Ингибитор ароматаза: Ингибиторы ароматазы

Содержание

Универсальная и комплексная энзимология ароматазы | Ясинская

1. Siiteri Р. К. // Cancer Res. P. 3269-273.

2. Волкова О. В. // Арх. анат. — 1980. — № 8. — С. 5-18. —

3. Berkovitz G. D., Fujimoto M., Brown Т. R. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1984. — Vol. 59, N 4. — P. 665-671.

4. Longcope C., Pratt J. H., Schneider S. H., Fmeberg S. E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1978. — Vo l. 46. — P. 146-152.

5. Roselll C. E. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1995. — Vol. 52, N 5. — P. 469-477.

6. Siiteri P. K. // Am. J. Clin. Nutr. — 1987. Vol. 45. — P. 277- 282.

7. Tseng L. // Endocrinology. — 1984. — Vol. 115, -N2. — P. 833-835.

8. Brodle A., Inkstar S. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 44. — P. 549-556.

9. Papadopoulos V., Goly E., Simon M. Q., Drosdovsky M. // Pathol. biol. — 1984. — Vol. 32, N 8. — P. 843-846.

10. Korzekwa К. R, Trager W. F, Smith S. J. et al. // Biochemistry. — 1991. — Vol. 30, N 25. — P. 6155-6162.

11. Numazava M., Osada R, Tsuji M., Osowa Y. // Anal. Biochem. — 1985. — Vol. 146, N 1. — P. 75-81.

12. Hahn Elliot F, Miyairi S., Fishman J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — Vol. 82, N 9. — P. 2728-2730.

13. Korzekwa K. R, Trager W. F., Mancewicz J, Osawa Y. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 44. — P. 367- 373.

14. Thompson E. A., Siiterl P. К // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. — P. 5364-5373.

15. Thompson E. A., Siiteri P. K. // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 249. — P. 5373-5378.

16. Akhtar M., Njar V. С O., Wright J. N. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 44. — P. 375-387.

17. Elliot F., Fishman J. // J. Steroid1 Biochem. — 1985. — Vol. 22, N 59. — P. 597-600,

18. Graham-Lorence S., Amarneh В., White R. E. et al. // Protein Sci. — 1995. — Vol. 4, N 6. — P. 1065-1080.

19. Bulun S. E, Zeitoun K. M., Takayama K, Sasano H. // Hum. Reprod. Update. — 2000. — Vol. 6, N 5. — P. 413-418.

20. Берштейн Л. M. // Вестн. РАМН. — 1997. — Т. 36, № 4. — С. 438-441

21. Le Bail /. С, Champavler Y., Chulia A. J., Habrioux G. // Life Sci. — 2000. — Vol. 66, N 14. — P. 1281-1291.

22. Le Bail J. C, Laroche Т., Marre-Fournier F, Habrioux G. // Cancer Lett. — 1998. — Vol. 133, N 1. — P. 101-106.

23. Кучеренко Н. Е., Германюк Я. Л., Васильев А. Н, Молекулярные механизмы гормональной регуляции обмена веществ. — Киев, 1986.

24. Tan L., Muto N. // Eur. J. Biochem. — 1986. — Vol. 156, N 2. — P. 243-250.

25. Brueggemeier R. W. // J. Enzym. Inhib. — 1990. — Vol. 4. — P. 101-111.

26. Liu Xing-Ping, Lambert D. M., Abul H., Iusuf J. // J. Med. Chem. — 1995. — Vol. 38, N 20. — P. 4135-4138.

27. Adashi E. Y. // Korean Cent. J. Med. — 1996. — Vol. 61, N 2. — P. 159-160.

28. Omura T. // Biochem. Biophys. Res.,Commun. — 1999. — Vol. 226, N 3. — P. 690-698.

29. Werk-Reichhart D., Feyereisen R. // Genome Biol. — 2000. — Vol. 1, N 6. — P. 3003.1-3003.9.

30. Graham S. E, Peterson J. A. // Arch. Biochem. — 1999. — Vol. 369.,- P. 24-29.

31. Njar V. C. O., Brodie A. M. // Drugs. — 1999. — Vol. 58, N 2. — P. 233-255.

32. Ahmed S. // Drug Des. Disc. — 1998. — Vol. 15, N 4. — P. 239-252.

33. Kellis J. Т., Vickery L. E. // J. Biol. Chem. — 1987. — Vol. 262, N 9. — P. 4413-4420.

34. Auvray P., Nativelle C., Bureau R. et al. // Eur. J. Biochem. — 2002. — Vol. 269. — P. 1393-1405.

35. Corbin C. J., Graham-Lorence S., McPhaul M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — Vol. 85. — P. 8948-8952.

36. Tomilin A., Auvray P., Moslemi S. et al. // IV International Aromatase Conference, Tahoe-City, California, 1996. — Abstr.

37. Chen S, Zhou D. // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267. — P. 22587-22594.

38. Poulos T. L., Finzel B. C, Howard A. J. // J. Mol. Biol., — 1987. — Vol. 195. — P. 687-700.

39. Ravichandran K. G., Boddupalli S. S., Hasemann C. A. et al. // Science. — P. 1993. — Vol. 261. — P. 731-736.

40. Hasemann C. A., Ravichandran K. G., Peterson J. A., Deismhofer J. //J. Mol. Biol. — 1994. — Vol. 236. — P. 1169- 1185.

41. Curp-Vickery J. R., Poulos T. L // Nat. Struct. Biol. — 1995. — Vol. 2. — P. 144-153.

42. Curp-Vickery J. R., Poulos T. L. // Steroids. — 1997. — Vol. 62.-P. 112-116.

43. Auvray P., Sourdaine P., Moslemi S. et al. // J. Steroid Bio chem. Mol. Biol. — 1999. — Vol. 70. — P. 59-71.

44. Hosier J. A., Esyabrook R., Murray M. // Mol. Aspects Med. — 1999. — Vol. 20. — P. 1-137.

45. Mansuy D. // Соmр. Biochem. Physiol. — 1998. — Vol. 121, Pt С — P. 5-14.

46. Margaret J. // Arch. Biochem. — 1990. — Vol. 282. — P. 8

47. Tseng L, Bellino F. L. // J. Steroid Biochem.- 1985. — Vol. 22, N 4. — P. 555-557.

48. Ясинская И. М. Выделение, исследование каталитических свойств и механизмов регуляции активности цитохрома Р-450 ароматазы: Дис. … канд. биол. наук. — Одесса, 2002.

49. Берштейн Л. М., Ларионов А. А., Поли Р. и др. // Вопр. онкол. — 1999. — Т. 45, № 5. — С. 504-510.

50. Shozu M., Sumitanl H., Segawa Т. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 2540-2548.

51. Simpson E. R, Mehendroo M. S., Means G. D. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 44. — P. 321-330.

52. Tchoudakova A., Callard G. V. // Endocrinology. — 1998. — Vol. 139. — P. 2179-2189.

53. Harada N., Utsumi Т., Takagi Y. f/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — Vol. 90. — P. 11312-11316. .

54. Hseuh A. J. W, Adashi E. Y., Jones P. B. C, Welsh T. H. Jr. // Endocr. Rev. — 1984. — Vol. 5. — P. 76-127.

55. Tapanalnen J., McCamant S., Orava M. et al. // J. Steroid Bi ochem. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 39, N 1. — P. 19-25.

56. Mendelson C. R, Cleland W. H., Smith M. R, Simpson E R // Endocrinology. — 1982. — Vol. 111. — P. 1077-1085.

57. Simpson E. R, Ackerman G. E, Smith M. E, Mendelson C. R // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1981. — Vol. 78. — P. 5690-5694.

58. Soft M., Young M. J., Papamakarios T. et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2003. — Vol. 79. — P. 399-407.

59. Yang H.-J., Shozu M., Murakami K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 3745-3753.

60. Clyne С D., Speed C. J., Zhou J., Simpson E. R. Ц J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 20591-20597.

61. Singer C. F, Hudelist G., Schreiber M., Kubista E. // Drugs Today. — 2003. — Vol. 39. — P. 115-125.

62. Ferrari L., Bajetta E., Martinetti A. et al. // Int. J. Oncol. — 2003. — Vol. 22. — P. 1081-1089.

63. Silva J. M., Price С. A. //J. Endocrinol. — 2002. — Vol. 174. -P. 499-507.

64. Honma S., Shimodaira K., Shimizu Y. et al. // Endocr. J. — 2002. — Vol. 49. — P. 371-377.

65. Karuppu D., Kalus A., Simpson E. R, Clyne C. // Breast Can- . cer Res. Treat. — 2002. — Vol. 76. — P. 103-109.

66. Richards J. A., Petrel T. A., Brueggemeier R. W. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2002. — Vol. 80. — P. 203-212.

67. Ясинская И. М., Розанов А. Я. // Укр. биохим. журн. — 2001. — Т. 73, № 3. — С. 121-125.

68. Andersen H. R, Vinggaard A. M., Rasmussen Т. Н. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2002. — Vol. 179. — P. 1-12.

69. Калиман П. А., Беловецкая И. В. // Биохимия. — 1986. — Т. 51, № 8. — С. 1302-1307.

70. Калиман П. А., Загайко А. Л., Шаламов Р. В. и др. // Укр. биохим. журн. — 1997. — Т. 69, № 5-6. — С. 138-148.

71. Ясинская И. М., Розанов А. Я. Ц Укр. биохим. журн. — 2001. — Т. 73, № 6. — С. 131-133:

72. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия: Учебник / Под ред. С. С. Дебова. — М., 1990.

73. Ясинская И. М. // Укр. биохим. журн. — 2000. — Т. 72, № 2. — Р. 47-50.

74. Смирнов М. И. Витамины. — М., 1974.

75. Brodie A. M., Njar V. С. // Steroids. — 2000. — Vol. 65, N 4. -P. 171-170.

76. Chetrite G. S, Cortes-Prieto J, Philippe J. С. et al. // Horm. and Cancer Res. Unit. — 2000. — Vol. 72, N 1-2. — P. 23- 27.

77. Masayoshl H., Ikuo M., Masahiko O. et al. // Prostate. — 1997.- Vol. 31, N 2. — P. 118-124.

78. Henderson B. E., Feigelson H. S. // Carcinogenesis. — 2000. — Vol. 21, N 3. — P. 427-433.

79. Sasano H, Sato S., Ito K. et. al. // Endocr. Relat. Cancer. — , 1999. — Vol. 6, N 2. — P. 197-204.

80. Ahmed S., Amanuel Y. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — Vol. 267, N 1. — P. 356-361.

81. Brodie A., Lu Q., Long B. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1999. — Vol. 69, N 1-6. — P. 205-210.

82. Murphy M. J. Jr. // Oncologist. — 1998. — Vol. 3, N 2. — P. 129-130.

83. Brueggemeier R W. // Breast Cancer Res. Treat. — 1994. — Vol. 30, N 1. — P. 31-42.

84. Numazawa M., Yoshimura A., Oshibe M. // Biochem. J. — 1998.- Vol. 329. — P. 151-156.

85. Geisler J., King N, Anker G. // Clin. Cancer Res. — 1998. — Vol. 4, N 9. — P. 2089-2093.

86. Brodie A. M. // Cancer Res. — 1982. — Vol. 42, N 8. — P. 3312-3314.

87. Numazawa M., Mutzumi A., Hoshi К. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 39, N 6. — P. 959-966.

88. Numazawa M., Mutzumi A., Tachibana M. // Biochem. Pharmacol. — 1996. — Vol. 52, N 8. — P. 1253-1259.

89. Wickings E. J., Middleton M. C., Hillier S. G. // J. Steroid Biochem. — 1987. — Vol. 26. — P. 641-646.

90. Brodie A., Lu Q., Nakamura J. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1997. — Vol. 61, N 3-6. — P. 281-286.

91. Brodie A., Lu Q., Liu Y, Long B. // Endocr. Relat. Cancer. — 1999. — Vol. 6. — P. 205-210.

92. Blanco J. G., Gil R. R., Alvarez С I. et al. // FEBS Lett. — 1997. — Vol. 409. — P. 396-400.

93. Yasinska I. M. // Mol. Cell. Proteomics. — 2003..- Vol. 9. — P. 766.

94. Ясинская И. M. // Укр. биохим. журн. — 2002. — Т. 74, № 4а. — С. 94-95.

Потенциальные ингибиторы ароматазы и антиэстрогенные агенты на основе производных стильбена и стильбазолов | Адамчик

1. Pietras, R. J. Biologic Basis of Sequential and Combination Therapies for Hormone-Responsive Breast Cancer / R. J. Pietras // Oncol. – 2006. – Vol. 11. – P. 704–717. https://doi.org/10.1634/theoncologist.11-7-704

2. Structure-activity relationships and binding model of novel aromatase inhibitors / M. Lang [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 1993. – Vol. 44. – P. 421–428. https://doi.org/10.1016/0960-0760(93)90245-R

3. Chiral aromatase and dual aromatase-steroid sulfatase inhibitors from the letrozole template: synthesis, absolute configuration, and in vitro activity / P. M. Wood [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51, N 14. – P. 4226–4238. https://doi.org/10.1021/jm800168s

4. Dattani, T. M. Letrozole: a new treatment for delayed puberty in boys? / Mehul T. Dattani // Lancet Child Adolesc. Health. – 2019. – Vol. 3, N 2. – P. 60–62. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(18)30405-X

5. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer / G. N. Hortobagyi [et al.] // Ann. Oncol. – 2018. – Vol. 29, Iss. 7. – P. 1541–1547. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy155

6. Letrozole pretreatment prior to medical termination of pregnancy: a systematic review / Christopher M. Nash [et al.] // Contraception. – 2018. – Vol. 97, N 6. – P. 504–509. https://doi.org/10.1016/j.contraception.2017.11.003

7. Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / Eleftherios P. Mamounas [et al.] // Lancet Oncol. – 2018. – Vol. 20, N 1. – P. 88–99. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30621-1

8. Chiral Aromatase and Dual Aromatase-Steroid Sulfatase Inhibitors from the Letrozole / Paul M. Wood [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51. – P. 4226–4238. https://doi.org/10.1021/jm800168s

9. Highly Potent First Examples of Dual Aromatase-Steroid Sulfatase Inhibitors based on a Biphenyl Template / L. W. Lawrence Woo [et al.] // J. Med. Chem. – 2010. – Vol. 53. – P. 2155–2170. https://doi.org/10.1021/jm901705h

10. Pharmacokinetics of Selective Estrogen Receptor Modulators / Karla C. Morello[et al.] // Clin. Pharmacokinet. – 2003. – Vol. 42, N 4. – P. 361–372. https://doi.org/10.2165/00003088-200342040-00004

11. Elks, J. Dictionary of Drugs / J. Elks, C. R. Ganellin. – Springer Sciense+Business Media, 1990. – XXXVI, 2062. https://doi.org/10.1007/978-1-4757-2085-3

12. Identification of GDC-0810 (ARN-810), an Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) that Demonstrates Robust Activity in Tamoxifen-Resistant Breast Cancer Xenografts / Andiliy Lai [et al.] // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, N 12. – P. 4888-4904. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00054

13. Waldeck, D. H. Photoisomerization Dynamics of Stilbenes / D. H. Waldeck // Chem. Rev. – 1991. – Vol. 91, N 3. – P. 415-436. https://doi.org/10.1021/cr00003a007

Применение ингибиторов ароматазы у больных раком молочной железы в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Комплексный подход к лечению онкологических заболеваний позволяет спасти жизнь многим больным. Однако полихимиотерапия дает гонадотоксичный эффект и может привести к преждевременной недостаточности функции яичников и бесплодию. Увеличивающийся уровень выживаемости после комбинированного и комплексного лечения онкологических заболеваний, новые репродуктивные технологии, а также возрастающее внимание к вопросам качества жизни больных делают возможным сохранение фертильности у данной группы пациенток.

Во многих странах разработаны рекомендации сохранения репродуктивного материала больных, получающих гонадотоксичное лечение [1—3]. Определены критерии отбора пациентов, наиболее приемлемые и эффективные методы сохранения генетического материала, а также сроки проведения лечебных мероприятий.

Криоконсервация гамет и/или эмбрионов у пациенток, подлежащих гонадотоксичному лечению, в настоящее время становится все более распространенной и проводится во многих странах мира.

При ряде заболеваний, таких как рак молочной железы, использование стандартных схем стимуляции суперовуляции не совсем приемлемо, так как приводит к выраженному повышению уровня половых стероидов в крови, что может иметь потенциальный риск для здоровья женщины. Забор ооцитов в «естественном» цикле позволяет избежать этих рисков, однако дает очень маленький шанс на рождение детей в будущем. При наличии нескольких эмбрионов, доступных для криоконсервации, у пациентки появляются реальные шансы иметь генетически родного ребенка. Времени для проведения программы сохранения генетического материала, как правило, недостаточно, что обусловлено необходимостью начать лечение основного заболевания. В связи с этим крайне актуальным является вопрос использования модифицированных протоколов стимуляции овуляции, сочетающих эффективность и безопасность.

Наиболее привлекательными в плане обеспечения этих эффектов являются ингибиторы ароматазы (ИА). Данная группа препаратов в течение многих лет обсуждается в качестве средств для стимуляции овуляции как в режиме монотерапии, так и в комбинации с гонадотропинами. Однако использование ИА в программах ВРТ не получило столь широкого распространения, и роль их на сегодняшний день в этой области остается не ясной.

Некоторое время назад препараты, относящиеся к группе ИА, привлекли внимание специалистов в качестве средств, снижающих уровень эстрадиола при проведении стимуляции овуляции у больных раком молочной железы.

Ароматаза является ферментным комплексом микросом, членом цитохрома Р450, необходимым в организме для завершения синтеза эстрогенов путем уникальной реакции ароматизации С19-стероидов, а именно биосинтеза эстрона из андростендиона, эстрадиола из тестостерона. Эти реакции могут происходить в яичниках, жировой ткани, плаценте, молочных железах, мышцах, головном мозге, фибробластах, остеобластах, печени, т.е. ароматизация является универсальной реакцией организма человека [4].

По существу, ИА представляют собой антиэстрогены. Блокирование ароматазной реакции нарушает синтез эстрогенов, а именно переход эстрона в эстрадиол, в результате чего снижается уровень эстрадиола в периферической крови. Это свойство препаратов используют для лечения эстрогенположительного рака молочной железы [5—7].

В качестве препаратов, входящих в состав модифицированных протоколов для стимуляции овуляции, обсуждаются летрозол и анастразол. Оба данных вещества относятся к III поколению ИА, к группе конкурентных ингибиторов (их действие обратимо).

Зарубежные исследования показывают эффективность ИА в снижении уровня эстрадиола при индукции суперовуляции у больных раком молочной железы [8, 9]. В настоящей статье представлен собственный опыт применения этой группы лекарственных средств в программе сохранения генетического материала у больных раком молочной железы молодого возраста.

Материал и методы

В настоящее исследование включены 20 женщин (средний возраст 29±3,6 года) репродуктивного возраста, больных раком молочной железы I—IIIА стадии. Пациентки были направлены онкологами Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН для решения вопроса о возможности сохранения генетического материала перед предстоящим проведением полихимиотерапии. На первом этапе онкологами оценивался прогноз и возможность благоприятного течения заболевания на основании данных о стадии заболевания, результатов гистологического и иммуногистохимического исследований. На момент обращения 8 из 19 пациенток было проведено оперативное лечение в объеме мастэктомии или радикальной резекции молочной железы (11). Всем женщинам, за исключением 1 пациентки, планировалось проведение адъювантной полихимиотерапии, в 1 случае — неадъювантной.

У всех пациенток был проведен анализ овариального резерва: исследован уровень ФСГ, ЛГ, эстрадиола, антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови на 2—3-й день менструального цикла, оценен объем яичников и число антральных фолликулов в них при ультразвуковом исследовании. У пациенток исследуемой группы были использованы различные схемы управления менструальным циклом, протокол выбирался на основании гинекологического и онкологического статуса (стадии заболевания, клинических, патоморфологических и иммуногистохимических характеристик опухоли).

У 5 пациенток забор ооцитов осуществляли в «модифицированном» естественном цикле, включающем назначение антагониста ГнРГ при достижении доминантным фолликулом размера 14 мм с целью предупреждения паразитарного пика ЛГ и отмены протокола. Триггер овуляции вводили при достижении фолликулом 18—19 мм в диаметре. Трансвагинальную пункцию производили через 36 ч при кратковременном внутривенном наркозе и под контролем ультразвука. Данный протокол использовали у пациенток, направленных к нам в середине менструального цикла, а также у женщин, не желающих прибегать к стимуляции яичников.

Протокол с антагонистами ГнРГ использовали у 5 пациенток. Введение гонадотропинов начинали со 2—3-го дня менструального цикла. Критерии назначения антагонистов ГнРГ и триггера овуляции описаны ранее.

У 5 женщин забор ооцитов осуществляли в протоколе с депо-формой агониста ГнРГ. Введение агониста ГнРГ (золадекс 3,6 мг) осуществляли на 2—3-й день менструального цикла, через 2 дня вводили гонадотропины. Триггер овуляции вводили по общепринятым критериям.

В 6 случаях использовали модифицированный протокол, включающий ИА (анастразол, летрозол) и гонадотропины. Пероральное введение ИА начинали со 2—3-го дня менструального цикла в дозе 2 и 2,5 мг соответственно. Дозу ИА корректировали в течение цикла стимуляции в зависимости от количества растущих фолликулов и уровня эстрадиола в сыворотке крови. Максимальная доза ИА составила 6 мг для анастразола, 5 мг для летрозола. С 3—6-го дня цикла начинали введение гонадотропинов, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм начинали введение антагонистов ГнРГ. Триггер овуляции вводили исходя из общепринятых критериев. В день введения триггера овуляции прием ИА прекращали, возобновляя его в день трансвагинальной пункции.

Во всех случаях трансвагинальную пункцию производили через 36 ч после внутримышечного введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека (чХГ). Оплодотворение в 8 случаях проводили методом ИКСИ, в 12 — методом ЭКО. Криоконсервацию эмбрионов проводили на стадии бластоцисты (в 6 случаях на стадии 8 бластомеров) методом медленного замораживания в 15 случаях, в 4 — произведена витрификация.

Статистический анализ. С целью сравнительной оценки количественных данных использовали непараметрический тест Манна—Уитни для независимых выборок. При р<0,05 (95% уровень достоверности) различия расценивали как статистически значимые.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациенток составил 29 лет (23—40 лет). У 8 пациенток была диагностирована I стадия заболевания, у 10 — II стадия, у 2 — III стадия. Пациенткам планировалось проведение лечения рака молочной железы по общепринятым стандартам, включающим полихимиотерапию в неадъювантном и/или адъювантном режиме. У одной пациентки 40 лет от проведения химиотерапии отказались, и планировалось лишь гормональное лечение в течение 5 лет, однако, учитывая старший репродуктивный возраст пациентки, длительность лечения и вероятную потерю фертильности, было решено произвести сохранение генетического материала.

Всем пациенткам проведена программа ЭКО с последующей криоконсервацией полученных эмбрионов. У одной пациентки удалось произвести забор ооцита в естественном цикле, сразу после обращения, и ввиду возможности отсрочки начала лечения основного заболевания в следующем менструальном цикле проведена вторая попытка ЭКО в модифицированном протоколе с ИА. 

При анализе репродуктивной функции и овариального резерва у пациенток не было выявлено значительных отклонений от нормы. Лишь у 2 пациенток отмечалось снижение уровня АМГ в сыворотке крови (0,47 и 0,5 нг/мл соответственно), при этом уровень ФСГ и данные ультразвукового исследования были в пределах нормы. У одной из этих пациенток нам не удалось получить ооциты в протоколе с депо-агонистами ГнРГ, у второй был получен 1 ооцит в «модифицированном» естественном цикле.

Следует отметить, что у 12 женщин были самостоятельные беременности, но лишь у 2 пациенток были дети, остальные планировали реализовать репродуктивную функцию в будущем.

Подробная характеристика репродуктивной функции и овариального резерва представлена в табл. 1, 2.

Используемые протоколы управления менструальным циклом имели различные характеристики и эффективность (табл. 3).

Наиболее эффективным, по нашему мнению, явился протокол, включающий ИА и гонадотропины, поскольку он обеспечил возможность получения достаточного числа ооцитов при относительно невысоком уровне эстрадиола в сыворотке крови.

Для оценки выраженности антиэстрогенного эффекта ИА мы сравнили стандартные циклы стимуляции у 6 женщин аналогичного возраста и с сопоставимыми параметрами овариального резерва и фолликулогенеза и пациенток группы исследования, у которых в протокол стимуляции были включены ИА. 

Анализ показал, что ИА обеспечивали снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови в 6 раз (р<0,05) по сравнению со стандартным протоколом стимуляции. При этом не было отмечено нарушения фолликуло- и оогенеза, снижения качества и количества полученных ооцитов и эмбрионов (табл. 4).

Показано, что использование летрозола в схеме стимуляции обеспечивало более выраженное снижение уровня эстрадиола (в 3,5 раза по сравнению с анастразолом), однако данные различия статистически незначимы, что, вероятно, связано с маленьким объемом выборки. Нужно отметить, что у пациенток, получавших анастразол, доза препарата 2 мг оказалась неэффективной, и во всех случаях требовалось увеличение дозы до 4 мг, максимально до 6 мг. При этом доза летрозола 2,5 мг позволила снизить уровень эстрадиола до нормальных значений; у одной пациентки, у которой отмечался мультифолликулярный рост, потребовалось увеличение дозы препарата до 5 мг. 

В качестве клинического примера приводим следующее наблюдение.

Пациентка 40 лет, у которой сразу после обращения был произведен забор ооцита в модифицированном естественном цикле. Уровень эстрадиола в день введения чХГ составил 526 пмоль/л. Со 2-го дня следующего менструального цикла начали пероральное введение летрозола в дозе 2,5 мг в сутки. С 4-го дня менструального цикла начали введение гонадотропинов в дозе 150 МЕ в сутки. Уровень эстрадиола в день введения триггера овуляции составил 561 пмоль/л, т.е. не отличался от такового в естественном менструальном цикле. Тем не менее при трансвагинальной пункции яичников получено 5 ооцитов хорошего качества. На 3-и сутки после забора ооцитов при продолжающемся введении ИА уровень эстрадиола составлял 213 пмоль/л. 

В настоящем исследовании показано, что использование ИА в протоколах стимуляции суперовуляции приводит к значительному снижению уровня эстрадиола в сыворотке крови, при этом удается получить достаточное количество ооцитов и эмбрионов хорошего качества. Длительность проведения стимуляции с ИА не превышает 14 дней, что позволяет производить забор генетического материала в короткие сроки до начала полихимиотерапии.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований зарубежных авторов, также показавших возможность использования данного протокола стимуляции у больных раком молочной железы [10, 11]. Некоторыми авторами [11] описана более высокая эффективность летрозола по отношению к анастразолу. В нашей работе достоверных данных на этот счет получено не было, вследствие небольшого числа пациентов, что делает необходимым продолжение исследований в этой области.

Обсуждается безопасность использования ИА в циклах стимуляции суперовуляции. По данным нескольких зарубежных авторов [12, 13], использование ИА не приводит к увеличению частоты пороков развития у детей. Эксперименты, проведенные на мышах, показали, что ИА не вызывают хромосомных нарушений в ооцитах и не приводят к нарушению эмбриогенеза, уровень образования бластоцист сравним с контролем [14, 15]. Кроме того, при использовании в циклах стимуляции ИА выводятся из организма к моменту имплантации эмбриона, поскольку имеют короткий период полувыведения (48 ч), а при культивировании in vitro эмбрионы вообще не подвергаются воздействию летрозола. Таким образом, на данный момент нет сведений о возможном тератогенном влиянии ИА. 

Важным вопросом является безопасность использования ИА и гонадотропинов для проведения стимуляции суперовуляции у больных раком молочной железы в отношении прогрессирования основного заболевания. В исследовании A. Amr и соавт. [16], включающем 215 женщин репродуктивного возраста, показано, что использование данной схемы стимуляции с целью сохранения генетического материала не приводит к увеличению частоты рецидива заболевания. Однако, учитывая довольно короткий период наблюдения (в среднем 2 года) и небольшое число больных, окончательные выводы можно будет сделать лишь после накопления фактических данных и клинического опыта.

В заключение следует отметить, что сохранение генетического материала у молодых пациенток перед проведением гонадотоксичного лечения входит в клинические рекомендации многих стран мира. Использование ИА в протоколах стимуляции позволяет проводить забор достаточного числа ооцитов хорошего качества и в то же время снизить возможное неблагоприятное воздействие на организм женщины высокого уровня эстрогенов.

Ингибиторы ароматазы » Рак Молочной Железы

Ингибиторы ароматазы – это группа лекарственных препаратов, чье действие направлено на снижение концентрации эстрогена в крови. Ингибитор (от латинского inhibere — задерживать) это вещество, которое подавляет или задерживает течение физиологических и физико-химических (главным образом ферментативных) процессов. Ароматаза – это фермент, который трансформирует половые гормоны андрогены в эстрогены. Таким образом, ингибиторы ароматазы блокируют возможность выработки эстрогена, и лишают гормонозависимую опухоль необходимых для роста гормонов. К препаратам этой группы относятся:

• Аримидекс (анастразол)
• Аромазин (Экземестан)
• Фемара( Летрозол)

Все вышеперечисленные препараты принимаются в таблетированной форме один раз в день. В связи с тем, что ингибиторы ароматазы не могут предотвратить выработку эстрогена яичниками, данные препараты применяются для лечения женщин в постменопаузе.

Преимущества ингибиторов ароматазы
При указании преимуществ ингибиторов ароматазы, их польза и эффективность основным образом сравнивается с тамоксифеном – препаратом группы СМЭР. Многие научные исследования указывают на большую эффективность ингибиторов ароматазы при лечении гормонозависимого рака ранней стадии у женщин в постменопаузе. В большинстве случаев применяются следующие тактики лечения:

• Ингибиторы ароматазы являются преимущественной группой прапаратов для начала лечения гормонозависимого рака ранней стадии у женщин в постменопаузе – такие препараты имеют меньше побочных реакций и показывают большую эффективность, чем такоксифен.
• Смена препарата с тамоксифена на ингибитор ароматазы через 2-3 года после начала лечения указывает на большую эффективность, чем самостоятельное использование тамоксифена в течение пяти лет.
• Применение ингибитора ароматазы в течение пяти лет после пяти лет тамоксифена дает лучшие результаты в оценке риска возникновения рецидива, чем самостоятельное применение тамоксифена в течение пяти лет. Применение ингибитора ароматазы в течение пяти лет после пяти лет тамоксифена дает лучшие результаты в оценке риска возникновения рецидива, чем самостоятельное применение тамоксифена в течение пяти лет.

Побочные реакции ингибиторов ароматазы.
Ингибиторы ароматазы в меньшей степени влекут за собой такие проблемы, как тромбофлебит, инсульт или рак шейки матки по сравнению с тамоксифеном, но в большей степени увеличивают риск развития проблем с сердцем, остеопороза и других проблем костной ткани. Основными побочными реакциями ингибиторов ароматазы являются:


• Боль в суставах
• Остеопороз
• Проблемы с сердцем
• Повышение уровня холестерина

Современная гормонотерапия рака молочной железы

В последние годы в методики лечения рака молочной железы (РМЖ) внесены существенные коррективы. Результаты исследований, проводившихся на протяжении последних десятилетий, позволили сократить объемы хирургических вмешательств, включить в схемы лечения РМЖ новые химиопрепараты, оптимизировать режимы и сроки проведения радиотерапии. Наряду с другими базовыми методами лечения РМЖ изменились подходы к гормонотерапии.

О принципах проведения современной гормонотерапии беседовал с нашим корреспондентом руководитель Украинского маммологического центра и отделения опухолей грудной железы и ее реконструктивной хирургии Национального института рака, доктор медицинских наук, профессор Иван Иванович Смоланка.

– Какое место занимает сегодня метод гормонотерапии в лечении РМЖ?
– Известно, что 2/3 всех опухолей молочных желез имеют рецепторы, чувствительные к эстрогену и прогестерону. Считается также, что 60% случаев РМЖ возникает в постменопаузальном периоде. Приблизительно у 75% больных этой категории опухоли имеют положительный гормональный статус. Гормонотерапия является эффективным методом лечения у 70% больных с опухолями, имеющими чувствительные к эстрогену и прогестерону рецепторы, у 31% пациенток с эстрогенположительными опухолями и у 43% больных с прогестеронположительными опухолями. У больных, имеющих опухоли с отрицательным гормональным статусом, гормонотерапия малоэффективна.
Таким образом, гормонотерапия занимает сегодня в лечении РМЖ важное место, являясь одним из основных методов медикаментозной терапии у большинства пациенток с этим заболеванием.

– Каковы основные подходы к проведению гормонотерапии на современном этапе?
– Гормонотерапия РМЖ – сложная проблема, пути решения которой большинство авторов видят в последовательном назначении препаратов различных групп. В основе всех методов гормонотерапии РМЖ лежит попытка препятствовать воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.
Различные пути синтеза половых гормонов у женщин разных возрастных категорий обусловливают разные точки приложения гормонотерапии при лечении РМЖ у пациенток репродуктивного возраста и пациенток в менопаузе.
Сегодня в гормонотерапии РМЖ выделяют два основных направления:
– методы лечения, применяемые у пациенток независимо от их менструального статуса;
– методы, используемые в зависимости от менструального статуса пациенток.
К первому, универсальному, направлению относятся медикаментозные методы с использованием антиэстрогенов (селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов) и прогестинов. Модуляторы эстрогеновых рецепторов являются одними из наиболее исследованных и давно используемых в лечении РМЖ препаратов. Самый известный и изученный представитель данной группы – тамоксифен. Несмотря на то что это достаточно «старый» препарат, в ряде экономически развитых стран его применение остается методом выбора в гормонотерапии РМЖ.
Главной проблемой долгосрочного применения тамоксифена является длительное повышение уровней эстрогенов в крови, что может обусловливать поражение других гормонозависимых органов-мишеней. Доказана вероятность развития тромбоэмболических осложнений при использовании этого препарата и его повреждающее действие на печень. В настоящее время оптимальным считается применение тамоксифена на протяжении пяти лет.
Другие получившие сегодня признание модуляторы эстрогеновых рецепторов – торемифен и ралоксифен – не оказывают гепатоканцерогенного эффекта (торемифен) и не повышают риска индукции карциномы эндометрия (ралоксифен).
Особое место в современной гормонотерапии РМЖ занимает антагонист эстрогеновых рецепторов фулвестрант. Механизм его действия связан с разрушением эстрогеновых рецепторов опухоли, что дало право некоторым исследователям назвать этот препарат «истинным антагонистом» в отличие от модуляторов, блокирующих эстрогеновые рецепторы.
Второе направление гормонотерапии РМЖ включает методы хирургической и медикаментозной кастрации в репродуктивном и пременопаузальном периодах, а также антиароматазную гормонотерапию в постменопаузальном периоде.
У менструирующих пациенток с РМЖ на протяжении долгого времени основным методом инактивации яичников, вырабатывающих эстрогены, была двусторонняя овариэктомия, позволяющая надежно снизить уровни гонадных эстрогенов. Сегодня в развитых странах в целях «выключения» функции яичников широко применяется метод фармакологической кастрации, обладающий высокой эффективностью.
В основе метода лежит применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Использование этой группы препаратов приводит к гиперстимуляции гипофизарно-яичниковой оси с последующим парадоксальным глубоким подавлением секреции гонадотропинов гипофиза и снижению уровня секреции половых стероидов до менопаузальных значений. Преимущество этого метода перед хирургическим заключается в обратимости «выключения» функции яичников.
У пациенток в постменопаузе эстрогены вырабатываются экстрагенитальным путем в печени, жировой ткани, мышцах, надпочечниках, молочных железах вследствие синтеза из андрогенных предшественников под воздействием фермента ароматазы. В связи с этим главным компонентом гормональной терапии для этой категории пациенток являются представители относительно нового класса препаратов – ингибиторы ароматазы.
Первым представителем этой группы препаратов, назначаемым с целью снижения уровней ароматазы, был аминоглютетимид. Препарат обладал достаточно высокой эффективностью, однако его низкая селективность и плохая переносимость препятствовали широкому внедрению в клиническую практику.
Ингибиторы ароматазы II поколения – стероидный ингибитор форместан и нестероидные ингибиторы фадрозол и роглетимид – также не стали препаратами выбора при лечении гормоноположительных опухолей. В настоящее время им на смену пришли ингибиторы ароматазы III поколения: нестероидные (анастрозол и летрозол) и стероидные (экземестан). Эти препараты имеют высокую селективность, снижают уровни эстрогенов плазмы на 85-95% и практически полностью ингибируют активность ароматазы.
Установлено, что летрозол и анастрозол связываются с ароматазой, блокируя активный центр фермента. Однако эта блокада является обратимой. Обратимые ингибиторы могут вытесняться андрогенами, что приводит к разблокированию активного центра ароматазы и восстановлению активности этого фермента.
Экземестан является необратимым инактиватором ароматазы. Его действие состоит в инактивации ароматазы путем связывания с каталитическим центром, что вызывает полную потерю ее ферментативной функции. При этом экземестан не вытесняется андрогенами.

– В какой последовательности используются перечисленные препараты в лечении гормонозависимых опухолей молочной железы?
– Современная тактика эндокринной терапии РМЖ предусматривает распределение используемых препаратов по линиям терапии в зависимости от менструального статуса пациентки.
Согласно последним рекомендациям Европейского общества клинических онкологов у больных РМЖ репродуктивного возраста и в пременопаузе наряду с «выключением» функции яичников целесообразно использовать тамоксифен, как препарат первой линии терапии. Препаратами второй линии лечения являются ингибиторы ароматазы III поколения.
Тамоксифен также применяется и в первой линии гормонотерапии при лечении постменопаузальных больных РМЖ. У данной категории пациенток адъювантная гормонотерапия на любом этапе может включать ингибиторы ароматазы III поколения. В настоящее время препараты этой группы все шире применяются в адъювантной терапии у больных операбельным РМЖ. Это обусловлено получением результатов крупных рандомизированных исследований, продемонстрировавших, что использование ингибиторов ароматазы III поколения после завершения 2-5 лет терапии тамоксифеном увеличивает длительность безрецидивной выживаемости по сравнению с использованием тамоксифена у пациенток с РМЖ.
Сегодня предметом изучения являются отсроченные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и костной систем, обусловленные приемом ингибиторов ароматазы. До сих пор не получены однозначные данные в отношении целесообразности применения бисфосфонатов в сочетании с ингибиторами ароматазы, хотя большинство исследователей считают такое сочетание перспективным.
В настоящее время мы не располагаем данными о различиях ингибиторов ароматазы по эффективности и безопасности, а также данными об оптимальных режимах применения этих препаратов. Для получения ответов на эти вопросы необходимо дальнейшее проведение рандомизированных клинических исследований.
Тем не менее ученые-онкологи высказывают предположение, что ингибиторы ароматазы должны существенно потеснить антиэстрогены в первой линии гормонотерапии РМЖ.

– Какие препараты используются при неэффективности антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы?
– В третьей линии терапии при неэффективности антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы используются прогестины. Считается, что прогестины уменьшают секрецию гонадотропинов и внутрипеченочный синтез эстрогенов из андрогенов. Применение препаратов этой группы имеет существенные недостатки, связанные с выраженными побочными реакциями, проявляющимися гипертензивным синдромом, синдромом Кушинга и вагинальными кровотечениями. Кроме того, прогестины менее эффективны по сравнению с модуляторами эстрогеновых рецепторов и ингибиторами ароматазы в плане антиэстрогенного ответа, что обусловило их применение как вспомогательных препаратов.
В последнее время появились сообщения о существовании четвертой линии эндокринной терапии РМЖ, связанной с разработкой и апробацией высокоселективных андрогенов последнего поколения.
На современном этапе ориентация на распределение препаратов по линиям гормонотерапии позволяет онкологам придерживаться строгой тактики медикаментозного лечения РМЖ, соответствующего мировым стандартам.

Подготовила Наталья Очеретяная

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

01.04.2022 Акушерство/гінекологія Нові підходи у терапії передракових станів шийки матки

Частота раку шийки матки, незважаючи на наявність ефективних методів хірургічного лікування, залишається високою, адже оперативні втручання проводяться на досить пізніх стадіях, натомість як на етапі цервікальної інтраепітеліальної дисплазії легкого ступеня, як правило, застосовується очікувальна тактика. Тому сьогодні активно ведеться пошук нових підходів у терапії передракових станів шийки матки, які б дозволяли запобігти прогресуванню дисплазії та сприяли б регресу патологічних змін…

19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Антибіотикотерапія при COVID-19: що, де, коли?

Наприкінці минулого року у форматі онлайн відбувся «Науковий семінар: актуальні питання пульмонології. COVID-19 – виклик сьогодення». Серед багатьох обговорюваних аспектів лікування пацієнтів із коронавірусною хворобою чимало уваги було приділено питанням антибіотикотерапії при COVID-19. Про показання до призначення антибактеріальних засобів хворим на COVID-19 розповіла завідувачка кафедри внутрішньої медицини № 1 ДЗ «Дніпровський державний медичний університет», кандидат медичних наук Олена Валеріївна Мироненко….

19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Цефподоксим в амбулаторному лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів: європейський досвід

Інфекція нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) – ​гостре захворювання (триває протягом ≤21 дня) з основним симптомом – ​кашлем і щонайменше одним з інших симптомів з боку дихальних шляхів (відходження мокротиння, задишка, хрипи чи дискомфорт / біль у грудях), що не має альтернативних пояснень (наприклад, астми/синуситу). ІНДШ включає різні захворювання, як-от гострий бронхіт (ГБ), грип, позалікарняна пневмонія (ПЛП), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і бронхоектатичної хвороби (БЕХ)….

18.02.2022 Гастроентерологія Роль сучасних пробіотиків у лікуванні гострої діареї

Щороку в світі реєструються близько 1,5 млрд випадків гострої діареї, яка є причиною загибелі >2 млн людей, причому в структурі летальності від діареї переважають діти перших 5 років життя. Високий рівень захворюваності та смертності, надзвичайне різноманіття етіологічних збудників гострої діареї значно ускладнюють обрання тактики дії та підбір адекватного лікування в умовах первинної медичної практики….

Рак молочной железы – Выбор вида гормональной терапии

Консультация www.маммолог.онлайн Одним из факторов, который обязательно учитывается при назначении пациентке гормональной терапии – это непосредственно тип опухоли. Например:

  •  в случае доброкачественной опухоли груди и высоком риске ее перерождения в злокачественную, то в данном случае применяется единственный гормональный препарат – тамоксифен;
  • в случае протоковой карциномы in situ – единственным гормональным препаратом является так же тамоксифен;
  • у пациенток в постменопаузе с гормонально-позитивным раком груди в случае если это непосредственно HER2-позитивный рак, то здесь применяются ингибиторы ароматазы.

Читайте: Рак молочной железы – Метастазы

Ранняя стадия рака молочной железы — Рекомендации пациенткам

Показания к ингибиторам ароматазы:

  • Пациентка в постменопаузе с гормонально-позитивным раком.
  • Терапия выбора (фемара или аримидекс).
  • После 2-3х лет приема тамоксифена (фемара или аримидекс).
  • После 5-ти лет приема тамоксифена (фемара).
  • При высоком риске развития рака груди.
  • С целью уменьшить размер раковой опухоли еще до операции (при опухоли более 2 см).
  • Ингибиторы ароматазы необходимо принимать в течение 5-ти лет.

Читайте: Лимфатические узлы. Увеличились?

Показания к тамоксифену:

  • Пациентка в пременопаузе с гормонально-позитивным раком.
  • Пациентка в постменопаузе (если у нее к ингибиторам ароматазы органическая непереносимость).
  • Протоковая карцинома in situ.
  • С целью уменьшить размер раковой опухоли еще до операции (при опухоли более 2 см).
  • При высоком риске развития рака груди.
  • Тамоксифен необходимо принимать в течение 5-ти лет.

Распространенные формы рака молочной железы – Рекомендации пациенткам

Читайте:Ранняя диагностика рака груди

Показания к ингибиторам ароматазы:

  • В случае если тамоксифен пациентка принимала в течение 2-5 лет.
  • В случае если в период курса тамоксифена рак груди продолжил метастазирование и рост.

Показания к фаслодексу:

  • В случае если в период курса ингибиторов ароматазы или тамоксифена рак молочной железы продолжил метастазирование и рост.

Менопаузальный статус – Выбор гормонотерапии

Вид гормональной терапии во многом зависит непосредственно от состояния менструального цикла той или иной пациентки. Например!

Читайте: Маммолог в жизни женщины

Если пациентка находится в пременопаузе (т. е. месячный цикл у нее сохранен), в этом случае:

  • При ранней стадии рака молочной железы обычно назначается тамоксифен на 5 лет.
  • Возможно, будет показано удаление яичников.
  • Вслед за удалением яичников или медикаментозным подавлением их функции наступает менопауза. После чего пациентка может быть переведена на оставшийся срок на ингибиторы ароматазы.

Если у пациентки менопауза уже наступила (т. е. она в постменопаузе), в этом случае:

  • При ранней стадии рака груди, после основного лечения (химиотерапии, лучевой терапии, операции) обычно назначаются ингибиторы ароматазы.
  • Если пациентка начала принимать тамоксифен, то после прихода менопаузы назначаются обычно ингибиторы ароматазы, чтобы срок гормональной терапии составил не менее 5-ти лет.
  • Далее после пятилетнего приема тамоксифена, как правило, назначается фемара тоже на 5 лет.
  • В случае если в период лечения тамоксифеном у пациентки выявился рецидив рака молочной железы либо новая гормонально-позитивная опухоль, то назначаются ингибитора ароматазы.
  • В случае если при метастатическом раке молочной железы у пациентки возникает рецидив в период приема ингибиторов ароматазы, то здесь назначается тамоксифен фаслодекс. В некоторых эпизодах один ингибитор ароматазы просто заменяется другим.

ПОМНИТЕ – своевременное обращение к врачу – спасет вам жизнь!

Запись на консультацию по телефону: 8 (8634) 36 46 01 в Таганроге

Часы приема врачей – с 10.00 до 15.00.

Суббота — с 10.00 до 13.00

Е-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Лицензия № ЛО-61-01-003776

Материал подготовила Наталья КОВАЛЕНКО. Иллюстрации с сайта: © 2014 Thinkstock.

Женщинам с повышенным риском развития рака молочной железы в дополнение к SERM рекомендуют назначать тамоксифен или ралоксифен

Целевая группа по профилактическим услугам США рекомендует назначать тамоксифен или ралоксифен в дополнение к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов для предотвращения рака молочной железы

Рекомендация Целевой группы по профилактическим услугам США (The U.S. Preventive Services Task Force — USPSTF) по снижению риска развития рака молочной железы не нова, а только пересмотрена и расширена. В текущей версии тамоксифен, ралоксифен или другие ингибиторы ароматазы рекомендуют назначать в дополнение к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов (Selective estrogen receptor modulator — SERM). Результаты исследования были опубликованы в Journal of the American Medical Association (JAMA).

Рекомендация по профилактике ограничена женщинами с повышенным риском развития рака молочной железы и в то же время низким риском побочных эффектов препаратов. Профилактическое лечение женщин без повышенного риска прямо отвергается. В текущей версии рекомендаций в дополнение к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов для профилактики рекомендуют тамоксифен, ралоксифен или другой ингибитор ароматазы.

USPSTF основывает рекомендации на 10 рандомизированных контролируемых исследованиях: 8 с SERM и 2 с ингибиторами ароматазы — анастрозолом и экземестаном. Они предоставили «убедительные доказательства» того, что препараты для снижения инвазивного рака молочной железы, положительного в отношении эстрогеновых рецепторов (ЭР), умеренно полезны для женщин из группы риска (рекомендация B).

На 1000 таких женщин и пять лет использования при инвазивных ЭР-позитивных опухолях ожидается снижение в 8 (тамоксифен), 8 (ралоксифен) и 15 случаев (ингибиторы ароматазы) онкологических заболеваний; снижение относительного риска составляет 42, 66 и 63% соответственно. Однако препараты не влияют на специфическую и общую смертность от рака молочной железы.

Потенциальный вред от SERM и ингибиторов ароматазы рассматривается USPSTF как «от слабого до умеренного». Ралоксифен и тамоксифен увеличивают риск венозной тромбоэмболии, тогда как конкретно тамоксифен увеличивает риск рака эндометрия. Все вещества связаны с вазомоторными симптомами. Сообщается, что все методы лечения имеют «умеренную чистую выгоду» у женщин с повышенным риском рака молочной железы.

Однако на вопрос о том, какие женщины относятся к этой категории, не так легко ответить. Согласно USPSTF, у женщин с пятилетним риском рака молочной железы, превышающим 3%, преимущества лекарственной профилактики перевешивают риски. Оценка различных показателей прогнозирования риска показала возможно посредственную способность различать женщин с раком молочной железы и без него.

Вместо баллов можно было бы определить кандидатов на профилактику на основе клинических факторов риска: женщины старше 65 лет, имеющие родственников первой степени с раком молочной железы, или лица старше 45 лет, имеющие более одного родственника первой степени, или моложе 50 лет.

Получают ли женщины с мутацией BRCA1/2 пользу от химиопрофилактики, пока неизвестно. Рекомендации охватывают женщин без симптомов в возрасте старше 35 лет, в том числе с доброкачественными проявлениями в предыдущей биопсии.

В 2013 году Американское общество клинической онкологии рекомендовало обсудить тамоксифен как вариант снижения риска рака молочной железы у женщин с повышенным риском в возрасте 35 лет и старше. Оно также рекомендовало обсудить ралоксифен и экземестан в качестве дополнительных вариантов снижения риска развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Источник: https://www.univadis.ru
Опубликовано: (JAMA Network) Medication Use to Reduce Risk of Breast Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement

 

Нестероидные и стероидные ингибиторы ароматазы при раке молочной железы

Анастрозол (Аримидекс), летрозол (Фемара) и экземестан (Аромазин) относятся к третьему поколению ингибиторов ароматазы, которые в настоящее время заменили аминоглютетимид (Цитадрен), прогестины и тамоксифен

Анастрозол (Аримидекс), летрозол (Фемара) и экземестан (Аромазин) относятся к третьему поколению ингибиторов ароматазы, которые в настоящее время заменили аминоглютетимид (Цитадрен), прогестины и тамоксифен (Нолвадекс) в качестве гормональной терапии выбора при эстроген-рецептор-положительном, постменопаузальном, метастатическом раке молочной железы.В этой статье будет рассмотрена роль ароматазы в патогенезе рака молочной железы и результаты недавних исследований, установивших роль ее ингибиторов при эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы. Мы также кратко изложим обоснование и дизайн текущих исследований. [ONCOLOGY 15(8):965-979, 2001]

Введение

Гормональная зависимость рака молочной железы была впервые обнаружена более века назад.[1] Хотя еще предстоит доказать, что эстроген непосредственно ответственен за инициирование опухолей молочной железы, это ясно из эпидемиологических данных [2], из «профилактических» исследований с использованием антиэстрогена тамоксифена (нолвадекса) [3] и из клинического воздействия. гормональных манипуляций [4,5], что эстроген является важным фактором в поддержании и прогрессировании установленных опухолей.

Эстроген получают путем ароматизации андрогенов. У женщин в пременопаузе андрогены синтезируются из холестерина надпочечниками и яичниками примерно в равных пропорциях. Приблизительно 60% эстрогенов у женщин в пременопаузе синтезируются в богатой ароматазой цитоплазме гранулёзных клеток яичников. Ароматизация циклическим яичником регулируется фолликулостимулирующим гормоном, который, в свою очередь, регулируется эстрогеном в петле отрицательной обратной связи. Остальные 40% эстрогенов у женщин в пременопаузе синтезируются в периферических тканях, особенно в жировой.

В период менопаузы производство яичниками как эстрогена, так и предшественника эстрогена андростендиона прекращается, так что большая часть циркулирующего эстрогена у женщин в постменопаузе образуется в результате периферической конверсии андрогенов надпочечников. Уровни циркулирующих эстрогенов у женщин в постменопаузе составляют примерно 20% от таковых у женщин в пременопаузе, и они достигают стабильной концентрации при отсутствии циклической функции яичников.[6]

Внутриопухолевая ароматаза

Хотя уровни циркулирующих эстрогенов относительно низки у женщин в постменопаузе, экспрессия ароматазы сохраняется в тканях молочной железы после менопаузы.Таким образом, уровни эстрогена в тканях молочной железы у женщин в постменопаузе значительно выше, чем уровни, обнаруженные в плазме, и могут быть такими же высокими, как уровни в плазме у женщин в пременопаузе. еще не определено, как иммуноцитохимия, так и методы гибридизации in situ продемонстрировали фермент ароматазы и экспрессию мРНК в эпителиальных клетках терминальных дольковых единиц протоков и окружающих стромальных клетках нормальной молочной железы человека.[9] Опухолевые клетки могут сами продуцировать ароматазу или они могут продуцировать цитокины, которые индуцируют экспрессию ароматазы опухолевыми стромальными клетками.[10] Важно отметить, что ткани рака молочной железы, в которых сохраняется экспрессия ароматазы, могут функционировать аутокринным образом, продуцируя свой собственный фактор роста. свидетельство. Активность ароматазы часто оказывается намного выше в опухолевой ткани, чем в окружающей доброкачественной ткани той же молочной железы, что подтверждает роль активности ароматазы в появлении злокачественного фенотипа.[14,15] Исследования уровней опухолевой ароматазы и известных прогностических факторов, таких как пролиферативная активность опухолевых клеток или поражение лимфатических узлов, дали противоречивые результаты. Четкой корреляции между уровнем активности ароматазы опухоли и биологическим поведением опухоли пока не продемонстрировано. [14,16,17] были непоследовательными. [16,18,19] Примечательно, что два небольших исследования предположили корреляцию между активностью ароматазы опухоли и реакцией на ингибирующую ароматазу терапию аминоглютетимидом (Цитадрен).[20,21]

Ингибиторы ароматазы

Существует две основные категории ингибиторов ароматазы: (1) нестероидные ингибиторы, которые конкурируют с ароматазой, и (2) стероидные ингибиторы, которые связываются необратимо (см. Таблицу 1). .

Ингибиторы ароматазы первого и второго поколения

Первым ингибитором ароматазы с доказанной противоопухолевой эффективностью был нестероидный препарат аминоглютетимид. Хотя его использование в качестве второй или третьей линии эндокринной терапии достигло уровня ответа от 20% до 40%, препарат был связан с проблематичными эффектами.Аминоглутетимид ингибирует выработку других стероидов надпочечниками, включая кортизол, поэтому его следует принимать вместе с гидрокортизоном. Высокая частота кожной сыпи и усталости также затрудняла перенос препарата многими пациентами. Другие ранние ингибиторы ароматазы, такие как фадрозол (CGS 16949A) и парентерально вводимый форместан (4-OHA), продемонстрировали противоопухолевую активность и меньше побочных эффектов, чем аминоглютетимид, но теперь они были вытеснены ингибиторами третьего поколения, описанными ниже.[22]

Ингибиторы ароматазы третьего поколения

Текущее поколение нестероидных ингибиторов включает анастрозол (Аримидекс), летрозол (Фемара) и ворозол (Ривизор), все из которых вводят перорально один раз в день. Разработка ворозола прекращена, поэтому далее о нем не будет. Единственным зарегистрированным стероидным ингибитором текущего поколения является экземестан (аромазин).

Относительная эффективность ингибиторов ароматазы

Активность ингибиторов ароматазы in vivo определяется их способностью подавлять как активность ароматазы, так и уровень эстрогена в плазме.Активность ароматазы in vivo оценивают с помощью радиоиммуноанализа эстрогенов в моче после введения меченного радиоактивным изотопом андростендиона.[23] Эндогенные эстрогены плазмы обычно измеряют с помощью высокочувствительных радиоиммуноанализов после разделения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.[24]

В то время как ранние ингибиторы ароматазы ингибировали ароматизацию примерно на 90% у женщин в постменопаузе, ингибиторы ароматазы третьего поколения обладают гораздо большей эффективностью, подавляя ароматизацию примерно на 98%.[25] Когда радиоиммуноанализы используются для оценки подавления эстрогена, они обычно коррелируют со степенью наблюдаемого подавления ароматизации (см. Таблицу 2).

Рандомизированные клинические исследования летрозола[26] и ворозола[27] по сравнению с аминоглютетимидом продемонстрировали, что улучшение ингибирования ароматазы, обеспечиваемое ингибиторами третьего поколения, является клинически значимым, но клиническая значимость любых различий между представителями третьего поколения менее понятен. Хотя большинство исследований ароматизации не являются рандомизированными исследованиями, поэтому любое сравнение их результатов следует интерпретировать с осторожностью, в одном небольшом (n = 12) рандомизированном перекрестном исследовании анастрозол сравнивали с летрозолом.[28] Это исследование показало, что летрозол является более сильным ингибитором ароматазы, чем анастрозол (уровень подавления ароматизации был > 99,1% против 97%, P = 0,003, с подтверждающими данными о подавлении эстрогена).

Клиническая значимость этой небольшой разницы, продемонстрированной на уровне торможения, столь близком к полному, остается неопределенной. Столь же неопределенной является клиническая значимость необратимого связывания экземестана с ароматазой по сравнению с конкурентным обратимым связыванием нестероидных препаратов.

Ингибиторы ароматазы при метастатическом раке молочной железы

Лечение после неэффективности тамоксифена 29] в многоцентровых рандомизированных исследованиях фазы III у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с положительным рецептором эстрогена или неизвестным рецептором эстрогена после неэффективности тамоксифена. Результаты этих исследований поставили ингибиторы ароматазы нового поколения перед прогестинами в качестве гормональных препаратов выбора после неудачи тамоксифена и сделали использование аминоглютетимида устаревшим.[32]

Анастрозол против мегестрола ацетата: Анастрозол сравнивали с мегестрола ацетатом в двух крупных рандомизированных исследованиях, результаты которых были объединены для публикации.[29] В общей сложности 764 пациента были рандомизированы для получения мегестрола ацетата (40 мг 4 раза в день) или одной из двух доз анастрозола (1 мг в день или 10 мг в день). Хотя между двумя препаратами не было отмечено различий в частоте ответа, времени до прогрессирования или времени до неэффективности лечения, медиана выживаемости составила 27 месяцев у пациентов, получавших анастрозол в дозе 1 мг в день, и 23 месяца у пациентов, получавших мегестрола ацетат ( P). = .02). Не было значительного преимущества в выживаемости для дозы анастрозола 10 мг по сравнению с 1 мг анастрозола или мегестрола ацетата.

Анастрозол вызывал значительно меньшее увеличение веса, чем мегестрола ацетат (2% против 12%). В остальном профили токсичности двух агентов были сопоставимы.

Преимущество в выживаемости в этом исследовании интерпретировалось с осторожностью, поскольку оно было очевидно только у пациентов, получавших более низкую дозу, 1 мг. Кроме того, не было отмечено никаких значительных улучшений в какой-либо другой конечной точке эффективности, а преимущество в выживаемости было очевидным только в одном из двух исследований, которые были объединены для публикации.

Летрозол по сравнению с ацетатом мегестрола или аминоглутетимидом: Летрозол сравнивали как с ацетатом мегестрола[30], так и с аминоглутетимидом[26] в рандомизированных исследованиях. Первое исследование было двойным слепым и включало 363 пациента, которые получали мегестрола ацетат или летрозол в суточной дозе 0,5 или 2,5 мг. Это убедительно продемонстрировало преимущество летрозола в суточной дозе 2,5 мг. Летрозол превосходил мегестрола ацетат по частоте ответов (24% против 16%, P = .04), продолжительность ответа (не достигнут против 18 месяцев, P = 0,01), время до неэффективности лечения (5,1 против 3,9 месяцев, P = 0,04), качество жизни/ухудшение общего состояния (39% против 52%) и серьезные нежелательные явления, связанные с приемом лекарств (0% против 12%, P < 0,05). Кроме того, общая выживаемость благоприятствовала летрозолу, но это не достигло статистической значимости (25 против 22 месяцев, P = 0,15). Увеличение массы тела и тромбоэмболические явления реже возникали у пациентов, получавших летрозол.Результаты этого исследования существенно усилили более слабые результаты более ранних испытаний анастрозола и мегестрола ацетата.

В исследовании аминоглютетимида, в котором снова тестировались две дозы летрозола, было рандомизировано 555 пациентов. Было показано, что летрозол (2,5 мг в день) превосходит аминоглютетимид с точки зрения времени до прогрессирования, времени до неэффективности лечения и общей выживаемости (28 месяцев против 20, P  = 002). Показатели ответа также благоприятствовали летрозолу (20% против 12%), но не достигли статистической значимости.Токсичность, особенно сыпь, была менее распространена в группах лечения летрозолом.

Экземестан по сравнению с ацетатом мегестрола: Экземестан сравнивали с ацетатом мегестрола в исследовании с участием 769 пациентов.[31] Было показано, что экземестан, как и нестероидные препараты, превосходит прогестин. В дозе 25 мг в день он показал более длительное время до прогрессирования (20 против 17 недель, 90 003 P 90 004 = 0,037), время до неэффективности лечения и общую выживаемость при медиане наблюдения 11 месяцев (не достигнуто по сравнению с 28 месяцев, P = .039). Показатели ответа благоприятствовали экземестану (15% против 12%) как при висцеральном, так и при невисцеральном заболевании, хотя разница не достигала статистической значимости. Подобно анастрозолу и летрозолу, экземестан вызывал значительно меньшее увеличение веса, чем ацетат мегестрола.

В исследовании фазы II также рассматривалась активность экземестана после неэффективности нестероидного ингибитора ароматазы.[33] В исследовании 242 пациентов 44% получали аминоглютетимид, а 56% — другой ингибитор ароматазы. Объективный ответ наблюдался у 7% больных, а стабилизация заболевания в течение не менее 6 мес наступила еще у 17%.Средняя продолжительность ответа составила 14 месяцев, а среднее время до прогрессирования — 15 недель.

Ингибитор ароматазы в сравнении с тамоксифеном

Все три ингибитора ароматазы третьего поколения также сравнивались с тамоксифеном в качестве терапии первой линии для эстроген-рецептор-положительного или эстроген-рецептор-неизвестного метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Предварительные данные этих исследований установили, что ингибиторы ароматазы являются терапией выбора при эстроген-рецептор-позитивном метастатическом раке молочной железы у пациенток в менопаузе.

Анастрозол: Анастрозол[34] сравнивали с тамоксифеном в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 1021 пациент. В комбинированном анализе у 40% пациентов статус эстрогеновых рецепторов был неизвестен, 60% были положительными по рецепторам эстрогена и/или положительными по рецепторам прогестерона, а 9% получали адъювантную гормональную терапию. Анастрозол показал несколько более длительное время до прогрессирования, чем тамоксифен (8,5 против 7,0 месяцев), хотя эта разница не достигла статистической значимости в анализе намерения лечить ( P = .103). Однако в подгруппе гормон-рецептор-позитивных (n = 611) наблюдалось статистически значимое преимущество ингибитора ароматазы (10,7 против 6,4 месяцев, P = 0,022). Важно отметить, что превосходство анастрозола было более очевидным у пациентов, не получавших предшествующую гормональную терапию (например, тамоксифен), чем у тех, кто ее получал, поэтому это преимущество нельзя сбрасывать со счетов как результат существовавшей ранее резистентности к тамоксифену. Частота ответа и нежелательные явления были сопоставимы в двух группах лечения.

Летрозол: Летрозол сравнивали с тамоксифеном в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании фазы III с участием 907 пациентов с эстроген-рецептор-положительными (65%) или эстроген-рецептор-неизвестными (35%) опухолями, которые получали отсутствие предшествующей гормональной терапии метастатического заболевания.[35] Лечебные руки были хорошо сбалансированы. Было показано, что в качестве терапии первой линии летрозол превосходит тамоксифен с точки зрения частоты ответа (30% против 20%, P = 0,001), клинической пользы (49% против 38%, P = 0,001).001), время до прогрессирования (41 против 26 недель, P  = 0001) и время до неэффективности лечения (40 против 25 недель, P = 0,0001). Нежелательные явления, тромбоэмболические явления и продолжительность ответа были одинаковыми в двух группах.

Экземестан: Экземестан сравнивали с тамоксифеном в рандомизированном исследовании II фазы.[36] Для участия в исследовании пациенты, получавшие адъювантную гормональную терапию, должны были иметь безрецидивный период не менее 6 месяцев, если рецепторы эстрогена были положительными, и не менее 2 лет, если статус рецепторов эстрогена был неизвестен.При анализе первых 63 пациентов 14 получали адъювантную терапию тамоксифеном, а у 56% было заболевание внутренних органов. Частота ответа (42 % против 16 %), частота полного ответа (10 % против 3 %), «клиническая польза» (58 % против 31 %) и время до прогрессирования (8,9 против 5,2 месяца) — все это свидетельствует в пользу терапии экземестаном. Токсичность была одинаковой в двух группах лечения.

Ингибиторы ароматазы при раннем раке молочной железы

Адъювантное ингибирование ароматазы

Тамоксифен является золотым стандартом гормональной терапии в качестве адъювантной терапии.Он эффективно противодействует эстрогену в опухоли, уменьшая рецидивы на 47% и смертность на 26%, независимо от менопаузального статуса [4], и оказывает положительное влияние на минеральную плотность костей и липидный профиль [37]. Хотя было показано, что ингибиторы ароматазы высокоэффективны у женщин в постменопаузе с метастатическим поражением эстрогеновых рецепторов, их роль в качестве адъювантной терапии еще не установлена. Это связано с тем, что долгосрочные эффекты на минерализацию костей и сердечно-сосудистую функцию еще не были адекватно оценены.

Таким образом, текущие адъювантные исследования фазы III предназначены для сравнения ингибиторов ароматазы с тамоксифеном, в первую очередь с точки зрения предотвращения рецидива рака молочной железы, но влияние на плотность костей и сердечно-сосудистые заболевания являются основными вторичными конечными точками. В текущих исследованиях III фазы по сравнению ингибитора ароматазы с тамоксифеном в качестве адъювантной терапии использовались три основных дизайна исследований.

Замена тамоксифена: Первый дизайн заменяет ингибитор ароматазы стандартным 5-летним тамоксифеном.Гипотеза, лежащая в основе этого дизайна, заключается в том, что преимущество ингибиторов ароматазы, наблюдаемое при метастатическом заболевании, будет напрямую транслироваться в адъювантную настройку, и что любое вредное воздействие на костную или сердечно-сосудистую функцию будет минимальным. В исследовании ATAC (аримидекс, тамоксифен в отдельности и в комбинации), координируемом Британской кампанией по исследованию рака и компанией AstraZeneca, приняли участие 9100 пациентов с лимфоузлами и негативными лимфоузлами, получавших анастрозол или тамоксифен, или анастрозол плюс тамоксифен, каждый в течение 5 годы.Исследование завершило накопление, и в настоящее время продолжается наблюдение.

Частичная замена тамоксифена: Второй дизайн заменяет ингибитор ароматазы на часть стандартного 5-летнего периода на основе гипотезы о том, что преимущества тамоксифена максимальны в первые несколько лет лечения, после чего некоторые опухоли клеток может развиться зависимость от тамоксифена. Если принять предположение, что рецидив частично связан с появлением зависимости от тамоксифена, отмена тамоксифена и депривация эстрогена путем ингибирования ароматазы действительно могут обеспечить преимущество в выживаемости.Эта стратегия предполагает, что любые вредные эффекты ингибирования ароматазы будут менее очевидными, если период ингибирования ароматазы будет сведен к минимуму.

Эта стратегия выглядит многообещающе, о чем свидетельствуют предварительные результаты итальянского исследования тамоксифена в течение 5 лет по сравнению с тамоксифеном в течение 3 лет с последующим назначением аминоглютетимида в течение 2 лет. В исследование был рандомизирован 381 пациент; средний возраст составлял 66 лет, и у 70% пациентов были положительные подмышечные лимфатические узлы. При медиане наблюдения 45 месяцев не было выявлено существенной разницы в безрецидивной выживаемости (76% против 74%), но выживаемость была значительно выше у пациентов, получавших аминоглютетимид (95% против 87%, P = .006).[38]

Немецкая группа по адъювантному лечению рака молочной железы (GABG) и Австрийская группа по изучению рака молочной железы (ABCSG) сравнивают 5-летний курс тамоксифена с 2-летним тамоксифеном с последующим 3-летним курсом анастрозола у пациентов с лимфоузлами, положительными или без лимфоузлов. опухоли низкой и средней степени злокачественности. Всего в немецком исследовании GABG IV-C (также известном как ARNO) примут участие 1300 пациентов, а в исследовании ABCSG 8 — 1200 пациентов.

Экземестан изучается в BIG 02-97 (также известном 96 OEXE 031-C/13/96), координируемой базирующейся в Великобритании Международной коллаборационной онкологической группой (ICCG).В этом исследовании пациенты, которые уже получали лечение тамоксифеном от 2 до 3 лет, были рандомизированы либо для продолжения лечения тамоксифеном, либо для приема экземестана в течение 5 лет. В исследовании примут участие 2200 пациентов.

Четырехсторонний план лечения: Международная группа по изучению рака молочной железы (BIG) объединила эти первые два плана исследования в BIG 01-98 (или IBCSG 18-98), координируемый Международной группой по изучению рака молочной железы (IBCSG). Это исследование имеет четырехэтапный план лечения, который случайным образом распределяет пациентов на 5 лет тамоксифена, 5 лет летрозола, 2 года тамоксифена, затем 3 года летрозола или 2 года летрозола, а затем 3 года тамоксифена.Он охватит 3500 пациентов.

Адъювантное ингибирование ароматазы после 5 лет лечения тамоксифеном: Другой дизайн исследования направлен на то, может ли введение ингибитора ароматазы после 5 лет лечения тамоксифеном улучшить выживаемость. Предпосылка здесь заключается в том, что 5 лет — это оптимальная продолжительность терапии тамоксифеном, но поздний рецидив возникает из-за того, что спящие клетки сохраняют зависимость от эстрогена и впоследствии реактивируются после отмены тамоксифена.

Исследование ABCSG 6A повторно рандомизирует пациентов, которые получали лечение в исследовании ABCSG 6 (тамоксифен в течение 5 лет по сравнению с тамоксифеном в течение 5 лет плюс аминоглютетимид в течение 2 лет) и у которых заболевание не проявлялось через 5 лет, либо для приема анастрозола, либо для наблюдения в течение дополнительных 3 лет. годы.Ожидается, что в общей сложности 1700 пациентов будут повторно рандомизированы.

Протокол B-33 Национального хирургического адъювантного проекта груди и кишечника (NSABP) рандомизирует пациентов, у которых нет признаков заболевания после 5 лет тамоксифена, на 2 года либо экземестана, либо плацебо. В исследовании планируется принять участие 3000 пациентов.

BIG 01-97 (или NCIC CTG MA-17) рандомизируют 2400 пациентов в Канаде, Европе, США и Австралазии, которые остаются здоровыми после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном, для следующих 5 лет лечения либо летрозол или плацебо.Важно отметить, что это исследование сопровождалось формальными сопутствующими исследованиями липидов и минеральной плотности костной ткани.

Неоадъювантные ингибиторы ароматазы

Применение ингибиторов ароматазы в неоадъювантной (предоперационной) обстановке широко не изучалось. В большинстве исследований предоперационной терапии использовалась химиотерапия, а в исследованиях гормональной терапии использовался тамоксифен. Что касается ингибиторов ароматазы, Dixon et al. сообщили о серии пациентов с положительной реакцией на гормональные рецепторы, получавших 3-месячный курс летрозола, анастрозола или тамоксифена.[39] Эти пациенты не участвовали в рандомизированном исследовании. Частота ответа на летрозол и анастрозол была высокой (88% и 94% соответственно), а среднее уменьшение объема опухоли было наибольшим для летрозола (81%), за ним следовали анастрозол (64%) и тамоксифен (48%).

Имеются данные о том, что гормональный фон во время операции у женщин в пременопаузе может влиять на вероятность рецидива. В частности, некоторые исследователи обнаружили, что женщины, перенесшие операцию во время пролиферативной фазы менструального цикла, когда циркулирующие эстрогены находятся на самом высоком уровне, подвергаются большему риску метастазирования.[40-43] Хотя обоснованность этих результатов обсуждается в литературе, они предполагают роль эстрогена в росте жизнеспособных метастазов из опухолевых клеток, диссеминированных во время операции. Возможно, что во время операции ингибирование эстрогена ингибитором ароматазы отдельно или в сочетании с агонистом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ), может улучшить исход у женщин, перенесших операцию по поводу рака молочной железы.

Ингибиторы ароматазы и профилактика рака молочной железы

Одобрение селективного модификатора эстрогеновых рецепторов тамоксифена для профилактики рака молочной железы у женщин из группы высокого риска стало недавней вехой в борьбе с раком молочной железы.Ингибиторы ароматазы являются кандидатами на будущие профилактические средства. Многие из эпидемиологических факторов, связанных с повышенным риском рака молочной железы (например, раннее менархе, поздняя менопауза, увеличение возраста при первой доношенной беременности), указывают на важность воздействия эстрогенов, независимо от того, экспрессирует ли опухоль гормональные рецепторы. ,45] Поэтому несколько исследователей предложили профилактические стратегии, которые уменьшают воздействие эстрогена на грудь путем ингибирования ароматазы. и урогенитальной атрофии.Доклинические модели предполагают, что можно получить химиопрофилактические эффекты без полного подавления ароматазы и уровня циркулирующего эстрогена.[46] Избирательное подавление местного производства эстрогена в груди когда-нибудь станет возможным, поскольку исследователи обнаружили уникальный транскрипционный промотор экспрессии гена ароматазы, обнаруженный только в жировой ткани груди.

Комбинированная гормональная терапия

Ингибиторы ароматазы плюс тамоксифен

В 1980-х годах были опубликованы четыре исследования, в которых сравнивали только тамоксифен с тамоксифеном плюс аминоглютетимид при метастатическом заболевании.[48-51] Ни в одном из исследований не было продемонстрировано преимущества комбинации, и последовательная монотерапия гормональной терапией впоследствии была признана стандартом лечения. В адъювантной терапии недавнее австрийское исследование, сравнивающее тамоксифен с тамоксифеном плюс аминоглютетимид у 2021 пациента, также не продемонстрировало каких-либо преимуществ комбинированного режима [52]. Однако было продемонстрировано фармакокинетическое взаимодействие между этими препаратами, при котором концентрация тамоксифена и его метаболитов снижалась при одновременном применении с аминоглютетимидом.[53] Это может частично объяснить клинические данные.

Поскольку ни анастрозол, ни летрозол не влияют на фармакокинетику тамоксифена,[54,55] вопрос о комбинированной терапии был вновь рассмотрен в ранее упомянутом исследовании ATAC. С другой стороны, исследования на голых мышах позволяют предсказать, что вряд ли будет какая-либо клиническая польза от сочетания тамоксифена с анастрозолом или летрозолом.[56] Точно так же нет смысла комбинировать летрозол с тамоксифеном, поскольку совместное применение этих препаратов приводит к значительному (38%) снижению уровня летрозола в плазме.[57]

Ингибиторы ароматазы плюс агонисты ЛГРГ у женщин в пременопаузе

Клинических данных об использовании ингибиторов ароматазы у женщин в пременопаузе немного, поскольку ранние исследования показали, что эти агенты неспособны эффективно ингибировать синтез эстрогена в присутствии интактного пременопаузы. петля обратной связи эстроген-фолликулостимулирующий гормон [58-60]. Однако роль ингибиторов ароматазы у женщин в пременопаузе в настоящее время пересматривается по ряду причин.

Во-первых, клинические исследования, описанные в предыдущих параграфах, убедительно продемонстрировали, что новые ингибиторы ароматазы более эффективны, чем аминоглютетимид.Во-вторых, текущие данные не установили каких-либо существенных клинических различий между представителями текущего поколения ингибиторов ароматазы. Необратимый характер связывания между экземестаном и ароматазой может дать некоторые преимущества в этом случае, особенно если препарат вводят в более высоких дозах, чем те, которые используются при постменопаузе. В-третьих, было показано, что добавление агонистов ЛГРГ к тамоксифену у женщин в пременопаузе является эффективной стратегией лечения как при метастатическом заболевании [61], так и при адъювантной терапии.[62,63] Агонисты ЛГРГ длительного действия, такие как гозерелин (Золадекс) или бусерелин (Супрефакт), могут использоваться для ингибирования цикла яичников, тем самым подавляя выработку эстрогена яичниками до постменопаузального уровня.

Комбинации новых ингибиторов ароматазы с агонистами ЛГРГ в настоящее время изучаются проспективно. Британские исследователи сделали предварительный отчет о своем исследовании женщин в пременопаузе, которые получали анастрозол с гозерелином по поводу местно-распространенного или метастатического рака молочной железы.У восьми из девяти поддающихся оценке пациентов не было прогрессирования после 6 месяцев лечения [64]. ABCSG проводит адъювантное исследование гозерелина плюс анастрозол по сравнению с гозерелином плюс тамоксифен (исследование ABCSG 12).

Ингибиторы ароматазы при раке молочной железы у мужчин

Рак молочной железы у мужчин составляет примерно 1% всех случаев рака молочной железы. Поскольку заболевание возникает в гормональной среде с низким уровнем циркулирующих эстрогенов и высоким уровнем циркулирующих андрогенов, внутриопухолевая ароматаза вполне может играть важную роль в его патогенезе.На самом деле избыточная экспрессия ароматазы во внутриопухолевых стромальных клетках гораздо чаще встречается у мужчин, чем у женщин.[17]

Несмотря на то, что небольшое количество пациентов не позволяет проводить значимые клинические испытания, рак молочной железы у мужчин обычно лечится в соответствии с теми же принципами, что и у женщин, а терапия тамоксифеном оказывается эффективной при опухолях с положительной реакцией на гормональные рецепторы. Ингибиторы ароматазы снижают уровень эстрогена в сыворотке у мужчин-добровольцев [65], и они, вероятно, будут полезны при лечении рака молочной железы у мужчин.

Выводы

Третье поколение ингибиторов ароматазы, включающее анастрозол, летрозол и экземестан, в настоящее время является стандартом лечения пациенток в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с положительной реакцией на эстрогеновые рецепторы. В настоящее время проводятся многочисленные крупные рандомизированные исследования для изучения ценности этих агентов в качестве адъювантной терапии. Дополнительную информацию о ценности новых ингибиторов ароматазы в сочетании с агонистами ЛГРГ можно будет получить из исследований у женщин в пременопаузе.

Ссылки:

1. Битсон Г.Т.: О лечении неоперабельных случаев рака молочной железы: Предложения по новому методу лечения с иллюстративными случаями. Lancet 2:104-107, 1896.

2. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al: Прогнозирование индивидуальной вероятности развития рака молочной железы для белых женщин, проходящих ежегодное обследование (см. комментарии в J Natl Cancer Inst 81: 1845-1855, 1989; 82:879-882, 1990). J Natl Cancer Inst 81:1879-1886, 1989.

3.Фишер Б., Костантино Дж. П., Викерхэм Д. Л. и др. Тамоксифен для профилактики рака молочной железы: отчет Национального хирургического адъювантного исследования груди и кишечника P-1 (см. комментарии в J Nat Cancer Inst 91:188, 1999; 91:730). , 1999; 92:659-660, 2000; 92:757-758, 2000; 92:943-944, 2000). J Natl Cancer Inst 90:1371-1388, 1998.

4. Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы: Тамоксифен для раннего рака молочной железы: обзор рандомизированных испытаний. Ланцет 351:1451-1467, 1998.

5.Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы: Абляция яичников при раннем раке молочной железы: обзор рандомизированных исследований. Lancet 348:1189-1196, 1996.

6. Карр Б.Р., Брэдшоу К.Д.: Заболевания половых органов и женских половых путей, в Фаучи А.С., Браунвальд Э., Иссельбахер К.Дж. и др. (ред.): Принципы внутренней медицины Харрисона, 14-е изд., стр. 2097-2102. New York, McGraw-Hill, 1998.

7. Thorsen T, Tangen M, Stoa K: Концентрация эндогенного эстрадиола по отношению к сайтам рецепторов эстрадиола в цитозоле опухоли молочной железы.Eur J Cancer 18:333-337, 1982.

8. van Landeghem AA, Poortman J, Nabuurs M, et al: Эндогенная концентрация и субклеточное распределение эстрогенов в нормальной и злокачественной ткани молочной железы человека. Cancer Res 45:2900-2906, 1985.

9. Brodie A, Long B, Lu Q: Экспрессия ароматазы в груди человека. Лечение рака молочной железы 49:85-91; [включая обсуждение 109-119], 1998.

10. Santen RJ, Santner SJ, Pauley RJ, et al: Производство эстрогена с помощью фермента ароматазы при карциноме молочной железы: какой тип клеток отвечает? J Steroid Biochem Mol Biol 61:267-271, 1997.

11. Липтон А., Сантнер С.Дж., Сантен Р.Дж. и др.: Активность ароматазы при первичном и метастатическом раке молочной железы человека. Cancer 59:779-782, 1987.

12. Miller W, Forrest A: Синтез эстрадиола из стероидов C19 при раке молочной железы человека. Br J Cancer 33:16-18, 1974.

13. Лу К., Накмура Дж., Савинов А. и др.: Экспрессия белка ароматазы и матричной рибонуклеиновой кислоты в опухолевых эпителиальных клетках и доказательства функциональной значимости локально продуцируемого эстрогена у человека. раки молочной железы.Endocrinology 137:3061-3068, 1996.

14. Sasano H, Nagura H, Harada N и др.: Иммунолокализация ароматазы и других стероидогенных ферментов при заболеваниях молочной железы у человека. Hum Pathol 25:530-535, 1994.

15. Bulun SE, Price TM, Aitken J, et al. Связь между раком молочной железы и локальным биосинтезом эстрогена, подтвержденная количественным определением транскриптов ароматазы цитохрома P450 жировой ткани молочной железы с использованием конкурентной полимеразной цепи. реакция после обратной транскрипции. J Clin Endocrinol Metab 77:1622-1628, 1993.

16. Миллер В.Р., Андерсон Т.Дж., Джек В.Дж.: Взаимосвязь между активностью ароматазы опухоли, характеристиками опухоли и реакцией на терапию. J Steroid Biochem Mol Biol 37:1055-1059, 1990.

17. Sasano H, Ozaki M: Экспрессия ароматазы и ее локализация при раке груди человека. J Steroid Biochem Mol Biol 61:293-298, 1997.

18. Липтон А., Сантен Р.Дж., Сантнер С.Дж. и др.: Прогностическое значение ароматазы рака молочной железы. Cancer 70:1951-1955, 1992.

19. Esteban JM, Warsi Z, Haniu M, et al: Обнаружение внутриопухолевой ароматазы в карциномах молочной железы.Иммуногистохимическое исследование с клинико-патологической корреляцией. Am J Pathol 140:337-343, 1992.

20. Miller WR, O’Neill J: Важность локального синтеза эстрогена в груди. Steroids 50:537-548, 1987.

21. Bezwoda WR, Mansoor N, Dansey R: Корреляция активности ароматазы опухоли молочной железы и ответа на ингибирование ароматазы аминоглютетимидом. Oncology (Basel) 44:345-9, 1987.

22. Goss PE, Gwyn KM: Современные взгляды на ингибиторы ароматазы при раке молочной железы.J Clin Oncol 12:2460-2470, 1994.

23. Jacobs S, Lonning PE, Haynes B, et al: Измерение ароматизации методом мочи, подходящим для оценки ингибиторов ароматазы in vivo. J Enzyme Inhib 4:315-325, 1991.

24. Кляйн К.О., Демерс Л.М., Сантнер С.Дж. и др.: Использование сверхчувствительного биоанализа рекомбинантных клеток для измерения уровня эстрогена у женщин с раком молочной железы, получающих ингибитор ароматазы летрозол. J Clin Endocrinol Metab 80:2658-2660, 1995.

25. Lonning PE: Ингибирование ароматазы для лечения рака молочной железы.Acta Oncol 35:38-43, 1996.

26. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, et al: Летрозол, новый пероральный ингибитор ароматазы: рандомизированное исследование, сравнивающее 2,5 мг в день, 0,5 мг в день и аминоглютетимид у женщин в постменопаузе с запущенный рак молочной железы. Международная исследовательская группа летрозола (AR/BC3). Ann Oncol 19:639-645, 1998.

27. Bergh J, Bonneterre J, Illiger HJ: Ворозол против аминоглютетимида в лечении постменопаузального рака молочной железы, рецидивирующего после тамоксифена (аннотация 543).Proc Am Soc Clin Oncol 16:155a, 1997.

28. Dowsett M, Geisler J, Haynes BP, et al: Летрозол обеспечивает более полное ингибирование ароматизации всего тела, чем анастрозол (аннотация 221). Eur J Cancer 36 (дополнение 5): 88, 2000.

29. Buzdar AU, Jonat W, Howell A, et al: Анастрозол против мегестрола ацетата в лечении женщин в постменопаузе с прогрессирующей карциномой молочной железы: результаты обновления выживаемости на основе на комбинированном анализе данных двух зрелых испытаний фазы III. Исследовательская группа Аримидекс.Cancer 83:1142-1152, 1998.

30. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al: Letrozole, новый пероральный ингибитор ароматазы для лечения распространенного рака молочной железы: двойное слепое рандомизированное исследование, показывающее влияние дозы и улучшенную эффективность и переносимость по сравнению с мегестрола ацетатом. J Clin Oncol 16:453-461, 1998.

31. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al: Экземестан превосходит мегестрола ацетат после неэффективности тамоксифена у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: результаты рандомизированной фазы III двойное слепое испытание.Группа по изучению экземестана. J Clin Oncol 18:1399-1411, 2000.

32. Гамильтон А., Пиккарт М. Нестероидные ингибиторы ароматазы третьего поколения: обзор их клинических преимуществ во второй линии гормонального лечения распространенного рака молочной железы. Ann Oncol 10:377-384, 1999.

33. Lonning PE, Bajetta E, Murray R, et al: Активность экземестана при метастатическом раке молочной железы после неэффективности нестероидных ингибиторов ароматазы: испытание фазы II. J Clin Oncol 18:2234-2244, 2000.

34.Buzdar A, Nabholtz JM, Robertson JF и др.: Анастрозол по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии при распространенном раке молочной железы у женщин в постменопаузе — комбинированный анализ двух многоцентровых исследований с одинаковым дизайном (резюме 609D). Proc Am Soc Clin Oncol 19:154a, 2000.

35. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al: Превосходная эффективность летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: результаты фазы III исследование Международной группы по лечению рака молочной железы по летрозолу.J Clin Oncol 19:2596-2606, 2001.

36. Paridaens R, Dirix LY, Beex L, et al: Экземестан активен и хорошо переносится в качестве гормональной терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы: результаты рандомизированной фазы II судебное разбирательство (тезисы 316). Proc Am Soc Clin Oncol 19:83a, 2000.

37. Assikis VJ, Jordan VC: Риски и преимущества терапии тамоксифеном. Oncology 11:21-23, 1997.

38. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al: Тамоксифен против аминоглютетимида у пациентов с раком молочной железы, ранее получавших адъювантное лечение тамоксифеном: предварительные результаты многоцентрового сравнительного исследования (резюме 273).Proc Am Soc Clin Oncol 19:71a, 2000.

39. Dixon JM, Love CD, Renshaw L, et al: Уроки использования ингибиторов ароматазы в условиях неоадъювантной терапии. Endocr Relat Cancer 6:227-230, 1999.

40. Jatoi I: Время хирургического вмешательства при первичном раке молочной железы в зависимости от менструальной фазы и прогноза. Рак молочной железы Res Treat 52:217-225, 1998.

41. Hagen AA, Hrushesky WJ: Менструальный период хирургии рака молочной железы. Am J Surg 175:245-261, 1998.

42. Senie RT, Tenser SM: Выбор времени операции по поводу рака молочной железы во время менструального цикла.Oncology 11:1509-1517 (включая обсуждение, 1518-1522, 1524), 1997.

43. Goldhirsch A, Gelber RD, Castiglione M, et al: Менструальный цикл и время операции на груди при пременопаузальном раке молочной железы с положительным лимфатическим узлом: Результаты исследования Международной группы по изучению рака молочной железы (IBCSG) VI. Ann Oncol 8:751-756, 1997.

44. Доусет М.: Использование детерминант риска для различных стратегий профилактики рака молочной железы. Eur J Cancer 36:1283-1287, 2000.

45. Hulka BS, Liu ET, Lininger RA: Стероидные гормоны и риск рака молочной железы.Cancer 74:1111-1124, 1994.

46. Kelloff GJ, Lubet RA, Lieberman R, et al: Ингибиторы ароматазы как потенциальные химиопрофилактические средства против рака. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7:65-78, 1998.

47. Santen RJ, Yue W, Naftolin F, et al: Потенциал ингибиторов ароматазы в профилактике рака молочной железы. Endocr Relat Cancer 6:235-243, 1999.

48. Rose C, Kamby C, Mouridsen HT, et al: Комбинированное эндокринное лечение пациентов в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: рандомизированное исследование тамоксифена по сравнению с тамоксифеном.тамоксифен плюс аминоглютетимид и гидрокортизон. Рак молочной железы Res Treat 7:45-50, 1986.

49. Smith IE, Harris AL, Morgan M, et al: Тамоксифен против аминоглютетимида против комбинированного тамоксифена и аминоглютетимида в лечении распространенной карциномы молочной железы. Cancer Res 42:3430-3433, 1982.

50. Corkery J, Leonard RC, Henderson IC, et al: Тамоксифен и аминоглютетимид при распространенном раке молочной железы. Cancer Res 42:3409-3414, 1982.

51. Ingle JN, Green SJ, Ahmann DL, et al: Рандомизированное исследование тамоксифена отдельно или в сочетании с аминоглютетимидом и гидрокортизоном у женщин с метастатическим раком молочной железы.J Clin Oncol 4:958-964, 1986.

52. Samonigg H, Jakesz R, Hausmaninger H, et al: Тамоксифен по сравнению с тамоксифеном плюс аминоглутетимид для стадии I и II, рецептор-положительные пациенты с раком молочной железы в постменопаузе: четыре года результаты рандомизированного исследования Австрийской группы по изучению рака молочной железы (аннотация 253). Proc Am Soc Clin Oncol 18:68a, 1999.

53. Lien EA, Anker G, Lonning PE и др.: Снижение концентрации тамоксифена и его метаболитов в сыворотке, вызванное аминоглютетимидом. Рак Res 50:5851-5857, 1990.

54. Dowsett M, Tobias JS, Howell A и др.: Влияние анастрозола на фармакокинетику тамоксифена у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы. Br J Cancer 79:311-315, 1999.

55. Ingle JN, Suman VJ, Johnson PA, et al: Оценка тамоксифена плюс летрозол с оценкой фармакокинетического взаимодействия у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы. Clin Cancer Res 5:1642-1649, 1999.

56. Brodie A, Lu Q, Liu Y и др.: Доклинические исследования с использованием внутриопухолевой модели ароматазы для постменопаузального рака молочной железы.Oncology 12:36-40, 1998.

57. Dowsett M, Pfister C, Johnston SR, et al: Влияние тамоксифена на фармакокинетику и эндокринные эффекты ингибитора ароматазы летрозола у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Clin Cancer Res 5:2338-2343, 1999.

58. Santen RJ, Samojlik E, Wells SA: Устойчивость яичников к блокаде ароматизации аминоглютетимидом. J Clin Endocrinol Metab 51:473-477, 1980.

59. Harris AL, Dowsett M, Jeffcoate SL и др.: Эндокринные и терапевтические эффекты аминоглютетимида у пациентов в пременопаузе с раком молочной железы.J Clin Endocrinol Metab 55:718-722, 1982.

60. Stein RC, Dowsett M, Hedley A, et al: Клинические и эндокринные эффекты 4-гидроксиандростендиона отдельно и в комбинации с гозерелином у женщин в пременопаузе с распространенным раком молочной железы . Br J Cancer 62:679-683, 1990.

61. Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, et al: Комбинированное лечение бусерелином и тамоксифеном при метастатическом раке молочной железы в пременопаузе: рандомизированное исследование (см. комментарии в J Natl Cancer Inst 92:859-860, 2000).J Natl Cancer Inst 92:903-11, 2000.

62. Дэвидсон Н., О’Нил А., Вуков А. и др.: Влияние химиогормональной терапии на пременопаузальный позитивный по рецепторам рак молочной железы: Восточная кооперативная онкология Групповое межгрупповое исследование фазы III (E5188, INT-0101) (аннотация 249). Proc Am Soc Clin Oncol 18:67a, 1999.

63. Rutqvist LE: Золадекс и тамоксифен в качестве адъювантной терапии при пременопаузальном раке молочной железы: рандомизированное исследование, проведенное Группой по исследованию рака молочной железы в рамках кампании по исследованию рака, Стокгольмской группой по борьбе с раком молочной железы, Юго-Восток Группа по раку молочной железы Швеции и Междисциплинарная группа по оценке онкологических заболеваний (аннотация 251).Proc Am Soc Clin Oncol 18:67a, 1999.

64. Forward D, Cheung KL, Jackson L, et al: Комбинированное применение гозерелина и анастрозола у женщин в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы (аннотация 582). Proc Am Soc Clin Oncol 19:147a, 2000.

65. Lonning PE, Geisler J, Dowsett M: Фармакологический и клинический профиль анастрозола. Лечение рака молочной железы 49:53-7; (включая обсуждение, 73-77), 1998.

66. Geisler J, Lien EA, Ekse D и др.: Влияние аминоглютетимида на уровни сульфата эстрона и сульфата дегидроэпиандростерона в плазме у больных раком молочной железы в постменопаузе.J Steroid Biochem Mol Biol 63:53-58, 1997.

67. Воробьев Д.А., Клееберг У.Р., Перес-Каррион Р. и др.: Рандомизированное открытое исследование с параллельными группами для сравнения эндокринных эффектов перорального приема анастрозола (Аримидекс). ) с внутримышечным введением формастана у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. Ann Oncol 10:1219-1225, 1999.

68. Geisler J, Johannessen DC, Anker G, et al: Лечение только форместаном и в комбинации с аминоглютетимидом у больных раком молочной железы, ранее получавших интенсивное лечение: клинические и эндокринные эффекты.Eur J Cancer 32:789-792, 1996.

69. Доусетт М., Дональдсон К., Цубои М. и др.: Влияние ингибитора ароматазы анастрозола на эстрогены в сыворотке у японских и кавказских женщин. Cancer Chemother Pharmacol 46:35-39, 2000.

70. Geisler J, King N, Dowsett M, et al: Влияние анастрозола (Arimidex), селективного нестероидного ингибитора ароматазы, на ароматизацию in vivo и плазменный эстроген уровни у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Бр Дж Рак 74:1286-1291, 1996.

71.Гейслер Дж., Кинг Н., Анкер Г. и др.: Ингибирование ароматизации in vivo экземестаном, новым необратимым ингибитором ароматазы, у больных раком молочной железы в постменопаузе. Clin Cancer Res 4:2089-2093, 1998.

Исследование посвящено изучению скелетно-мышечных симптомов, связанных с ингибитором ароматазы, у различных групп населения с ранним раком молочной железы

Автор: The ASCO Post Staff

Опубликовано: 04.06.2021 10:55:00
Последнее обновление: 15.06.2021 14:48:46


Клиническое исследование в группе женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, состоящей из разных рас, по изучению сильной боли в костях, мышцах, связках, сухожилиях и нервах, вызванной лечением ингибитором ароматазы, показало, что симптомы чаще отмечались у чернокожих и Азиатские пациенты, чем белые пациенты.Тем не менее, согласно данным, представленным Vered Stearns, MD, и его коллегами во время ежегодного собрания ASCO 2021 года, показатели прекращения приема ингибиторов ароматазы были одинаковыми в трех группах (резюме 12003).

Веред Стернс, Мэриленд

Пробная версия E1Z11

Предыдущие аналогичные исследования в основном включали белых женщин, в то время как исследование E1Z11 устанавливало индивидуальные цели накопления для темнокожих, азиатских и белых участников, о которых они сообщали сами. Всего в исследование было включено 1046 пациентов, включая чернокожих (n = 201), азиатских (n = 205) и белых (n = 640) участников.Женщины имели право на участие в исследовании, если у них был ранний (стадия I-III) гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, они были в постменопаузе, завершили плановую местную терапию и не получали предшествующую терапию ингибиторами ароматазы в качестве лечения первой линии.

Ингибиторы ароматазы останавливают выработку эстрогена и широко назначаются женщинам в постменопаузе, как правило, в течение 5 и более лет после операции/химиотерапии, для предотвращения рецидива рака молочной железы. Тем не менее, их эффективность может быть снижена, поскольку от 40% до 50% женщин прекращают лечение раньше из-за сильной боли, вызванной скелетно-мышечными симптомами, связанными с приемом ингибиторов ароматазы.Синдром не был обнаружен во время регистрационных испытаний Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для этого класса препаратов, который включает анастрозол, экземестан и летрозол.

Показатели скелетно-мышечных симптомов

В исследовании E1Z11 были собраны данные о женщинах в течение первого года их терапии ингибиторами ароматазы.

У чернокожих и азиатских женщин за это время чаще развилась сильная мышечно-скелетная боль, чем у белых женщин — 48%, 50% и 38% соответственно. Частота прекращения приема ингибиторов ароматазы в течение 1 года была одинаковой в трех когортах — 10%, 12% и 13%.

участника E1Z11 также предоставили образцы крови для создания биобанка для изучения генетических вариантов зародышевой линии в ДНК для этого и будущих исследований. Показатели успеха генотипирования были высокими во всех когортах (> 95%). Этот анализ не смог продемонстрировать ассоциации между развитием скелетно-мышечных симптомов, связанных с ингибитором ароматазы, и 10 вариантами ДНК зародышевой линии, которые считались предикторами. Однако авторы сообщили, что один ген — rs2296972/HTR2A — требует дальнейшего изучения.

  • У чернокожих и азиатских женщин за это время чаще развилась сильная мышечно-скелетная боль, чем у белых женщин — 48%, 50% и 38% соответственно.
  • Частота отмены ингибиторов ароматазы в течение 1 года была одинаковой в трех когортах — 10%, 12% и 13%.

Участники также заполнили обширные анкеты о своих симптомах, качестве жизни и беспокойстве по поводу рецидива рака. Опросы проводились каждые 3 месяца в течение первого года лечения ингибиторами ароматазы.Показатели завершения опроса были высокими во всех когортах в каждый момент времени: 98% в начале исследования, 93% через 3 месяца, 89% через 6 месяцев, 88% через 9 месяцев и 90% через 12 месяцев.

Доктор Стернс из Университета Джона Хопкинса прокомментировал: «Больше чернокожих и азиатских женщин в постменопаузе, чем белых женщин с ранним раком молочной железы, в течение первого года терапии ингибиторами ароматазы развили сильную мышечно-скелетную боль. Однако частота раннего прекращения терапии была одинаковой. по трем группам.Банк биообразцов E1Z11 и данные о результатах, о которых сообщают пациенты, являются сокровищницей для будущих открытий в трех расовых когортах. Например, в этом исследовании будут представлены данные о переносимости ингибиторов ароматазы с точки зрения пациента, что даст важную информацию о том, как поддержать женщин из [меньшинств] групп, чтобы получить максимальную пользу от лечения».

Раскрытие информации: Для получения полной информации об авторах исследования посетите сайт coi.asco.org.

Содержание этого сообщения не было проверено Американским обществом клинической онкологии, Inc.(ASCO®) и не обязательно отражает идеи и мнения ASCO®.

Какова роль ингибиторов ароматазы (ИИ) в адъювантной терапии рака молочной железы?

  • Cardoso F, van’t Veer LJ, Bogaerts J и др., исследователи MINDACT. 70-генная подпись как помощь в принятии решений о лечении рака молочной железы на ранней стадии. N Английский J Med . 2016 25 августа. 375 (8): 717-29. [Медлайн].

  • Кинг Т.А., Гуревич И., Сакр Р. и др.Скрытое злокачественное новообразование у пациентов, перенесших контралатеральную профилактическую мастэктомию. Энн Сург . 2011 июль 254 (1): 2-7. [Медлайн].

  • [Руководство] Denduluri N, Somerfield MR, Eisen A, Holloway JN, Hurria A, King TA, et al. Выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии для рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) — негативная и адъювантная таргетная терапия для HER2-положительного рака молочной железы: Американское общество клинической онкологии. Адаптация руководства по клинической практике Онтарио. J Клин Онкол . 2016 10 июля. 34 (20): 2416-27. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Martin M, Pienkowski T, Mackey J, Pawlicki M, Guastalla JP, Weaver C, et al. Адъювантный доцетаксел при раке молочной железы с положительным поражением лимфатических узлов. N Английский J Med . 2005 г., 2 июня. 352(22):2302-13. [Медлайн].

  • Мартин М., Сеги М.А., Антон А., Руис А., Рамос М., Адровер Э. и др. Адъювантный доцетаксел при раке молочной железы высокого риска без лимфоузлов. N Английский J Med .2010 2 декабря. 363(23):2200-10. [Медлайн].

  • Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, Hudis C, Winer EP, Gradishar WJ, et al. Рандомизированное исследование высокодозовой химиотерапии по сравнению с традиционно запланированной и последовательной по сравнению с одновременной комбинированной химиотерапией в качестве послеоперационного адъювантного лечения первичного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов: первый отчет о межгрупповом исследовании C9741/Испытание группы B по раку и лейкемии 9741. J Clin Oncol . 2003 15 апреля. 21(8):1431-9. [Медлайн].

  • Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, et al.Трастузумаб плюс адъювантная химиотерапия при операбельном HER2-положительном раке молочной железы. N Английский J Med . 2005 г., 20 октября. 353(16):1673-84. [Медлайн].

  • Кумбс Р.К., Блисс Дж.М., Уилс Дж., Морван Ф., Эспи М., Амадори Д. и др. Адъювантная химиотерапия циклофосфамидом, метотрексатом и фторурацилом по сравнению с химиотерапией фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом у женщин в пременопаузе с операбельным раком молочной железы с положительным результатом на подмышечные узлы: результаты рандомизированного исследования. Международная совместная онкологическая группа. J Клин Онкол . 1996 14 января (1): 35-45. [Медлайн].

  • Мартин М., Вильяр А., Соле-Кальво А., Гонсалес Р., Массути Б., Лизон Дж. и др. Доксорубицин в комбинации с фторурацилом и циклофосфамидом (в/в схема FAC, день 1, 21) по сравнению с метотрексатом в комбинации с фторурацилом и циклофосфамидом (в/в схема CMF, день 1, 21) в качестве адъювантной химиотерапии при операбельном раке молочной железы: исследование, проведенное группой GEICAM. Энн Онкол . 2003 июнь 14 (6): 833-42.[Медлайн].

  • Айснер Дж., Вайнберг В., Перлофф М., Вайс Р., Перри М., Корзун А. и др. Химиотерапия против химиоиммунотерапии (CAF против CAFVP против CMF каждый +/- MER) для метастатической карциномы молочной железы: исследование CALGB. Группа рака и лейкемии B. J Clin Oncol . 1987 5 октября (10): 1523-33. [Медлайн].

  • Бонадонна Г., Брусамолино Э., Валагуса П., Росси А., Бруньятелли Л., Брамбилла С. и др. Комбинированная химиотерапия как адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы. N Английский J Med . 1976 г., 19 февраля. 294(8):405-10. [Медлайн].

  • Бадд Г.Т., Грин С., О’Брайан Р.М., Мартино С., Абелофф М.Д., Райнхарт Дж.Дж. и др. Краткосрочный курс FAC-M по сравнению с 1 годом CMFVP при раке молочной железы с положительным узлом и отрицательным гормональным рецептором: межгрупповое исследование. J Клин Онкол . 13 апреля 1995 г. (4): 831-9. [Медлайн].

  • Джонс С.Е., Савин М.А., Холмс Ф.А., О’Шонесси Дж.А., Блюм Дж.Л., Вукеля С. и др. Исследование фазы III, сравнивающее доксорубицин плюс циклофосфамид с доцетакселом плюс циклофосфамид в качестве адъювантной терапии операбельного рака молочной железы. J Клин Онкол . 2006 1 декабря. 24(34):5381-7. [Медлайн].

  • Helwick C. Окончательный анализ BCIRG-006 поддерживает использование схемы, не содержащей антрациклин, при лечении женщин с ранним раком молочной железы. Почта АСКО. Доступно по адресу: с ранним раком молочной железы/. 10 марта 2016 г.; Доступ: 4 августа 2017 г.

  • Wood WC, Budman DR, Korzun AH, Cooper MR, Younger J, Hart RD, et al.Доза и интенсивность дозы адъювантной химиотерапии для стадии II, рака молочной железы с положительными узлами. N Английский J Med . 1994 г., 5 мая. 330(18):1253-9. [Медлайн].

  • Sartor CI, Peterson BL, Woolf S, Fitzgerald TJ, Laurie F, Turrisi AJ, et al. Влияние добавления адъювантного паклитаксела на доставку лучевой терапии и локорегиональный контроль рака молочной железы с поражением узлов: группа рака и лейкемии B 9344. J Clin Oncol . 2005 1 января. 23(1):30-40. Epub 2004, 15 ноября.

  • Коулман Р., Кэмерон Д., Додвелл Д., Белл Р., Уилсон С., Рэтбоун Э. и др. Адъювантная золедроновая кислота у пациентов с ранним раком молочной железы: окончательный анализ эффективности рандомизированного открытого исследования 3 фазы AZURE (BIG 01/04). Ланцет Онкол . 2014 15 августа (9): 997-1006. [Медлайн].

  • Фергюсон Т., Уилкен Н., Вагг Р., Герси Д., Новак А.К. Таксаны для адъювантной терапии раннего рака молочной железы. Кокрановская база данных Syst Rev .2007 17 октября. CD004421. [Медлайн].

  • Берри Д.А., Тор А.Д., Джуэлл С.Д. и др. Преимущества добавления паклитаксела к адъюванту доксорубицин/циклофосфамид в зависимости от статуса HER2 и ER: анализ микрочипов опухолевой ткани и иммуногистохимия в CALGB 9344 (межгруппа 0148). [Аннотация] 32-й ежегодный симпозиум по раку молочной железы в Сан-Антонио, 9–13 декабря 2009 г., Сан-Антонио, Техас, . А-606, 2009 г.

  • Бернелл М., Левин М.Н., Чепмен Дж.А., Брамвелл В., Гелмон К., Уолли Б. и другие.Циклофосфамид, эпирубицин и фторурацил в сравнении с эпирубицином и циклофосфамидом с высокой дозой, а затем паклитакселом в сравнении с доксорубицином и циклофосфамидом, а затем паклитакселом при раке молочной железы с положительным или отрицательным поражением узлов. J Клин Онкол . 2010 1 января. 28(1):77-82. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Эллис П., Барретт-Ли П., Джонсон Л., Кэмерон Д., Уордли А., О’Рейли С. и др. Последовательный доцетаксел в качестве адъювантной химиотерапии раннего рака молочной железы (TACT): открытое рандомизированное контролируемое исследование III фазы. Ланцет . 2009 г., 16 мая. 373(9676):1681-92. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Спарано Дж.А., Ван М., Мартино С., Джонс В., Перес Э.А., Сафнер Т. и др. Исследование III фазы доксорубицин-циклофосфамид с последующим назначением паклитаксела или доцетаксела каждые 3 недели или еженедельно при операбельном раке молочной железы: результаты межгруппового исследования E1199. Journal of Clinical Oncology, 2007 г. Материалы ежегодного собрания ASCO (выпуск после собрания) . Том 25, № 18S (приложение от 20 июня), 2007: 516.[Полный текст].

  • Джонс С.Э., Эрбан Дж., Овермойер Б., Бадд Г.Т., Хатчинс Л., Лоуэр Э. и др. Рандомизированное исследование фазы III доцетаксела по сравнению с паклитакселом при метастатическом раке молочной железы. J Клин Онкол . 2005 авг. 20. 23(24):5542-51. [Медлайн].

  • Джонс С., Холмс Ф.А., О’Шонесси Дж., Блюм Дж.Л., Вукеля С.Дж., Макинтайр К.Дж. и др. Доцетаксел с циклофосфамидом связан с общим преимуществом в выживаемости по сравнению с доксорубицином и циклофосфамидом: 7-летнее наблюдение за онкологическими исследованиями в США 9735. J Клин Онкол . 2009 10 марта. 27(8):1177-83. [Медлайн].

  • Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, Puntoni M, Colozza M, Pfeffer U, et al. Статус HER2 и эффективность адъювантных антрациклинов при раннем раке молочной железы: объединенный анализ рандомизированных исследований. J Natl Cancer Inst . 2008 2 января. 100(1):14-20. [Медлайн].

  • Ватанабэ Т., Сано М., Такашима С., Китайя Т., Токуда Ю., Ёсимото М. и др. Пероральный прием урацила и тегафура в сравнении с классическим циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом в качестве послеоперационной химиотерапии у пациентов с раком молочной железы высокого риска без лимфоузлов: Национальное хирургическое адъювантное исследование рака молочной железы 01. Испытание. J Клин Онкол . 20 марта 2009 г. 27(9):1368-74.

  • Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Адъювантный трастузумаб при HER2-положительном раке молочной железы. N Английский J Med . 2011 6 октября. 365(14):1273-83. [Медлайн].

  • Басельга Дж., Кортес Дж., Ким С.Б., Им С.А., Хегг Р., Им Й.Х. и др. Пертузумаб плюс трастузумаб плюс доцетаксел при метастатическом раке молочной железы. N Английский J Med . 2012 12 января. 366(2):109-19. [Медлайн].

  • Шнеевайс А., Чиа С., Хикиш Т., Харви В., Эниу А., Хегг Р. и др.Пертузумаб плюс трастузумаб в сочетании со стандартными неоадъювантными схемами химиотерапии, содержащими антрациклины и без антрациклинов, у пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы: рандомизированное исследование сердечной безопасности фазы II (TRYPHAENA). Энн Онкол . 2013 24 сентября (9): 2278-84. [Медлайн].

  • Шнивейс А., Чиа С., Хикиш Т., Харви В., Эниу А., Уолдрон-Линч М. и др. Анализ долгосрочной эффективности рандомизированного исследования безопасности сердца II фазы TRYPHAENA: оценка пертузумаба и трастузумаба в сочетании со стандартными неоадъювантными схемами химиотерапии, содержащими и не содержащими антрациклин, у пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы. Евро J Рак . 2018 янв. 89:27-35. [Медлайн].

  • Mulcahy N. FDA одобрило первый препарат для неоадъювантного лечения рака молочной железы. Медицинские новости Medscape. 2 октября 2013 г. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/811873. Доступ: 8 октября 2013 г.

  • Джанни Л., Пенковски Т., Им Ю.Х., Роман Л., Ценг Л.М., Лю М.С. и др. Эффективность и безопасность неоадъювантной терапии пертузумабом и трастузумабом у женщин с местнораспространенным, воспалительным или ранним HER2-положительным раком молочной железы (NeoSphere): рандомизированное многоцентровое открытое исследование фазы 2. Ланцет Онкол . 2012 13 января (1): 25-32. [Медлайн].

  • Джанни Л., Пенковски Т., Им Ю.Х., Ценг Л.М., Лю М.С., Ллуч А. и др. 5-летний анализ неоадъювантной терапии пертузумабом и трастузумабом у пациентов с местнораспространенным, воспалительным или ранней стадией HER2-положительного рака молочной железы (NeoSphere): многоцентровое открытое рандомизированное исследование 2 фазы. Ланцет Онкол . 2016 17 июня (6): 791-800. [Медлайн].

  • Кадсила (адо-трастузумаб эмтанзин) [вкладыш].Южный Сан-Франциско, Калифорния: Южный Сан-Франциско, Калифорния. Апрель 2019 г. Доступно на [Полный текст].

  • фон Минквиц Г. и др. Трастузумаб эмтансин для лечения остаточно-инвазивного HER2-положительного рака молочной железы. N Английский J Med . 2019 14 февраля. 380 (7): 617-628. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Phesgo (пертузумаб/трастузумаб/гиалуронидаза-zzxf) [вкладыш]. Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc., июнь 2020 г. Доступно по ссылке [Полный текст].

  • Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, Nooij M, Cameron DA, Cufer T, et al.Исследование фазы III, сравнивающее экземестан с тамоксифеном в качестве гормональной терапии первой линии метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе: Кооперативная группа по раку молочной железы Европейской организации по изучению и лечению рака. J Клин Онкол . 20 октября 2008 г. 26(30):4883-90.

  • Нильсен К.В., Эйлертсен Б., Мюллер С. и др. Амплификация ESR1 может предсказать резистентность к адъювантному тамоксифену у пациенток в постменопаузе с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы. Лечение рака молочной железы . 2011 июнь 127(2):345-55. [Медлайн].

  • Брукс М. Тамоксифен на 10 лет в качестве опции: обновление руководства ASCO. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/825727. Доступ: 2 июня 2014 г.

  • [Рекомендации] Burstein HJ, Temin S, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, Gelmon KE, et al. Адъювантная эндокринная терапия для женщин с гормонально-рецептор-положительным раком молочной железы: Американское общество клинической онкологии, руководство по клинической практике, ориентированное на обновление. J Клин Онкол . 2014 27 мая. [Медлайн].

  • Дэвис С., Годвин Дж., Грей Р. и др. Актуальность рецепторов гормонов рака молочной железы и других факторов для эффективности адъювантного тамоксифена: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет . 2011 27 августа. 378(9793):771-84. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы (EBCTCG). Влияние химиотерапии и гормональной терапии раннего рака молочной железы на рецидив и 15-летнюю выживаемость: обзор рандомизированных исследований. Ланцет . 2005 14-20 мая. 365 (9472): 1687-717. [Медлайн].

  • Варга З., Черхати А., Келемен Г. и др. Роль системной терапии в развитии легочных осложнений после конформной лучевой терапии у больных раком молочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2011 15 июля. 80(4):1109-16. [Медлайн].

  • Тан Г., Шак С., Пайк С. и др. Сравнение прогностической и прогностической полезности анализа оценки повторения 21 гена и Adjuvant! для женщин с отрицательным лимфоузлом, ER-положительным раком молочной железы: результаты NSABP B-14 и NSABP B-20. Лечение рака молочной железы . 2011 май. 127(1):133-42. [Медлайн].

  • Aubert RE, Stanek EJ, Yao J, Teagarden JR, Subar M Epstein RS, et al. Риск рецидива рака молочной железы у женщин, начинающих прием тамоксифена с ингибиторами CYP2D6. J Клин Онкол . (Приложение; реферат CRA508) 2009. 27:18с. [Полный текст].

  • Dezentje V, Van Blijderveen NJ, Gelderblom H, Putter H, Van Herk-Sukel MP, Casparie MK, et al. Сопутствующее использование ингибитора CYP2D6 и приверженность тамоксифену при раке молочной железы на ранней стадии: фармакоэпидемиологическое исследование. J Клин Онкол . (дополнение; реферат CRA509) 2009. 27:18с. [Полный текст].

  • Chustecka Z. ASCO 2009: Избегайте СИОЗС у больных раком молочной железы, принимающих тамоксифен. Медицинские новости Medscape . 2 июня 2009 г. [Полный текст].

  • Доннейонг М.М., Быков К., Боско-Леви П., Донг Ю.Х., Левин Р., Ганье Дж.Дж. Риск смертности при одновременном применении тамоксифена и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: когортное исследование с несколькими базами данных. БМЖ . 2016 30 сентября.354:i5014. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Тюрлиманн Б., Кешавия А., Коутс А.С., Муридсен Х., Мориак Л., Forbes JF и др. Сравнение летрозола и тамоксифена у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы. N Английский J Med . 2005, 29 декабря. 353(26):2747-57. [Медлайн].

  • Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Влияние анастрозола и тамоксифена в качестве адъювантного лечения рака молочной железы на ранней стадии: 100-месячный анализ исследования ATAC. Ланцет Онкол . 2008 9 января (1): 45-53. [Медлайн].

  • Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, et al. Рандомизированное исследование летрозола у женщин в постменопаузе после пяти лет терапии тамоксифеном по поводу рака молочной железы на ранней стадии. N Английский J Med . 2003 6 ноября. 349(19):1793-802. [Медлайн].

  • Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, Robert NJ, Muss H, Gralow J, et al. Продление адъювантной терапии ингибиторами ароматазы до 10 лет. N Английский J Med . 2016 21 июля. 375 (3): 209-19. [Медлайн].

  • Моуридсен Х., Джобби-Хердер А., Гольдхирш А., Тюрлиманн Б., Паридаенс Р., Смит И. и др. Терапия летрозолом отдельно или последовательно с тамоксифеном у женщин с раком молочной железы. N Английский J Med . 20 августа 2009 г. 361(8):766-76.

  • Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы (EBCTCG). Ингибиторы ароматазы по сравнению с тамоксифеном при раннем раке молочной железы: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет . 2015 г., 23 июля. [Medline]. [Полный текст].

  • Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A, et al. Предоперационная химиотерапия: обновленные протоколы Национального хирургического адъювантного проекта груди и кишечника B-18 и B-27. J Клин Онкол . 2008 10 февраля. 26(5):778-85. [Медлайн].

  • Фицал Ф., Ридл О., Миттлбок М. и др. Онкологическая безопасность органосохраняющей хирургии после уменьшения размера опухоли с помощью неоадъювантной терапии: ретроспективное одноцентровое когортное исследование. Лечение рака молочной железы . 2011 май. 127(1):121-8. [Медлайн].

  • Jacobs MA, Ouwerkerk R, Wolff AC, et al. Мониторинг неоадъювантной химиотерапии с использованием мультипараметрической, (23)Na-натрия МРТ и мультимодальной (ПЭТ/КТ/МРТ) визуализации при местно-распространенном раке молочной железы. Лечение рака молочной железы . 2011 июль 128 (1): 119-26. [Медлайн].

  • Burstein HJ, Elias AD, Rugo HS, Cobleigh MA, Wolff AC, Eisenberg PD, et al. Исследование фазы II сунитиниба малата, перорального многоцелевого ингибитора тирозинкиназы, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших антрациклин и таксан. J Клин Онкол . 2008 10 апреля. 26(11):1810-6. [Медлайн].

  • Тейлор С.К., Чиа С., Дент С., Клемонс М., Агульник М., Гренчи П. и др. Исследование фазы II пазопаниба у пациентов с рецидивирующей или метастатической инвазивной карциномой молочной железы: исследование фазы II консорциума больницы принцессы Маргарет. Онколог . 2010. 15(8):810-8. [Медлайн].

  • Нератиниб (Nerlynx) [вкладыш]. 10880 Wilshire Blvd., Suite 2150 Los Angeles, CA

    -4106: Puma Biotechnology, Inc.7/2017. Доступно в [Полный текст].

  • Чан А., Делалог С., Холмс Ф.А., Мой Б., Ивата Х., Харви В.Дж. и др. Нератиниб после адъювантной терапии на основе трастузумаба у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы (ExteNET): многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет Онкол . 2016 17 марта (3): 367-77. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Басельга Дж., Семиглазов В., ван Дам П., Манихас А., Беллет М., Майордомо Дж. и другие.Рандомизированное исследование II фазы неоадъювантной терапии эверолимусом плюс летрозол по сравнению с плацебо плюс летрозол у пациентов с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы. J Клин Онкол . 1 июня 2009 г. 27(16):2630-7.

  • Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, et al. Эверолимус при распространенном раке молочной железы с положительным гормональным рецептором в постменопаузе. N Английский J Med . 2012 9 февраля. 366(6):520-9. [Медлайн].

  • Моди С., Стопек А., Линден Х., Солит Д., Чандарлапати С., Розен Н. и др.Ингибирование HSP90 эффективно при раке молочной железы: исследование фазы II танеспимицина (17-AAG) плюс трастузумаб у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, прогрессирующим на трастузумабе. Clin Cancer Res . 2011 1 августа 17 (15): 5132-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Моди С., Саура С., Хендерсон С., Лин Н.Ю., Махтани Р., Годдард Дж. и др. Многоцентровое исследование по оценке ретаспимицина HCL (IPI-504) плюс трастузумаб у пациентов с распространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Лечение рака молочной железы . 2013 май. 139 (1): 107-13. [Медлайн]. [Полный текст].

  • FDA одобряет первое лечение рака молочной железы с определенной наследственной генетической мутацией. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно по адресу https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm592347.htm. 12 января 2018 г.; Доступ: 22 января 2018 г.

  • Робсон М., Им С.А., Сенкус Э., Сюй Б., Домчек С.М., Масуда Н. и др. Олапариб для метастатического рака молочной железы у пациентов с мутацией BRCA зародышевой линии. N Английский J Med . 2017 10 августа. 377 (6): 523-533. [Медлайн].

  • Mayer EL, Demichele, Pfeiler G, Barry W, Metzger O, et al. PALLAS: Совместное адъювантное исследование PALbociclib: Рандомизированное исследование фазы 3 применения палбоциклиба в сочетании со стандартной адъювантной эндокринной терапией в сравнении со стандартной адъювантной эндокринной терапией при раннем раке молочной железы HR+/HER2-. Анналы онкологии . 18 сентября 2017 г. 28:[Полный текст].

  • Гейер К.Э., Форстер Дж., Линдквист Д. и др.Лапатиниб плюс капецитабин при HER2-положительном распространенном раке молочной железы. N Английский J Med . 28 декабря 2006 г. 355(26):2733-43.

  • Мехта Р.С., Барлоу В.Е., Албайн К.С., Ванденберг Т.А., Дахил С.Р., Тирумали Н.Р. и др. Комбинация анастрозола и фулвестранта при метастатическом раке молочной железы. N Английский J Med . 2012 авг. 367(5):435-44. [Медлайн].

  • Миллер К., Ван М., Гралоу Дж. и др. Паклитаксел в комбинации с бевацизумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом при метастатическом раке молочной железы. N Английский J Med . 27 декабря 2007 г. 357(26):2666-76.

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) начинает процесс удаления указания на рак молочной железы с этикетки Авастина. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm237172.htm. Доступ: 17 декабря 2010 г.

  • Ингибиторы ароматазы — Работа и применение

    Эта группа препаратов снижает уровень эстрогена в организме.

    Ингибиторы ароматазы — класс препаратов, снижающих выработку эстрогена в организме.

    Они работают, не давая ферменту ароматазе превращать другие гормоны в эстроген.

    Примеры ингибиторов ароматазы включают:

    Каждое лекарство выпускается в виде таблеток, которые обычно принимают один раз в день. Все три лекарства доступны в общей форме.

    Зачем назначают ингибиторы ароматазы?

    Несмотря на то, что и женщины, и мужчины нуждаются в эстрогене, эстроген может вызывать проблемы, способствуя росту эстроген-рецептор-позитивных видов рака, особенно рака молочной железы.

    Ингибиторы ароматазы часто используются в дополнение к другим методам лечения рака (таким как хирургия, лучевая терапия и химиотерапия), чтобы лишить эти эстроген-рецептор-позитивные виды рака эстрогена.

    Эти препараты также иногда используются для лечения определенных проблем с фертильностью и для блокирования действия эстрогена у мужчин с состоянием, называемым гинекомастией, которое вызывает увеличение ткани молочной железы.

    Как работают ингибиторы ароматазы?

    У мужчин и женщин есть «мужские» андрогенные гормоны и «женские» эстрогенные гормоны, но в разных концентрациях.

    Фермент ароматаза превращает андрогенные гормоны (тестостерон и андростендион) в эстрогенные гормоны (эстрадиол и эстрон).

    Блокирование действия ароматазы снижает количество андрогенов, превращающихся в эстрогены.

    У женщин до наступления менопаузы большая часть эстрогенных гормонов вырабатывается в яичниках.

    Ингибиторы ароматазы не снижают уровень эстрогена, если ваши яичники все еще функционируют. Эти препараты назначаются только женщинам, пережившим менопаузу или прошедшим курс лечения для подавления нормального функционирования яичников.

    Вы не должны принимать ингибиторы ароматазы, если вы беременны или кормите грудью.

    Ингибиторы ароматазы для лечения рака

    Ингибиторы ароматазы назначают женщинам в постменопаузе с раком, положительным по рецепторам эстрогена, особенно молочной железы.

    Их принимают длительно, от 3 до 5 лет или даже дольше.

    Другой класс препаратов, называемых селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM), используется аналогичным образом. Препараты SERM включают Soltamox (тамоксифен) и Evista (ралоксифен).

    Было обнаружено, что у женщин в постменопаузе с эстроген-рецептор-позитивным раком молочной железы ингибиторы ароматазы более эффективны и имеют меньше побочных эффектов, чем SERM.

    Другое применение ингибиторов ароматазы

    Ингибиторы ароматазы также используются для следующих целей:

    Лечение нежелательных побочных эффектов тестостерона: Поскольку часть циркулирующего тестостерона превращается в эстроген под действием ароматазы, у мужчин, принимающих дополнительное количество тестостерона, может развиться грудь, нежелательные жировые отложения или проблемы с фертильностью.

    Хотя они не одобрены для этой цели, ингибиторы ароматазы иногда также принимаются пользователями анаболических и андрогенных стероидов (ААС) для предотвращения определенных побочных эффектов их использования.

    Повышение фертильности при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ): Некоторые исследования показали, что ингибиторы ароматазы могут помочь женщинам в пременопаузе с синдромом поликистозных яичников выносить беременность до срока.

    Снижение риска рака груди: Некоторые исследования показали, что прием ингибиторов ароматазы может снизить риск рака груди у женщин с высоким риском, но в настоящее время эти препараты не одобрены для этой цели в Соединенных Штатах.

    Побочные эффекты ингибиторов ароматазы

    Ингибиторы ароматазы могут иметь определенные нежелательные побочные эффекты, в том числе:

    Ослабление костей: Эти препараты могут повышать риск переломов и остеопороза.

    Вы можете попросить своего врача провести анализ уровня витамина D и сканирование плотности костей (также называемое DEXA или денситометрией костей) перед приемом этих лекарств и каждые 1–2 года во время их приема.

    Ваш врач может порекомендовать выполнять упражнения с весовой нагрузкой или принимать добавки с кальцием и витамином D для укрепления костей.

    Если ваши кости становятся слабыми, ваше состояние можно лечить с помощью класса препаратов, называемых бисфосфонатами.

    Боль в суставах и костях: Эта боль может быть достаточно сильной, чтобы некоторые люди прекратили прием лекарств.

    Если ваша боль не проходит, вы можете спросить своего врача, нужен ли вам рентген для проверки перелома кости.

    Симптомы менопаузы: Эти симптомы могут включать приливы, ночную потливость и снижение либидо. Группа антидепрессантов, называемых селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), может помочь при некоторых из этих симптомов.

    При проблемах со здоровьем влагалища, таких как атрофия и сухость, поговорите со своим врачом о вариантах лечения, если личные лубриканты не решают проблему.

    Использование ингибиторов ароматазы для лечения эндометриоза

    Robert N. Taylor, MD, PhD : Есть и другие лекарства, о которых мы до сих пор мало говорили, но их следует упомянуть; одним из них являются ингибиторы ароматазы. Опять же, как я уже упоминал, если эстрадиол является виновником роста эндометриоза и болей, то ингибирование производства эстрадиола [важно], и самое непосредственное, что можно сделать, предотвратив превращение тестостерона в эстрадиол путем ингибирования фермента ароматазы.Ингибиторы ароматазы также достаточно эффективно использовались в этих условиях. Я действительно считаю, что есть особая группа пациентов, для которых ингибиторы ароматазы наиболее полезны, по моему собственному опыту. Это было основано на открытии, сделанном несколько лет назад Сердаром Булуном, [д.м.н.], который идентифицировал эндогенную экспрессию ароматазы в очагах эндометриоза, как таковую. Сейчас ароматаза экспрессируется и в головном мозге, и в жировой ткани, и в яичнике, в частности, но при эндометриозе она тоже экспрессируется.Это позволило женщинам в менопаузе, у которых был истощен эстроген, преобразовать свои циркулирующие андрогены в эстроген, в эстрадиол. Д-р Булун предположил, что у этих женщин в период менопаузы лечение ингибитором ароматазы может быть весьма эффективным, и продемонстрировал, что это отличный способ уменьшить симптомы и размер поражений, которые прорвались наружу благодаря их способности вырабатывать собственный эстроген. производство.

    Я думаю, что пациенткам в период менопаузы идеально подходят ингибиторы ароматазы, потому что у цикличных женщин с нормальной пременопаузальной гипоталамо-гипофизарно-яичниковой функцией ингибиторы ароматазы могут вызывать увеличение секреции гонадотропина и образование кист яичников.Таким образом, это может быть осложнением и может быть одной из причин в той популяции пациентов, более молодой популяции пациентов, где ингибиторы ароматазы не так эффективны, как терапевтические средства для лечения боли при эндометриозе. Аналогичное явление было также отмечено при использовании селективного модулятора эстрогеновых рецепторов [SERM] ралоксифена. В исследовании, проведенном в начале 2000-х годов NIH [Национальный институт здравоохранения], врачи Пэм Стрэттон, [доктор медицины] и Джим Сегарс, [доктор медицины], принимали участие в этих конкретных исследованиях, рассматривали послеоперационное обезболивание в плацебо. контролируемое исследование ралоксифена, одного из селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.Они обнаружили, что у женщин, принимавших активный препарат, рецидивы боли возникали раньше и в более сильной форме, чем у женщин, принимавших плацебо. Это не было широко исследовано, но похоже, что ралоксифен оказывал аналогичный эффект, стимулируя гонадотропины в гипофизе, что могло усугубить сам эндометриоз, возможно, из-за выработки эстрогена яичниками. С этим четко не разобрались. Но я не удивлюсь, если подобный феномен, который мы описали для ингибиторов ароматазы, может быть одной из причин того, что SERM не очень хорошо работают у женщин в пременопаузе с эндометриозом.

    Стенограмма отредактирована для ясности

    ингибитор ароматазы — Определение | OpenMD.com

  • Препарат, препятствующий образованию женского гормона эстрадиола, воздействуя на фермент ароматазу. Ингибиторы ароматазы используются в качестве гормональной терапии для женщин в постменопаузе с гормонозависимым раком молочной железы.

    Словарь онкологических терминов NCI

    У.С. Национальный институт рака, 2021

  • Любое вещество, которое ингибирует ароматазу, фермент, ответственный за превращение холестерина в прегненолон и периферическую ароматизацию предшественников андрогенов в эстрогены. Ингибирование ароматазы приводит к подавлению эстроген-регулируемых процессов.

    Тезаурус NCI

    У.С. Национальный институт рака, 2021

  • Соединение, которое ингибирует ароматазу и снижает выработку эстрогенных стероидных гормонов.

    Тезаурус CRISP

    Национальные институты здравоохранения, 2006 г.

  • Соединения, которые ингибируют АРОМАТАЗУ, чтобы уменьшить выработку эстрогенных стероидных гормонов.

    Медицинские предметные рубрики NLM

    Национальная медицинская библиотека США, 2021 г.

  • Этот контент должен а не использоваться вместо прошедших медицинскую проверку справочных материалов для поддержки принятия решений или профессиональных медицинских советов.Некоторые термины могут иметь альтернативные или обновленные определения, не отраженные в этом наборе. Определения на этой странице не следует считать полными или актуальными.

    ингибиторов ароматазы в сравнении с тамоксифеном для лечения гормоночувствительного рака молочной железы в пременопаузе

    Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин в Соединенных Штатах, и, по оценкам экспертов, в 2022 году будет диагностировано около 300 000 случаев. Существует много типов рака молочной железы, некоторые из которых чувствительны к гормонам, которые естественным образом циркулируют в организме. тело.После постановки диагноза врачи могут определить, чувствителен ли рак к эстрогену или прогестерону, половым гормонам, которые стимулируют рост рака. Эти знания помогают врачам и пациентам определить подходящий курс лечения.

    Одним подтипом рака молочной железы является положительный по рецептору эстрогена (ER+), что указывает на то, что раковые клетки экспрессируют белок, связывающий эстроген. Гормональная терапия, которая снижает уровень циркулирующего эстрогена или блокирует связывание эстрогена с его рецептором на раковых клетках, часто используется для лечения пациентов с ER+ раком молочной железы.

    Ингибиторы ароматазы

    ингибируют естественную выработку эстрогена, блокируя ароматазу, фермент, необходимый для выработки гормона. Эти препараты обычно используются для лечения женщин в постменопаузе. Тамоксифен чаще используется у женщин в пременопаузе. Тамоксифен связывается с рецепторами эстрогена на раковой клетке, предотвращая взаимодействие эстрогена с ее рецептором. Другой терапией, используемой для рака молочной железы ER +, является подавление яичников, хирургическое вмешательство или медикаментозное лечение, которое останавливает выработку гормонов в яичниках.Поскольку раковым клеткам для роста необходим эстроген, оба этих метода лечения могут эффективно замедлить прогрессирование опухоли.

    В исследовании, опубликованном в The Lancet Oncology , изучалось, могут ли женщины в пременопаузе получить пользу от ингибиторов ароматазы, если их применять в сочетании с подавлением яичников. Исследователи выявили четыре рандомизированных клинических испытания третьей фазы (TEXT-NCT00066703, SOFT-NCT00066690, HOBE-NCT00412022, ABCSG XII-NCT00295646), включая пациентов с ER+ раком молочной железы, которые получали либо ингибитор ароматазы и подавление яичников, либо тамоксифен и подавление яичников.Используя данные этих четырех исследований, исследователи сравнили результаты у женщин в пременопаузе, получавших супрессию яичников и ингибиторы ароматазы, с женщинами, получавшими супрессию яичников и тамоксифен. Метаанализ включал более 7000 пациентов, а медиана времени наблюдения составила восемь лет.

    Частота рецидивов у женщин, получавших ингибитор ароматазы, была примерно на 3% ниже, чем у женщин, получавших тамоксифен. Отдаленные метастазы также были уменьшены у тех, кто лечился ингибиторами ароматазы.Несмотря на различия в частоте рецидивов и метастазов, не было статистически значимых различий в смертности между группами лечения. Авторы предполагают, что может потребоваться более длительное время наблюдения, чтобы лучше понять влияние этих методов лечения на смертность.

     

    Источники: CA, Lancet Oncol

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.