По бройсу лечение рака: Welcome: 100% РЕЗУЛЬТАТ: Проверено

В соответствии с функциональным разнообразием SPTAN1 неудивительно, что SPTAN1, по-видимому, играет роль в онкогенезе. Признаки рака включают поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, активацию инвазии и метастазирования, индукцию ангиогенеза и сопротивление гибели клеток, а между тем они были расширены до дерегуляции клеточной энергетики, нестабильности генома и мутаций [26, 27]. Следовательно, белки, участвующие не только в одном, но и во многих типах опухолей и в широком спектре характеристик, свойств и механизмов рака, представляют наибольший интерес, поскольку они могут служить потенциальными биомаркерами или даже предикторами терапевтического ответа.

Благодаря широкому спектру действий SPTAN1, он потенциально может влиять на несколько или даже на каждый этап от развития опухоли до прогрессирования и метастазирования. Следовательно, жизненно важно лучше понять его участие в различных функциях и механизмах, влияющих на рак.

Объединив современные знания о SPTAN1 при раке и проиллюстрировав потенциальные механизмы влияния SPTAN1 на развитие, прогрессирование, исход болезни и терапевтический ответ, этот обзор призван обобщить существующие данные о роли SPTAN1 в канцерогенезе.Однако остается много вопросов, на которые нет ответа, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять роль SPTAN1 как потенциального маркера неоплазии, опухоли и терапевтического ответа.

2. SPTAN1 при различных типах рака

До сих пор изменения в экспрессии SPTAN1 были описаны в различных опухолях и тканях, но не поддаются какой-либо четкой классификации. SPTAN1, скорее, имеет противоположные эффекты в разных опухолях. С одной стороны, большинство данных предполагает сверхэкспрессию SPTAN1 при раке и прогрессировании.С другой стороны, снижение экспрессии SPTAN1 также наблюдается в опухолях.

В свете снижения экспрессии SPTAN1, которое мы наблюдали в опухолях с дефицитом MLh2, и аналогично данным, недавно описанным для связанного с мембраной скелетного белка аддуцина [45], мы предполагаем, что SPTAN1 может действовать двусторонне как супрессор опухоли или промотор. Исследования, изучающие экспрессию и механизмы действия SPTAN1 в опухолях, позволили получить некоторое представление о его роли в развитии рака.Они сведены в Таблицу 1.

2.1. SPTAN1 при колоректальном раке

Избыточная экспрессия SPTAN1 при раке была впервые описана в 1989 г. при спорадическом колоректальном раке (CRC) Younes et al. и, как сообщается, способствует онкогенезу [28]. Интересно, что повышенный уровень цитоплазматического SPTAN1 обнаруживался не только в аденомах и карциномах толстой кишки, но также при болезни Крона и опухолевой среде и других эпителиальных новообразованиях, включая аденокарциномы груди, желудка и тонкой кишки, что позволяет предположить повышенный уровень SPTAN1 как неспецифический маркер неоплазии как доброкачественной, так и доброкачественной природы. и злокачественного происхождения [28].Модель, созданная для SPTAN1 при раке, предполагает увеличение апикального SPTAN1 как реакцию на патологический стресс на границе кисти, тогда как повышенные уровни цитоплазмы указывают на неопластическую активность [28]. Независимо от того, зависят ли перестройки в локализации SPTAN1 от актиновых филаментов и существует ли SPTAN1 на мембранах или в цитоплазме с или без SPTBN1, остается предметом предположений. Кроме того, прогностическая ценность экспрессии SPTAN1 для различения неопластической ткани в образцах и биоптатах все еще обсуждается.

В 2013 году протеогеномный анализ клеточных линий CRC человека, представляющих различные патологические стадии, выявил SPTAN1 и SPTBN1 как потенциальные маркеры состояния опухоли и метастазов [46]. В то время как SPTBN1 был снижен, экспрессия SPTAN1 была увеличена в умеренно инвазивных и низкодифференцированных CRC по сравнению с линиями неполипозных раковых клеток [46].

Сравнивая уровень экспрессии SPTAN1 при репарации несоответствия ДНК (MMR-) и колоректальном раке с высоким уровнем MMR или других клеточных линиях, наша группа смогла продемонстрировать, что потеря белка MMR MLh2 коррелировала со значительным снижением экспрессии SPTAN1 [29 ].Поскольку ранее проведенные два гибридных эксперимента показали взаимодействие SPTAN1 с MLh2, связь между потерей MLh2 и восстановлением SPTAN1 может быть объяснена отсутствием взаимодействия и, следовательно, дестабилизацией SPTAN1 в отсутствие MLh2 в MLh2-дефицитных клеточных линиях [47].

Совсем недавно наша группа проанализировала связь между SPTAN1 и MLh2 в большой когорте CRC, и мы наблюдали явно повышенный уровень SPTAN1 в спорадических CRC по сравнению с нормальной соседней слизистой оболочкой, в то время как спорадические CRC с дефицитом MLh2 или опухоли с синдромом Линча показали видимое снижение Выражение SPTAN1 [30].Кроме того, мы смогли продемонстрировать, что подавление экспрессии SPTAN1 с помощью shRNA приводит к уменьшению межклеточного контакта, нарушению пролиферации клеток и уменьшению миграции in vitro [30]. Наблюдаемая ассоциация статуса MLh2 с экспрессией SPTAN1 в CRC предполагает прогностическую ценность SPTAN1 как маркера развития и прогрессирования рака.

В клинической практике опухоли с дефицитом MMR показывают лучший клинический исход и меньшее количество метастазов, чем опухоли с функциональным MMR [48].Точные причины этого дивергентного поведения все еще неясны, но SPTAN1 может играть важную роль, так как было показано, что сниженные уровни SPTAN1 значительно нарушают пролиферацию и миграцию в различных линиях клеток CRC [29]. Интересно, что когда исход и метастазирование пациента коррелировали с экспрессией SPTAN1, было обнаружено снижение уровней SPTAN1 с увеличением стадии опухоли и метастатического статуса, что подчеркивает дивергентную роль SPTAN1 [30].

2.2. SPTAN1 при раке желудка

До сих пор только два исследования описывали экспрессию SPTAN1 при раке желудка [31, 32].В первом исследовании, опубликованном в 2002 году, Ли и его коллеги идентифицировали SPTAN1 как дифференциально экспрессируемый ген при раке желудка с использованием микроматриц кДНК [31]. Поскольку данные показали, что SPTAN1 усиливается при кишечном типе рака желудка, Lee et al. предложил SPTAN1 в качестве маркера для классификации рака желудка. Это было подтверждено двумя годами позже Zhang et al. показывая, что экспрессия гена SPTAN1 была значительно выше в ткани рака желудка, а также в ткани диспластической, чем в нормальной слизистой оболочке [32].

2.3. SPTAN1 при раке легких

При раке легких SPTAN1 был впервые описан в 1994 г. Sormunen et al. которые обнаружили более интенсивное окрашивание и экспрессию SPTAN1 во всех типах карцином легких по сравнению с нормальной тканью [33]. Сильное внутрицитоплазматическое и ассоциированное с мембраной окрашивание в опухолях наблюдалось не только для SPTAN1, но и для многофункционального нитчатого белка актина. Они предположили, что диффузное распределение SPTAN1 включает недифференцированные резервные клетки и отражает высокую пролиферативную способность.

Двадцать лет спустя SPTAN1 снова стал геном, представляющим интерес при раке легких, когда он был идентифицирован с помощью секвенирования экзома и мРНК в аденокарциноме легких [34]. Данные показали, что у никогда не куривших SPTAN1 несет в себе повторяющиеся мутации и коррелирует с нарушением регуляции пути и худшим клиническим исходом [34]. Однако в этом случае SPTAN1 снижен в опухолях по сравнению с нормальными легкими и может указывать на нарушение репарации ДНК [34]. Связано ли это с выявленными мутациями в SPTAN1, остается неясным.Интересно, что in vitro данные клеток рака легких продемонстрировали, что SPTAN1 подавляется микроРНК-128-3p, что привело к повышенной чувствительности к цитостатическому митомицину C (MMC) за счет ограничения способности к репарации ДНК [16].

2.4. SPTAN1 при лейкемии

Было показано, что в линиях лейкозных клеток повышенная экспрессия гетеродимерного SPTAN1 / SPTBN1 вызывается обработкой диметилсульфоксидом (DMSO) с последующей локальной перестройкой этого белкового комплекса [49]. Напротив, Hashida et al.наблюдалось только небольшое увеличение SPTAN1 / SPTBN1, но значительные изменения в актине во время дифференцировки миелоидных лейкозных клеток, и поэтому был сделан вывод, что этот гетеродимер не имеет основной функции в индуцированной актином подвижности клеток [50]. Однако альтернативные пути функционирования SPTAN1 помимо актин-опосредованного клеточного структурирования кажутся все более вероятными.

В 2017 г. первый гибридный ген SPTAN1 был описан у пациента с атипичным хроническим миелоидным лейкозом (aCML) [42]. На уровне РНК C-концевой SPTAN1, включающий неполный повтор спектрина и домен EF-hand, был слит с рецептором колониестимулирующего фактора 3 (CSF3R), который часто мутирует в aCML.Пораженный пациент показал слабый ответ на терапию ингибитором src-киназы с дазатинибом, что позволяет предположить, что транскрипт слияния не мог быть в достаточной степени ингибирован и вместо этого продолжал активировать отдельные сигнальные пути [42]. Связывание кальция через EF-домен SPTAN1 и возникающие в результате конформационные и функциональные изменения могут способствовать этой активности. Однако эта гипотеза требует дальнейшего уточнения.

2,5. SPTAN1 при других типах рака

Что касается экспрессии SPTAN1 в других опухолевых образованиях, то пока опубликовано мало.

При раке молочной железы измененная экспрессия и активация мембранного и цитоплазматического SPTAN1 наблюдались в двух независимых исследованиях в 1992 и 1999 годах [35, 36]. В частности, в опухолях высокой степени злокачественности наблюдается накопление SPTAN1 в цитоплазме, что положительно коррелирует с экспрессией p53 [36].

При раке мочевого пузыря SPTAN1 был идентифицирован в сигнатурах генов, связанных с рецидивом, и был предложен в качестве предиктора рецидива заболевания на ранней стадии опухоли [37]. Достоверные изменения SPTAN1 наблюдались в группе пациентов без рецидива [37].

До сих пор нет данных об уровне экспрессии SPTAN1 в карциномах простаты. Однако снижение экспрессии SPTAN1 было обнаружено в метастазе в легкие у пациента с раком простаты [38]. В этом исследовании SPTAN1 был идентифицирован как подходящий кандидат для прогнозирования прогрессирования опухоли простаты и предложен в качестве потенциального биомаркера [38].

В кожных опухолях различного происхождения была обнаружена потеря связанного с мембраной SPTAN1, тогда как цитоплазматическое окрашивание SPTAN1 было увеличено и ассоциировалось с менее дифференцированными, инвазивными клетками этих опухолей [39].Базальные, а также плоскоклеточные карциномы и злокачественные меланомы демонстрируют увеличивающуюся инвазию и метастатическую способность, что, вероятно, отражается в различных паттернах экспрессии SPTAN1. Это подтверждает концепцию, что отсутствие или уменьшение ассоциированного с мембраной SPTAN1 важно для пролиферации и увеличения цитоплазматического SPTAN1 во время инвазии [39]. Однако в меланомах одни клетки были сильно окрашены, в то время как другие были полностью отрицательными по SPTAN1. Следовательно, экспрессия SPTAN1 в меланомах требует дальнейшего изучения.

При изучении опухолей мягких тканей (SFT) также было описано повышение уровня SPTAN1 и более агрессивное поведение опухоли [40]. Экспрессия SPTAN1, идентифицированная с помощью профилирования экспрессии генов, была выше при более агрессивных типах фиброматоза десмоидного типа и злокачественных мезенхимальных опухолях по сравнению с доброкачественными мезенхимальными опухолями. Исследование предполагает, что SPTAN1 является маркером и / или мишенью для SFT, функционально связанных с локально агрессивными опухолями. Любопытно, что повышенная экспрессия SPTAN1 не может быть подтверждена на уровне РНК и белка, и не может быть продемонстрирована связь SPTAN1 с метастатическим потенциалом SFT.Это может быть связано с другим паттерном метастазирования сарком по сравнению с карциномами, которые метастазируют скорее в легкие и печень, чем в лимфатические узлы, и отсутствием информации о роли SPTAN1 в этом отношении [40].

3. SPTAN1 в развитии и прогрессировании рака

Как подробно описано выше, изменение уровня экспрессии SPTAN1 было обнаружено в различных опухолевых образованиях. В частности, SPTAN1, по-видимому, оказывает важное влияние на развитие и прогрессирование рака с помощью различных механизмов.

В 2000 году Gascard и Mohandas [7] предложили идею цитоскелетных белков, включая спектрин, в качестве ключевых игроков в путях передачи сигналов, заякоря или регулируя киназы и соответствующие им белки [7]. Было показано, что SPTA1 взаимодействует с протеинкиназой С и тирозинкиназой [51, 52]. Кроме того, SPTAN1, как было показано, взаимодействует через свой домен Sh4 с фосфопротеинами, участвующими в сборке актина, включая Ena / вазодилататор-стимулирующий фосфопротеин-подобный белок (EVL) [53] и стимулируемый вазодилататорами фосфопротеин (VASP), который вызывает апоптоз за счет распада SPTAN1. в зависимости от статуса фосфорилирования VASP (рис. 1) [54, 55].Наблюдаемое взаимодействие SPTAN1 с EVL и потенциальным опухолевым супрессором Tes хорошо согласуется с этим функциональным контекстом и может, кроме того, влиять на межклеточные контакты и очаговые адгезии [3, 56].

3.1. SPTAN1 в качестве промотора опухоли

Как уже упоминалось, SPTAN1, как уже упоминалось, в большинстве случаев активируется в опухолях по сравнению с нормальной слизистой оболочкой (Таблица 1) [28, 32, 33, 35, 36, 39–41]. В частности, экспрессия SPTAN1 гетерогенно увеличивалась в цитоплазме, тогда как связанный с мембраной SPTAN1 частично исчезал, как описано для кожных опухолей [39].Это изменение локализации, вероятно, связано с переключением функции SPTAN1.

В то время как мембранный SPTAN1 может действовать как цитоскелетный каркас, взаимодействуя с ассоциированными белками и тем самым обеспечивая полярность клетки, его распределение по клетке позволяет SPTAN1 доступ к другим потенциальным взаимодействующим партнерам и может усиливать рост и пролиферацию клеток [28]. Следовательно, увеличение цитоплазматического SPTAN1 было связано с пролиферативной и инвазивной способностью клеток и было предложено в качестве маркера неоплазии (Рисунок 2 (b)) [28, 36, 39, 57, 58].Влияние SPTAN1 на пролиферацию может быть подтверждено данными in vitro нашей группы, показывающими явное снижение клеточной пролиферации в SPTAN1-дефицитных клетках [30]. Однако точный молекулярный механизм пока неясен. Потеря мембранного SPTAN1 ведет к потере клеточной полярности, которая является предпосылкой для деполяризации и пролиферации и, следовательно, может индуцировать рост клеток [39]. В этом случае различные SPTAN1-содержащие мембранные комплексы, включая сшивки спектрин-актин и SPTAN1-анкирин-белок 4.Комплексы 1-аддуцина могут быть затронуты, что приведет к изменению мембранного транспорта, передачи сигналов в клетках и комплексов адгезии, а также к механически хрупким клеточным мембранам [17, 18, 59, 60]. Более того, цитоплазматический SPTAN1 может взаимодействовать с разными партнерами и претерпевать различные посттрансляционные модификации. Фосфорилирование SPTAN1 по тирозину Y1176 может, например, активировать клеточные механизмы, которые позволяют или способствуют распаду SPTAN1 (Рисунок 1) [61]. Помимо увеличения цитоплазматической локализации, было описано второе патологическое изменение для SPTAN1: увеличение количества SPTAN1, особенно в апикальных областях эпителиальных клеток, что может приводить к усиленному распространению пучков основного актина в цитоплазму и к утолщению паутины [28].В противном случае SPTAN1 может быть локализован в более центральных областях цитоплазмы за счет пучков актина. Это также может способствовать росту клеток, но также позволяет транспортировать SPTAN1 и другие взаимодействующие белки в цитоплазму, где он может действовать как «переключатель» [12].

Как клетка управляет повышенным уровнем цитоплазматического SPTAN1, все еще не ясно. Было показано, что в эритролейкозных клетках SPTAN1 индуцируется обработкой ДМСО с последующими перестройками в субмембранозные пятна и колпачки [49].Было также описано, что ДМСО индуцирует сердечную дифференцировку стволовых клеток эмбриональной карциномы Р19; однако этот механизм также остается нерешенным [62]. Другой механизм, влияющий на локализацию SPTAN1, может быть основан на ионном окружении клетки. Было показано, что в зависимости от уровня кальция SPTAN1 изменяет свою локализацию в кератиноцитах [57]. При стандартных уровнях кальция SPTAN1 концентрировался по краю клетки, тогда как низкий уровень кальция приводил к распространению SPTAN1 по клетке и, что наиболее интересно, к более быстрой пролиферации клеток [57].Следовательно, SPTAN1 может влиять на клеточную пролиферацию за счет связывания кальмодулина или кальция. Это предположение подтверждается Perrin et al. которые продемонстрировали, что индуцированная кальцием деполяризация клеток, по-видимому, является кальмодулин-зависимым стимулом, инициирующим образование пятен с помощью SPTAN1 в секреторных клетках [63]. SPTAN1, связанный с мембраносвязанными актиновыми филаментами, также, как было показано, гидролизуется Ca ²⁺ -зависимой протеазой во время активации тромбоцитов, механизм, ведущий к скоплению и адгезии клеток [64].Более того, взаимодействующий с SPTAN1 белок кальмодулин связывает кальций и может выполнять регуляторные функции целостности цитоскелета, активируя другие белки, включая кальций-зависимые протеазы, ускоряющие деградацию SPTAN1 [65]. Также гомеостаз натрия / калия может влиять на SPTAN1, поскольку Na / K-ATPase и белки цитоскелета, включая SPTAN1 и анкирин, накапливаются в областях межклеточного контакта [66, 67].

Кроме того, было показано, что повышенная экспрессия SPTAN1 связана с инвазивностью и более агрессивными опухолями [28, 36, 40].В этом контексте SPTAN1, по-видимому, также влияет на мобильность и инвазию клеток. Наша группа продемонстрировала SPTAN1-зависимую миграцию клеток в клетках CRC, что подтверждает это открытие [29, 30]. Подобно белкам клеточной поверхности ненейрональных клеток, SPTAN1, как было описано, участвует в сшивании, а также в процессе образования кэпа [68]. Поскольку образование шапочки является характеристикой движущихся клеток, SPTAN1 может усиливать подвижность клеток посредством подвижности на основе актина или посредством независимого от актина механизма [69]. При контакте между клетками SPTAN1 взаимодействует с анкирином и молекулой клеточной адгезии E-cadherin, расположенной на мембранах и краях щетинок, где он может способствовать адгезии клеток [67].Постепенная сборка матрикса на основе анкирина-спектрина на участках индуцированного E-кадгерином межклеточного контакта может также включать рекрутирование комплексов анкирин-спектрин, связанных с другими интегральными мембранными белками, включая Na / K-ATPase [67]. Эти процессы представляют большой интерес для эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). В EMT, который является важным признаком инициации рака и метастазирования, обеспечивая миграцию, участвуют зависимые от кальция кадгерины, такие как E-cadherin. Чтобы понять, важен ли SPTAN1 для целостности цитоскелета, было бы интересно проанализировать, с одной стороны, влияет ли потеря SPTAN1 на взаимодействующие с цитоскелетом белки, включая актин, анкирин, аддуцин, белок 4.1 и кальмодулин. С другой стороны, взаимодействующие белки, такие как E-кадгерин, участвующие в процессах EMT, представляют большой интерес.

Во время роста и развития опухоли выживание клеток в условиях низкого содержания кислорода и ангиогенез становятся все более важными. Интересно, что индуцированный гипоксией сплайсинг SPTAN1 был описан в эндотелиальных клетках, указывая на его роль в опосредованном ангиогенезом ремоделировании цитоскелета [70]. Этому, вероятно, способствует более длинная изоформа SPTAN1, несущая 20 дополнительных аминокислот (аа) на С-конце домена Sh4, который специфически локализуется в щелевых соединениях и ассоциируется с коннексином 43 (Сх43) (Рисунки 1 и 2 (c)) [ 70, 71].Это связывание зависит от вставки из 20 аминокислот, которая может быть чувствительной к фосфорилированию N-концевой киназой c-Jun (JNK) и, таким образом, регулируется передачей сигналов JNK [70, 71]. В условиях гипоксии генерация этой сплайс-формы подавляется, что приводит к экспрессии более короткой изоформы, лишенной специфической вставки из 20 аминокислотных остатков, и, следовательно, к снижению образования щелевых соединений. Следовательно, Weigand et al. [70] предположили, что альтернативный сплайсинг SPTAN1 способствует выживанию клеток и ангиогенезу.

Как уже упоминалось выше, продукты распада SPTAN1 были обнаружены при апоптозе [23, 55].Перераспределение и полярная агрегация SPTAN1 вместе с PKC θ является ранним событием апоптоза и предложено в качестве инструмента для мониторинга эффективности гибели клеток [72]. Кроме того, было показано, что протеолиз SPTAN1 во время апоптоза зависит от протоонкогена c-myc [73]. SPTAN1 может расщепляться кальпаином, приводя к фрагменту 150 кДа [74]. Это может регулироваться (де) фосфорилированием остатка Y1176 рядом с сайтом расщепления кальпаина тирозинкиназой src или низкомолекулярной фосфотирозинфосфатазой A [61, 75].В клетках рака простаты SPTAN1, расщепляемый кальпаином, индуцировал апоптоз после лечения противораковым препаратом бикалутамидом [76]. Однако расщепление SPTAN1 кальпаином не обязательно приводит к гибели клеток, а скорее выполняет регуляторные функции в секреции и активации в физиологических условиях [74]. Также было показано, что продукты распада SPTAN1 способствуют фокальному разрушению адгезии, округлению клеток и отслоению в эпителиальных клетках [77]. Более того, дефосфорилирование Y1176 может увеличивать протеолитическую восприимчивость SPTAN1 к каспазам, связанным с апоптозом, включая каспазы 2, 3 и 7, и к расщеплению, приводящему к сокращению клеток, образованию пузырей на мембранах и необратимой гибели клеток (Рисунок 1) [55, 78, 79].Это, в свою очередь, ингибируется связыванием кальмодулина и указывает на сильное влияние гомеостаза кальция [78]. Благодаря независимому механизму через еще неизвестную каспазу, TGF β также способен индуцировать расщепление SPTAN1 и апоптоз [80].

В целом, SPTAN1 участвует в апоптозе через расщепление кальпаином и каспазами. Вполне возможно, что SPTAN1 обходит деградацию и, таким образом, позволяет опухолевым клеткам избегать апоптоза из-за сверхэкспрессии и измененной локализации SPTAN1 или измененных свойств связывания с взаимодействующими белками.В клетках рака яичников ингибирование расщепления SPTAN1 и апоптоза было описано с помощью альтернативно сплайсированной короткой изоформы каспазы 2 (casp-2s) [81]. Casp-2s ингибирует индуцированное повреждением ДНК цитоплазматическое расщепление SPTAN1 независимо от статуса p53 и предотвращает индуцированное цисплатином образование пузырей мембран. С помощью этого пути опухоли могут не только избежать апоптоза, но и избежать химиотерапии, как описано ниже.

Округление и отслоение клеток — важные первые шаги в метастазировании. Интересно, что расщепление SPTAN1 энтеропатогенным штаммом E.coli ген EspC приводит к последовательной деградации белков фокальной адгезии паксиллина (PXN) и киназы фокальной адгезии (FAK) и, как следствие, к округлению и отслоению клеток [77]. Путем механического связывания актинового цитоскелета с субстратом посредством фокальных адгезий клетки прикрепляются к внеклеточному матриксу. Нарушая этот механизм, SPTAN1 может влиять на отслоение клеток, апоптоз и миграцию раковых клеток, как описано для PXN и FAK, оба из которых также описаны как активируемые при некоторых раках [82, 83].

Интересно, что SPTAN1 был картирован рядом с областью точки разрыва транслокации на хромосоме 9 в протоонкогене мышиного лейкоза Абельсона (ABL), который участвует в формировании филадельфийской хромосомы при лейкемии [84–86]. Поскольку он был картирован центромерным центром в точке разрыва, он не транслоцировался в хромосому 22 в линии клеток хронического миелогенного лейкоза человека K562 [85]. Однако мутации или слияния, включая SPTAN1, также могут влиять на ABL и многослойную передачу сигналов ниже по течению.Более того, SPTAN1 участвует в регуляции межклеточного контакта в формировании иммунологических синапсов в Т-клетках, что также указывает на потенциальные иммунологические эффекты [87].

3.2. SPTAN1 как опухолевый супрессор

До сих пор подавление SPTAN1 было описано только при раке легкого, при метастазах рака простаты в легкие и при дефиците MMR CRC [29, 34, 38]. Подавление экспрессии SPTAN1 может осуществляться с помощью микроРНК-128-3p, как показано в клетках рака легких [16]. Интересно, что нацеливание на SPTAN1 привело к снижению уровней белка, индукции остановки клеточного цикла, хромосомной нестабильности и ограниченной репарации ДНК [16].Следовательно, физиологический SPTAN1 воспроизводит несколько характеристик подавления опухоли, тогда как изменение регуляции и локализации может приводить к дифференциальным эффектам, способствующим развитию опухоли.

На роль SPTAN1 как супрессора опухолей указывает снижение SPTAN1 у пациентов с предрасположенной к опухоли FA и в CRC с дефицитом MMR [29, 88]. FA — это генетическое заболевание с нарушенной функцией восстановления ДНК, отказом костного мозга и повышенным риском развития рака. Интересно, что SPTAN1 отсутствует в клетках пациентов с FA [89–91], а нокдаун SPTAN1 ведет к хромосомной нестабильности и нарушению репарации межнитевых поперечных связей, эффект также наблюдается в клетках FA [92].Однако клеточные линии FA демонстрируют только пониженные уровни белка SPTAN1, тогда как экспрессия мРНК остается неизменной, что указывает на регуляцию на уровне белка путем стабилизации или деградации [93]. В ядре (Рис. 3) SPTAN1 стабилизируется за счет связывания с белками FA в ядерных комплексах и, как предполагается, действует как каркас для выравнивания или усиления белков, связанных с репарацией ДНК, в местах повреждения [25, 89, 90]. Один из этих белков FA, FANCG, был описан для связывания SPTAN1 с помощью своего домена Sh4, который, по-видимому, необходим также для связывания в белках FA (Рис. 1) [94].Эта роль SPTAN1 дополнительно усиливается обнаружением ядерного SPTAN1, обеспечивающего репарацию межцепочечных перекрестных связей (ICL) ДНК посредством FANCA и XPF [95]. Более того, SPTAN1 обходит дисфункцию теломер после повреждения ICL с помощью родственного механизма и взаимодействия с TRF1 / 2 и XPF [88].

Как уже упоминалось, мы также показали, что SPTAN1 снижается в опухолях и клеточных линиях, дефицитных по белку MMR MLh2 [29, 30]. Соответственно, наша группа ранее продемонстрировала прямое взаимодействие SPTAN1 и MLh2 в ядре [47].При спорадическом MLh2-дефицитном CRC и при MLh2-дефицитном наследственном синдроме Линча было показано, что SPTAN1 также снижается, что дополнительно влияет на жизнеспособность, подвижность и миграцию клеток in vitro [29, 30]. Следует отметить, что FANCJ также взаимодействует с MMR-комплексом MutL α , состоящим из MLh2 и PMS2, путем связывания непосредственно с MLh2 через геликазный домен, и это взаимодействие необходимо для коррекции перекрестно-сшивающего ответа [96]. Как пишет Peng et al. предположили, что эта функциональная связь FA и MMR предсказывает более широкую роль в передаче сигналов повреждения независимо от BRCA1 и может представлять пока неизвестный механизм репарации с участием белков SPTAN1, MLh2 и FA [96].До настоящего времени SPTAN1-зависимые сигнальные пути репарации ДНК подробно не известны. Для дальнейшего выяснения того, как SPTAN1 перемещается в ядро, какие изоформы задействованы, и какие специфические функции SPTAN1 выполняет в ядре, в репарации ДНК и возможных других механизмах, включая ремоделирование хроматина, предстоит еще много работы [24].

Более того, подавляющие опухоль свойства SPTAN1 могут регулироваться во всей клетке и на плазматических мембранах. В неинвазивных клетках плоскоклеточной карциномы SPTAN1 был обнаружен в подосомах, тогда как он отсутствовал в инвазивных инвадоподиях, что указывает на его роль в профилактике опухолей [97].Кроме того, члены мембранного скелета спектрин-анкирин-аддуцин участвовали в качестве опухолевых супрессоров [17]. Было описано, что белок 4.1R подавляет патогенез менингиомы, а белок 4.1B обладает свойствами подавления роста при раке легкого и менингиоме [98–100]. Кроме того, было показано, что SPTAN1 взаимодействует с Rho GTPase-активирующим белком и опухолевым супрессором, удаленным при раке печени 1 [101]. Следовательно, сам SPTAN1 может действовать как супрессор опухоли не только в ядре, но и во всей цитоплазме клетки и, кроме того, стабилизировать другие супрессоры опухоли, как описано выше.

Помимо подавления SPTAN1 при раке легких по сравнению с нормальной тканью, Sun et al. описали консервативные повторяющиеся генные мутации как в гене SPTAN1, так и в мРНК, которые сильно коррелировали с нарушением регуляции пути и худшей выживаемостью [34]. Сниженная экспрессия SPTAN1 может объяснить его сниженную способность к репарации ДНК и другие свойства, способствующие развитию опухоли. Sun и соавторы не смогли найти различий в экспрессии SPTAN1, сравнивая опухоль с мутациями и без них [34]. Однако неясно, вызывают ли эти мутации изменение экспрессии различных изоформ или влияют на стабильность белка за счет посттрансляционных модификаций, поскольку это не было проанализировано в исследовании.Мутация гена не обязательно может вызывать изменение уровня экспрессии, но может приводить к аномальным взаимодействиям с другими белками и, следовательно, влиять на связанные пути или сети [34]. Обогащенные пути для SPTAN1 из секвенирования экзома включали передачу сигналов соединения клеток Сертоли (SPTA1 также был идентифицирован здесь) и передачу сигналов апоптоза [34]. Кроме того, мутировавший SPTAN1 был нанесен на карту в тесно связанной сети взаимодействия «Рак, желудочно-кишечное заболевание и респираторное заболевание», включая каспазу, FAK, JNK и TP53, что предполагает взаимное влияние [34].

Рекуррентные мутации, идентифицированные в SPTAN1, были одиночными несинонимичными нуклеотидными мутациями, а именно, изменениями C → T в экзонах 30 и 31 и заменами G → C в экзонах 37-39 [34]. Мутации и делеции в SPTAN1 были описаны ранее при заболеваниях, включая умственную отсталость, дистонию с ранним началом и эпилептическую энцефалопатию, а также мультисистемную сосудистую дисплазию [102–108]. Было высказано предположение, что особенно внутрикадровые мутации SPTAN1 могут оказывать доминантно-негативный эффект, индуцируя агрегацию дефектных субъединиц спектрина и гетеротетрамеров, вызывая нестабильность различных белков и транспортного аппарата [103, 106, 108].Поскольку последние два повтора спектрина необходимы для образования гетеродимера, мутации в этой C-концевой области SPTAN1 являются критическими и могут иметь серьезные последствия. Кроме того, Gartner et al. [107] предположили, что вредные варианты SPTAN1 могут вызывать снижение экспрессии мРНК, как это наблюдается в двух уникальных вариантах SPTAN1.

3.3. Потенциальная E2 / E3 ферментативная активность SPTAN1

Посттрансляционное убиквитинирование в зависимости от типа и количества убиквитиновых связей может регулировать период полужизни и функцию белков, а также их локализацию в клетке.Убиквитин-протеин-лигазы катализируют перенос убиквитина в белок. Весьма интересным в связи с регуляцией функции SPTAN1 является открытие E2 / E3 ubiquitin-белок-конъюгирующей / лигирующей активности, которая делает возможным самоубиквитинирование в спектринах эритроцитов [109–111]. Goodman et al. предположили также активность E2 / E3 для неэритроидных спектринов, включая SPTAN1, из-за гомологии последовательностей и сохранения специфических цистеинов в C-концевом повторе 20 спектрина (Рисунок 1) [111].Поскольку SPTAN1 экспрессируется на протяжении всего развития, обнаруживается в различных клеточных компартментах, связан с различными компонентами цитоскелета, а также с белками клеточной адгезии и может нацеливаться путем непрямого взаимодействия на множество других белков, включая транспортеры и каналы, ферментативная способность убиквитинирования может иметь широкое влияние. на клетке и поэтому интересно исследовать [111]. В зависимости от типа и степени убиквитинирования, SPTAN1 может точно регулироваться и саморегулируется в соответствии со своим расположением, функцией и деградацией.

4. SPTAN1 в исходе терапии и химиорезистентности

SPTAN1, по-видимому, также играет роль в исходе терапии и химиорезистентности. Это иллюстрируется исследованием экспрессии генов опухолей яичников, полученным до и после адъювантной химиотерапии (ХТ) L’Esperance et al. [41]. Здесь уровни SPTAN1 были увеличены при пост-КТ раке яичников, а SPTAN1 был классифицирован как канцерогенный ген [41].

В элегантном подходе системной медицины, реализованном Ajorloo et al., Профилирование аутоантител было использовано для идентификации целевых белков, влияющих на результат лечения у пациентов с неходжкинской лимфомой [43].Это исследование определило SPTAN1 среди других как центр у пациентов, прошедших химиотерапию, и как ключевой белок для исхода терапии [43]. В самом деле, SPTAN1 может быть связан с химиорезистентностью и различными реактомными путями, включая VEGFR2-опосредованную пролиферацию клеток, передачу сигналов Erbb2 и PDGF. Изменения в организации спектрина также были описаны ранее в лимфоидных (неходжкинская лимфома) и лейкозных (острый лимфобластный лейкоз) клетках после химиотерапии [44]. При этом связанный с мембраной спектрин остался неизменным, тогда как увеличенный SPTAN1 проявлялся в виде плотной спектриновой сети, главным образом в области ядра [72].Однако было обнаружено, что химиотерапевтический ответ обработанных цисплатином клеток тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC) связан с расщеплением SPTAN1 [112]. Данные свидетельствуют о том, что цисплатин-зависимая активация кальпаина 1 в клетках TNBC вызывает увеличение кальция и кальмодулина за счет стресса эндоплазматического ретикулума, после чего SPTAN1 и каспаза 12 расщепляются, что затем приводит к апоптозу [112]. Следовательно, можно предположить, что устойчивость клеток TNBC к цисплатину может быть вызвана отсутствием активации кальпаина 1 и отсутствием расщепления спектрина.Гипотетически можно также предположить, что индукция расщепления SPTAN1 лекарствами может быть многообещающим подходом к сенсибилизации цисплатин-резистентных клеток TNBC. Таким образом, SPTAN1 или продукты его расщепления также могут быть полезны в качестве маркеров апоптотической ткани и могут указывать на терапевтическую эффективность.

Противоопухолевый препарат бикалутамид, клинически используемый у пациентов с раком простаты, усиливает SPTAN1-опосредованный апоптоз с помощью кальпаина или каспазы 3, что приводит к сокращению клеток и образованию пузырей на мембранах [76].SPTAN1-опосредованный апоптоз противоопухолевыми препаратами был также описан в клетках легкого и гепатоцеллюлярной карциномы [76, 113]. Этот терапевтический подход может представлять особый интерес для рака со сверхэкспрессией SPTAN1, поскольку деградация SPTAN1 участвует в каноническом пути и может способствовать гибели опухолевых клеток.

Интересно, что партнер по взаимодействию SPTAN1, MLh2, также, как было показано, усиливает чувствительность к цисплатину за счет активации апоптоза посредством пути передачи сигналов MLh2 / ABL [114]. Помимо PARP, в этот путь вовлечены каспазы 3 и 9 [114], что указывает на еще неизвестную роль SPTAN1 в чувствительности к лекарствам.

Подавление SPTAN1 с помощью microRNA-128-3p привело к повышенной чувствительности к цитостатическим MMC за счет ограничения репарации ДНК в клетках рака легкого, что может быть использовано для адъювантной химиотерапии при раке легкого [16]. Однако microRNA-128-3p может представлять собой палку о двух концах, поскольку она была идентифицирована как новая онкогенная miRNA, нацеленная на ген-супрессор опухоли PHF6 при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе [115]. Следовательно, чтобы усилить цитотоксические эффекты лечения MMC, может быть разумным нацелить SPTAN1 непосредственно на рак.Однако это требует дальнейшего уточнения и анализа способа действий и вовлеченных партнеров.

В настоящее время исследуются новые подходы к нацеливанию стволовых клеток CRC для улучшения лечения тяжелых CRC, как недавно было сделано в обзоре Thenappan et al. [116]. Интересно, что сигнальные пути Wnt и трансформирующего фактора роста- β (TGF- β ) были описаны для регуляции функции стволовых клеток и влияния на рак [117], оба из которых могут потенциально зависеть от спектринов.SPTBN1, также называемый эмбриональным фодрином печени (ELF), может активировать и модулировать TGF- β с помощью активации Smad, как обнаружено в модели мышей с дефицитом SPTBN1 [118]. Более того, экспрессия SPTBN1 снижена на ранних стадиях CRC, а экспрессия Smad4 — при запущенных карциномах, что указывает на ключевую роль передачи сигналов SPTBN1 / Smad4 / TGF- β в подавлении прогрессирования рака [119]. Следовательно, ассоциация SPTBN1 с SPTAN1 возможна, поскольку разные уровни SPTBN1 и SPTAN1 могут взаимно влиять друг на друга.Наконец, SPTAN1 может также влиять на передачу сигналов Wnt посредством взаимодействия с E-cadherin в комплексе E-cadherin / ankyrin / SPTAN1 и, таким образом, модулировать β -Catenin / Wnt, а также другие пути передачи сигналов [67].

5. Выводы

SPTAN1 играет важную роль в развитии и прогрессировании рака. Уровень экспрессии SPTAN1 повышен в некоторых опухолях, в то время как он снижен в других, и его экспрессия была связана с прогрессированием заболевания и метастазированием. SPTAN1 может служить как супрессором опухоли, так и промотором по нескольким механизмам.Его характеристики подавления опухоли включают поддержание формы клеток и архитектуры цитоскелета за счет взаимодействия с другими белками цитоскелета и обеспечения восстановления ДНК. Функции коммутатора и транспортера SPTAN1, а также его роль в апоптозе, EMT, адгезии и миграции могут влиять на рост и прогрессирование опухоли как в положительном, так и в отрицательном направлении, в зависимости от специфической регуляции. В частности, повышенный цитоплазматический SPTAN1 связан с неоплазией и прогрессированием. Следовательно, SPTAN1 может иметь широкое влияние на динамику клеток и развитие опухоли.Что наиболее важно и многообещающе для клинической практики, SPTAN1 может использоваться в качестве онкомаркера для прогрессирования, а также в качестве маркера для принятия решений о терапии. В этом отношении следующие особенности особенно важны при рассмотрении его значимости: (а) клеточная локализация, (б) уровень экспрессии в опухолях, (в) изоформы и (г) посттрансляционные модификации.

SPTAN1 всесторонне участвует в динамике клеток, и лучшее понимание механизма его действия и тонкой настройки в различных процессах приводит не только к лучшему пониманию характеристик опухоли, но и за пределами общих процессов организации и регуляции клеток.

Сокращения

Раскрытие информации

Эта рукопись является частью докторской диссертации. диссертация Анны Аккерманн.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Энн Акерманн подготовила первоначальный черновик, создала рисунки и отредактировала рукопись. Анджела Бригер разработала концепцию идеи, руководила проектом, написала и провела рецензирование статьи.

Благодарности

Авторы приносят свои извинения тем, чьи работы не были здесь цитированы из-за нехватки места и обширных исследований спектринов.Они хотели бы поблагодарить Ясмин Акерманн и доктора Кристофера Шрекера за конструктивную критику рукописи. Работа поддержана институциональными фондами Университетской клиники Франкфурта.

Грубый блеск премьер-министра Бориса Джонсона

Фото: Стефан Руссо / PA Изображения через Getty Images

Эта статья была представлена ​​в информационном бюллетене с рекомендациями по чтению One Great Story , New York . Зарегистрируйтесь здесь , чтобы получать каждую ночь.

Трудно принимать всерьез британского премьер-министра Бориса Джонсона. Вы только посмотрите на него: пухлый, постоянно растрепанный мужчина с акцентом, который выглядит как пародия на придурка из высшего общества, увенчанный фирменной копной серебристо-светлых волос, которую он намеренно растрепал перед тем, как выйти на всеобщее обозрение. Кроме того, в его долгой карьере есть моменты фотоопераций, которые, кажется, созданы для того, чтобы он выглядел в высшей степени глупо — он застрял в воздухе на тросе, а в его руках махали маленькие Юнион Джеки; регби 10-летний ребенок в Японии; играть в перетягивание каната в рекламном трюке и рухнуть в костюме на траву; или заявив в какой-то момент, что он, скорее всего, «перевоплотится в оливку», «заперт в заброшенном холодильнике» или «обезглавлен летающим фрисби», чем станет премьер-министром.

И все же у него есть. И более того: этот комический персонаж каким-то образом сумел оказаться в центре популистских штормов, охвативших Великобританию и Запад — сначала став самым высокопоставленным политиком в Великобритании, поддержавшим Брексит в 2016 году, а теперь разработав курс, который может фактически вывести Соединенное Королевство из эпического, многолетнего, когда-то невозможного на вид беспорядка, который он помог устроить. Чуть более четырех месяцев на посту премьер-министра он, похоже, готов победить на выборах, которые он назвал, и, если результаты опросов хоть сколько-нибудь близки к правильным, одержать чистую победу и вывести Великобританию из рейтинга E.U. к концу января.

Не так давно этот сценарий Брексита казался немыслимым: что ЕС. потребовал, и британский парламент мог поддержать, казалось непримиримым, и ни одна резолюция по референдуму о Брексите не имела достаточной поддержки, чтобы сдвинуть политику страны с безумного лабиринта. Но вот и мы, и Борис его сдвинул с места.

В этой политике ему помогла британская избирательная система, в которой победитель получает все; очень непопулярного лидера лейбористов Джереми Корбина; и из-за раскола оппозиции по поводу Брексита.Но он заслуживает похвалы за получение Евросоюза. изменить (хотя и незначительно) окончательную сделку, о которой давно говорилось, что она абсолютно не подлежит обсуждению, и чтобы увидеть возможность, которую другие не видели — в Великобритании, Европе и США, — не стать более идеологическим в бурную эпоху откупоривания популизм, но в меньшей степени. И более откровенно оппортунистический.

Этот «милый шут», как его теперь называют журналисты и политики, а также бывшие избиратели лейбористов, обращающие тори в фокус-группы в Мидлендсе, умело маневрировал к полному сроку пребывания на посту премьер-министра и, возможно, к эпохе в британской политике, когда Консервативная партия определяется не столько тэтчеризмом, сколько боризизмом.Благодаря полному беспринципности, бесконечному обаянию и безжалостным амбициям ему удалось создать возможность, о которой не так давно, вероятно, только он позволил себе фантазировать: что он станет не просто премьер-министром, но и значимым.

Как он все это осуществил? Его критики утверждают, что он цинично стал британским Трампом, разжигая ксенофобию и уродливый расизм, самоотверженно лгая и заново изобретая британскую партию тори как крайне правый популистский двигатель для наихудших инстинктов жалких масс.Теперь на него нападают как на расиста и безрассудного маленького англичанина, радостно разрушающего британскую экономику, поляризующего страну и угрожающего разрушить Великобританию
исключительно для продвижения своих собственных нарциссических амбиций. Мелкий, ленивый, некомпетентный и фанатичный, этот клоун каким-то образом использовал страхи многих, чтобы продвинуть единственное, во что он когда-либо искренне верил: свою собственную судьбу.

Но есть еще одна история, которую следует рассказать о нем: он все время был серьезен, используя свой юмор и нелепость, чтобы замаскировать политические инстинкты, которые на самом деле были острее, чем у его сверстников.Он почувствовал меняющиеся популистские приливы 2010-х годов раньше, чем это сделали большинство других ведущих политиков, и воспринял проблему Брексита как путь к власти. Но он также понимал, насколько важно не быть полностью захваченным этой сырой ксенофобной энергией. Он рассматривал недовольство Брекситом как нечто, что политическому истеблишменту необходимо было задействовать и кооптировать, а не отвергать и демонизировать, и он подошел к этой возможности совершенно иначе, чем его когда-то союзник Найджел Фарадж, чей провинциальный экстремизм превратился в откровенный расизм и чья политическая карьера Джонсон теперь почти закончился.

Будучи давним либеральным тори, Борис, как его неизменно называют в прессе и в обществе, видел глубокую непопулярность унаследованного его партией строгой бюджетной экономии и необходимость сдвига влево в экономической и социальной политике. Поэтому он незаметно формирует новый консерватизм — обращается к работающим беднякам и стремящимся к среднему классу, жестко борется с иммиграцией и преступностью, но гораздо более щедры в расходах на больницы, школы и науку. По крайней мере, он так говорит сейчас. И если ему это удастся — отнюдь не факт, хотя на данный момент почти глупо делать ставку против него — он не просто будет строить новое будущее для U.К., но он прокладывает путь другим западным партиям правоцентристского толка, столкнувшимся с ростом популистского экстремизма.

1982 : Джонсон в Итоне. Фото: Ричард Шиманский / Gillman & Soames / Новости лицензирования

Поначалу трудно устоять против параллелей с Дональдом Трампом: два состоятельных джокера с плохими волосами играют популистов.Но Трамп видит себя, и его избиратели видят в нем аутсайдера, изолированного от тех кругов, в которых он хочет находиться, наследника состояния, связанного с недвижимостью, без политического опыта и грубого чувства юмора, ощетинившегося негодованием. и с опытом работы в реалити-шоу. Он презирает конституционные нормы, не проявляет никакого понимания истории или культуры, и глубоко в его душе холодная полоса жестокости. Борис почти противоположен этому, его карьера — почти классический пример инсайда британского истеблишмента с его глубоким обучением, уважением к традициям и способностью смеяться над собой, что редко встречается в большинстве таких больших эго.В 2015 году, после того как Трамп назвал некоторые районы Лондона закрытыми из-за влияния исламистов, Джонсон обвинил его в «совершенно ошеломляющем невежестве, которое делает его, откровенно говоря, непригодным для поста президента». Даже будучи президентом, Трамп движется прежде всего негодованием. Борис, как всегда, одушевлен правом. (Атмосфера его подачи почти такова, что люди вроде него должны нести ответственность.)

Александр Борис де Пфеффель Джонсон получил образование в Итоне (как минимум 20 премьер-министров до него), затем в Оксфорде (примерно 27).Он был президентом Оксфордского союза, легендарного университетского дискуссионного сообщества, как и премьер-министры Хит, Асквит и Гладстон. С 1999 по 2005 год он был редактором журнала Spectator, которому 191 год, а эклектичного журнала , придерживающегося тори, — должность, которая часто была ступенькой к высокому политическому посту. Он был членом парламента дважды, с 2001 по 2008 год и с 2015 года. Он был мэром Лондона с 2008 по 2016 год, председательствуя на Олимпийских играх. Затем он был министром иностранных дел с 2016 по 2018 год.Это резюме близко к пародии на британскую элиту — настолько далеко от Трампа, насколько это возможно.

То, что Джонсон иногда выглядит как посторонний, во многом зависит от его личности и того, как он умело продвигает ее на рынок: чрезвычайно умен, но по природе ленив; высший класс с реальным чувством и восторгом от обычной жизни; беспорядочные половые связи до почти комической степени; защитник правил, если он имеет право время от времени их нарушать; юморист и торговец каламбурами, которому удалось сделать частью шутки свои аристократические идиосинкразии; безжалостный карьерист, склонный к обману и прощению; а нарциссу никто даже не должен начинать доверять.Но, конечно, как бы ни были отвращены аристократы предыдущих поколений признавать это, все это может быть даже более характерным для правящего класса страны, чем непреклонное чувство приличия.

Все это есть в самом начале, в Итоне. В его блестящей биографии 2006 года его друг Эндрю Гимсон откопал старые школьные отчеты Бориса. Они могли быть написаны его часто разочаровавшимися коллегами по политике: «Излюбленный темп Бориса — это прогулка (со странным спринтом в последнюю минуту), которая до сих пор была достаточно хорошей, и я полагаю, что позволяет ему чувствовать запах цветов вдоль способ.Однако настало время, чтобы с большей приверженностью настоящему делу науки … Борис смог превратиться в классика с подлинными достоинствами ». Не совсем так вышло. Год спустя эта мягкая критика стала жесткой: «Борис действительно занял постыдно бесцеремонное отношение к своим классическим исследованиям… Я думаю, он искренне считает, что с нашей стороны было бы грубо не рассматривать его как исключение, человека, который должен быть свободным от сети». обязательства, связывающего всех остальных ».

И все же Борис каким-то образом использовал эту праздность и некомпетентность, чтобы завоевать популярность.В биографии Гимсона отмечается, что он не беспокоился о том, чтобы запоминать свои реплики в школьной пьесе, поэтому он раскладывал их по сцене и метался от подсказки к подсказке, искажая большинство из них, вызывая хохот в толпе и сильное разочарование у себя. коллеги-актеры. Он играл в пьесе Мольера на французском языке, но с ужасным английским акцентом, который также украл шоу. Он превратил свою лень в шутку — и обнаружил, что это заставляет людей смеяться и тепло к нему. Именно в Итоне он впервые отточил свой фирменный образ своей светлой шваброй и неряшливой, плохо сидящей одеждой.И именно в Итоне его яростные всплески энергии, оптимизма и энтузиазма стали более известны: «На поле для регби Борис был абсолютным берсерком», — отмечалось в одном из отчетов. «Было много криков и метаний, когда он безрассудно относился к жизни и здоровью, как своим, так и чужим». Еще будучи подростком, он хотел, чтобы его запомнили за его страсть к сексу. В эквиваленте ежегодника Борис разместил фотографию себя с двумя шарфами и пулеметом и пообещал сделать «больше надрезов на моем фаллократическом фаллосе».«Сегодня остается довольно ошеломляющим фактом, что на самом деле никто не знает, сколько у Бориса детей, и он категорически отказывается обсуждать какие-либо подробности своей частной жизни на публике.

В Оксфорде было такое же представление. Я пересекался с ним в течение года (1983–84) и, как и он, был президентом Оксфордского союза. По сравнению с большинством ребят он казался мне милым. Многие другие итонцы преуменьшили свое происхождение из высшего сословия, стали левшами, курили травку, смягчили акценты и носили одежду, неотличимую от всех остальных.
Но Борис носил свой класс как костюм клоуна — никогда не скрывал его, а тонко насмехался над ним, выступая столь же эксцентрично, как и самосознательно. Он заставил других почувствовать себя вовлеченными в созданную им шутку, которая несколько ослабила классовое негодование, которому он в противном случае мог бы быть подвержен и которое, как и многие из низших слоев британского общества, я в основном разделял.

Но я пропустил его, потому что он был так великолепно красочен. В Союзе он постоянно критиковал всех, его техника ведения дебатов была не столько криминалистической, сколько забавной: он говорил что-то абсурдно аристократическим и формальным тоном, а затем добавлял некоторые отсылки к поп-культуре в качестве кульминации.Он никогда не отказывался от этой риторической формулы. Конечно, не всем он нравился, и ему было нелегко быть избранным. В своей первой попытке стать президентом он проиграл серьезному студенту из среднего класса, который высмеивал его итонский торизм. Так что Борис со своим обычным разочарованием апломбом заново открыл себя как социал-демократ, был избран, а затем заявил о своей приверженности тори.

Похоже, он прибыл в Оксфорд полностью сформировавшимся, красивый блондин, вступивший в Буллингдонский клуб, избранную мужскую клику высшего сословия, которая устраивала званые обеды в различных ресторанах и была известна тем, что оштукатурили и осквернили сустав. Для меня это представляло собой наихудшие элементы привилегий и исключений в частной школе. То, что я не презирал Бориса рефлекторно, как большинство из них, является свидетельством его личного обаяния. Его приятели — виконт Олторп (ныне Чарльз Спенсер), брат принцессы Дианы; и эксцентричный иранский англичанин Дариус Гуппи (позже заключенный в тюрьму за мошенничество), похоже, имели мало общего, кроме поездки в Итон.

Он, однако, не получил высшей степени, что было редкостью в его жизни, когда он потерпел неудачу. По выбранной им профессии в качестве журналиста он работал в лондонской газете « Times, » и « Daily Telegraph», , часто находя статьи там, где другие не писали, но при этом просто придумывал разные вещи. В одном из рассказов Times он придумал цитату, подчеркивающую секс, а затем солгал по этому поводу своим редакторам. Его уволили, когда человек, которого он «цитировал», пожаловался, но, используя свои связи, ему удалось устроиться на вторую работу, в телеграф , , солидный консерватор, не принадлежащий таблоиду.В результате гениального монтажа ему было поручено освещать Евросоюз. в Брюсселе, где его отец-защитник окружающей среды был одним из первых британских чиновников, которые работали на европейскую бюрократию (назначили контроль за загрязнением), где мальчик Борис, таким образом, посещал начальную школу в течение двух лет и где, как журналист, он также приступил к придумывать.
Но на этот раз то, что он приукрашивал или сочинял — о самонадеянных амбициях ЕС. и нелепости различных Э.Положения США, скажем, о размере презервативов, были почти разработаны, чтобы пощекотать читателей Tory Telegraph .

Джонсон ранее не демонстрировал враждебности по отношению к Европе и фактически был страстным энтузиастом многих аспектов европейской культуры и истории. В этом смысле он был типичной британской элитой своего поколения, комфортным космополитом. Действительно, его прадед Али Кемаль был высокопоставленным турецким политиком, который выступал против восхождения Ататюрка и в результате был брошен на милость кровожадной толпы.Так что в том, что Борис стал любимым писателем правых ксенофобов и евроскептиков, была некоторая ирония. Он сделал это не с гневом или полемикой, а с неумолимым пренебрежением и юмором. Со временем его редактор Макс Гастингс увидел выходки Бориса такими, какими они были, назвав его «забавным шарлатаном» и сетуя на то, что «мы едва ли сможем снять императорскую одежду с человека, построившего карьеру или, по крайней мере, страстно любящего». жизнь, чтобы не расхаживать без них ». И все же Гастингс не уволил одного из самых популярных писателей в своей газете.

Но в 1999 году Конрад Блэк, помилованный Трампом мошенник, заманил его стать редактором журнала Spectator, , принадлежавшего Блэку. Главный вопрос до того, как Борис получил эту работу, заключался в том, будет ли он заниматься журналистикой и не участвовать в выборных должностях. Даже для такого яркого журнала, как Spectator, , было очевидное опасение, что избранный политик в качестве редактора серьезно ограничит независимость, которой он долгое время гордился. «Он дал нам свое торжественное слово чести, что не будет баллотироваться в какую-либо партию, включая консерваторов», — впоследствии сказал Блэк Гимсону.Но примерно через две недели после этого обещания, не сказав Блэку, Борис подал заявку на участие в выборах тори на два разных места. Каким-то образом он умудрился выбраться из розового промаха.

Именно во время его работы в редакции журнал Spectator стал известен в таблоидах как Sextator , старый августейший журнал внезапно изобиловал скандальными делами с участием не менее пяти сотрудников и министра внутренних дел. К этому времени у Бориса уже было две жены (первую он прелюбодействовал со своей второй) и четверо маленьких детей, и он все еще был очень занят, добавляя еще много «зарубок».Даже сейчас он живет в доме № 10 на Даунинг-стрит с подругой Кэрри Саймондс, которая немного старше его детей, в то же время отгоняя истории о прошлых свиданиях с американской моделью и техническим консультантом Дженнифер Аркури.

Во всем этом он не является социально консервативным лицемером, а скорее бонвивантом. Борис защищал махинации Билла Клинтона в 1990-х, обвиняя в романе Монику Левински, ругая прессу за ее похотливость и отстаивая желательность лжи о внебрачных увлечениях.И он действительно соврал о своем. Столкнувшись со слухами о романе с Петронеллой Вятт, когда он редактировал журнал Spectator, , он назвал эту историю «перевернутой пирамидой из пустяков». Не было. У Уятта был один аборт и один выкидыш, и вскоре об этом стало известно общественности. В то же время его попытка попасть в парламент, будучи журналистом, начала рушиться под тяжестью его противоречий. Когда его повысили до должности официального представителя консерваторов в области искусства, его собственный журнал сбил его с толку.В неподписанной передовой статье 2004 года, написанной не им, жаловались на склонность жителей Ливерпуля к чрезмерной сентиментальности: «Они видят себя, когда это возможно, жертвами и возмущаются своим статусом жертвы; но в то же время они погрязли в нем ». Как редактор Борис благородно взял на себя полную ответственность за статью и никогда не раскрыл ее настоящего автора, реакционного вздора по имени Саймон Хеффер.

Но тогдашний лидер тори Майкл Ховард потребовал от Бориса поехать в Ливерпуль и лично извиниться.Он сделал… и он этого не сделал. В сценах, напоминающих о Veep, Борис покорно отправился в Ливерпуль, но ничего не мог с собой поделать и, когда его настаивали, защищал редакционную статью. В следующей колонке он назвал свое начинание «Операцией Scouse-Grovel» — scouse — это жаргонное слово для ливерпудльца. Разгневанный Говард вскоре уволил его за дело Уайта, и пресса злобно настроилась против Бориса. Вскоре он был уволен из Spectator , несмотря на то, что его тираж значительно увеличился.И когда Дэвид Кэмерон, более молодой итонанин, стал лидером тори в 2005 году, Борис остался за бортом своей оппозиционной команды. Его политическое и журналистское будущее выглядело туманным.

1986 : В Оксфорде.Фото: © Дэфидд Джонс

Плавная модерация Кэмерона, который в качестве премьер-министра курировал меры жесткой экономии на финансовый кризис, не очень соответствовала берсерковскому темпераменту Бориса, но его политика редко была правильной до Камерона до Брексита, несмотря на то, как они были описан как в Великобритании, так и в США за последние несколько лет. Это понятное неверное толкование: за это время Борис объединился со многими из самых закоренелых евро-одержимых и социальных консерваторов в партии тори и, похоже, в начале этого года был готов возглавить U.К. из ЕС без сделки — самая крайняя из возможных позиций Брексита. Он исключил из партии 21 умеренного мятежного депутата-консерватора (которые отказались признать исход «без сделки») в битве за Брексит и сформировал кабинет, в который вошли многие убежденные социальные консерваторы. Вдобавок он подвергся критике за ряд отрывков из его долгой журналистской карьеры, которые предполагают расизм, классизм, сексизм и гомофобию — и которые он рассматривал как сатирические эксцессы. Трамп использует ту же защиту, но за пределами лиловой прозы Бориса — «бездельники в майках», женщины в парандже, похожие на «почтовые ящики» — свидетельств его фанатизма немного.Маловероятно, что фанатик выиграет на двух выборах мэра Лондона, огромного многорасового и многокультурного мегаполиса. А его кабинет — самый этнически разнообразный в британской истории.

Или возьмем права геев. Еще в 2003 году Джонсон был одним из немногих тори, которые восстали против политики Консервативной партии, проголосовав за отмену тэтчеристского запрета на преподавание гомосексуализма в государственных школах. Как и многие другие политические деятели, он сначала не мог справиться с равенством в браке, но затем он приспособился, став в 2010 году одним из первых высокопоставленных политиков-консерваторов, которые это приняли.В качестве мэра Лондона он участвовал в нескольких парадах прайдов, а в качестве министра иностранных дел отменил запрет на использование радужных флагов в британских посольствах. Во время поездки в Россию он защищал права геев, заявив на пресс-конференции с Сергеем Лавровым, что «мы выступаем в защиту ЛГБТ-сообщества в Чечне и других странах».

Исламофобия? Джонсон ранее выступал за вступление Турции с 81 миллионом мусульман в ЕС. Он враждебен антилиберализму в современном исламе, но защищает религию в целом: «Все, что больше всего шокирует нас в исламе сейчас — сексизм, нетерпимость к инакомыслию, преследование ереси и богохульства, гудение об аде и шайтане, разрушение произведений искусства, жестокие наказания — все это было характерно для христианской Европы.Не так давно мы сами сжигали книги и еретиков ».

Борис также оценил умеренность Барака Обамы: «Он явно не тот марксистский подрывной псих-левша, как утверждают некоторые из его недоброжелателей». И, конечно же, он проявил глубокое презрение к Дональду Трампу. В 2016 году он сказал, что «искренне обеспокоен тем, что [Трамп] может стать президентом … Я был в Нью-Йорке, и некоторые фотографы пытались сфотографировать меня, и девушка шла ко мне по тротуару, она остановилась и сказала: «Эй, это Трамп?» Это был один из худших моментов.”

По правде говоря, Джонсон известен как либеральный тори: консерватор, который может прославлять «нашу фантастическую национальную службу здравоохранения» и не заинтересован в проповедях политиков о морали. И именно этот консерватизм позволил ему стать мэром Лондона, преимущественно лейбористского города, где он процветал. Он привез двухэтажный автобус; запустил успешную, хотя и убыточную схему велопроката «Boris Bikes»; поддержал амнистию нелегальных иммигрантов; запретили выпивку в тюбике; повысили рекомендованный прожиточный минимум в Лондоне; и председательствовал на Олимпийских играх, которые стали общественным переворотом для всей страны.Преступность снизилась — как и везде. И Борис стал одним из самых известных велосипедистов в городе, катаясь взад и вперед, часто по мобильному телефону. К концу его срока опрос YouGov показал, что почти вдвое больше лондонцев считали, что он хорошо справился с работой в качестве мэра, чем те, кто этого не делал.

Как всегда, идеологическая гибкость Джонсона была ключевой — настолько, что заставила его противостоять более доктринерским силам в его собственной партии. Как мэр, Джонсон жаловался на меры жесткой экономии, введенные правительством Тори Кэмерон.И как премьер-министр он немедленно увеличил государственные расходы на полицию, школы и больницы. Он отложил предыдущее предложение о снижении корпоративного налога и сосредоточился на повышении порога дохода, при котором британцы платят эквивалент налога на социальное обеспечение, и на повышении минимальной заработной платы по всей стране. Он призывал людей «покупать британское» — лозунг анафемы рыночной экономики. Никто не знает точно, является ли это позерством или серьезным, но, несомненно, это резкий шаг, риторически оставленный тори, от богатых и жесткой экономии к работающим беднякам и долгам.

Это кодирует очень четкое понимание того, что после краха 2008 года мировая элита в Лондоне процветала, но рабочий и средний классы в остальной части страны в лучшем случае попадали в воду. Джонсон защищал банкиров в лондонском Сити (они платят большую сумму британских налогов) и, как мэр, руководил процессом придания блеска городу. Но он также понимает, что в эту новую эпоху широко распространена поддержка национализма, а не интернационализма, и социальной защиты, а не неограниченного капитализма.Джонсон интуитивно понял, что теперь показывает опрос: ось «лево-право» трансформировалась в разделение «открыто-закрыто». С одной стороны, есть те, кто победил в 21 веке и поддерживает ЕС. и международные институты, глобализация, свободная торговля и массовая иммиграция. С другой стороны, есть растущая неэлитная группа, которая защищает национальное государство, выступает против глобального капитализма и хочет сократить иммиграцию и поставить на первое место местных рабочих. Борис определенно переместил тори в последний лагерь, в частности, посредством Брексита, позиции, которая нравится большему количеству избирателей из рабочего класса — точно так же, как база Республиканской партии переместилась в сторону менее образованных.

Общественность заметила. В 2019 году опрос показывает, что 48 процентов избирателей из рабочего класса теперь поддерживают тори, и только 31 процент поддерживают лейбористов. Это означает, что на нынешних выборах консерваторы обнаруживают, что конкурируют за места на севере, где лейбористы когда-то были близки к религии, даже несмотря на то, что некоторые преуспевающие места тори на юге стали уязвимыми для либерал-демократов. Брексит закрепил это. Но, как сказал мне бывший канцлер Джордж Осборн, «обменять Oxford West на шанс на Хартлпул — это адская авантюра в среднесрочной перспективе.”

Игра Бориса за националистические голоса может быть расчетливой и оппортунистической — «Он полностью ориентирован на фокус-группы», — говорит бывший коллега, — но это сбило с толку и разозлило старых друзей и многих в его либеральной семье, которые до сих пор видят в нем всего лишь игру, разыгрывающую его поддержку. для ERG, фракции, наиболее выступающей за Брексит среди тори. «Он считает, что ERG ненормальные», — сказал мне один из бывших министров кабинета министров. Его брат Джо покинул кабинет Бориса, когда стало ясно, что Брексит без сделки стоит на столе.Его сестра Рэйчел покинула тори в 2011 году и присоединилась к «оставшейся» партии, либерал-демократам, в 2017 году. «Его братья и сестра не верят ему в Европе», — сказал министр. «В семье много боли … Он не тот Борис, которого я знала. Он тяжелее.

2012 : Продвижение Олимпийских игр в Лондоне в качестве мэра.Фото: Barcroft Media / Barcroft Media через Getty Images

Беседуя с многочисленными однокурсниками Бориса в школах и колледжах, а также с коллегами и бывшими коллегами, в том числе с министрами кабинета, я вскоре не обнаружил никаких глубоких дружеских отношений или политических связей. По сравнению с тщательно продуманной социально-политической сетью, скажем, Дэвида Кэмерона, он — одиночка. «Он не ценит своих друзей так, как я. Ему все равно, — говорит бывший коллега, который также говорит: «Было приятно с ним работать.«К нему присоединяются люди, — говорит министр. Но редко кажется, что он к ним привязан. На долгое время он был привязан к браку со второй женой, Мариной Уилер, но постоянно сотрясал брак бесчисленными романами. Некоторые из его знакомых предполагают, что его привязанность к последовательным любовникам — единственный способ надежно почувствовать близость. Другие просто считают, что у Бориса был один бесконечный роман с самим собой, а все остальное — политика. Некоторые видят в нем личность, а не личность: «У него нет цели», — говорит озлобленный старый союзник.«Для кого-то столь невероятно талантливого — душераздирающе не иметь моральных устоев».

Что поразило меня в этих разговорах, так это то, как мало он, кажется, изменился за годы, прошедшие с тех пор, как я его знал — как будто его эмоциональное развитие было остановлено в колледже. Что изменилось сейчас, так это то, что серия лжи и предательств многих оттолкнула. «Британцы будут иметь с Борисом тот же опыт, который понимали все, кто его знал», — говорит бывший союзник.«Они будут чувствовать себя очень разочарованными».

Джонсон воспитывался с тремя братьями и сестрами от отца Стэнли Джонсона, чье хвастовство и юмор соперничают с его сыном, и от матери Шарлотты Фосетт, художницы либерального происхождения. На первом месте стояла карьера Стэнли, которая привела к постоянным потрясениям (по словам Фосетта, за время брака семья переезжала 32 раза), а также к тому, что Борис родился в Нью-Йорке и вырос в США, Бельгии и Англии. (Борис был двойным гражданином У.С. и Великобритании до пары лет назад). Стэнли относился к своим брачным клятвам так же серьезно, как и Борис к своим, и это, наряду с постоянными переменами и не очень надежными финансами, вероятно, способствовало нервному срыву Фосетта в 1974 году. До развода она несколько лет лежала в больнице и выписывалась из нее с тяжелой депрессией. Находясь очень близко к своим детям, она внезапно ушла из их жизни, и Борис был опустошен.

В его потускневших голубых глазах остается намек на пафос.«Он гораздо более интроспективный человек, чем думает большинство людей», — сказал мне его бывший союзник. «Этот странный взгляд за бровями — уязвимость. Люди хотят стать его матерью ». И прости его. Политические соперники, которых он предал или уволил, говорят о нем шокирующе положительные вещи. После увольнения или публичной ссоры он писал тексты с просьбами о прощении или возмещении ущерба.

Он кажется наиболее эмоционально комфортным перед публикой, шутит. На телевидении, даже будучи журналистом и депутатом, он сам стал чем-то вроде звезды.Он регулярно ходил на сатирическую викторину, посвященную текущим событиям, под названием «» У меня есть новости для вас? и был таким же забавным, как профессиональные комики, которые были постоянными гостями. В свою очередь, его снова пригласили в качестве гостя ведущего. Он начал раздражать людей во время различных шоу-интервью и стал очень редким политиком с настоящей поп-культурной привлекательностью. Он был из тех знаменитостей, которые могли посоветовать читателям GQ , что при консервативном правительстве «ваша жена получит большую грудь, и ваши шансы водить BMW M3 увеличатся.”

Ближе к концу года своего второго срока на посту мэра Лондона Джонсон нарушил еще одно обещание, что он не будет претендовать на место в парламенте, будучи мэром, и повторно вошел в парламент на выборах 2015 года, когда Кэмерон шокировал себя и всех остальных, ловко победив. Это было не очень хорошо для карьеры Бориса, поскольку правая рука Кэмерона, Джордж Осборн, многие считали его будущим преемником, и Борис, по словам одного из политиков, был «разочарован» результатом.Но победа гарантировала, что предвыборное обещание Кэмерона создать Евросоюз. референдума нельзя было избежать, и почти вся политическая элита сплотилась вокруг лагеря «оставшихся», при этом большинство предполагало, что Борис присоединится к ним, а Кэмерон не подозревает, что его предадут. В конце концов, после долгих колебаний Борис, как известно, написал два черновика своего объявления, в одном из которых высказывалось «остаться», а в другом — «уходить». «Я европеец. Я много лет прожил в Брюсселе. Мне больше нравится старое место », — написал он в первом абзаце своей колонки, выступающей за Брексит.«И поэтому меня возмущает то, как мы постоянно путаем Европу — колыбель величайшей и богатейшей культуры в мире, в которую Великобритания вносит и будет вечным участником, — с политическим проектом Европейского Союза. Поэтому очень важно подчеркнуть, что нет ничего обязательно антиевропейского или ксенофобского в том, чтобы проголосовать за «Отпуск 23 июня» ». В конце концов, он начал кампанию против своего правительства, став одновременно самым грозным политиком, стоящим за «уходом».

Кампания «Уйти» обманула избирателей.Известно, что он требовал скидки за Брексит в размере 350 миллионов фунтов стерлингов в неделю, которые можно было потратить на NHS, сумму, которая представляла собой общую сумму денег, которую Великобритания отдала ЕС, а не чистую сумму, которая составляла менее половины этой суммы. Печально известный плакат вызывал опасения массовой иммиграции, показывая след темноволосых мигрантов под лозунгом «Точка перелома». Также в последний момент ходили ужасные пугающие истории о том, что Турцию собирались принять в ЕС. и скоро прибудут миллионы турок — позиция, диаметрально противоположная тому, как Борис долгое время отстаивал турецкую позицию Э.Членство в U. В кампании, которую он лично не вел, Бориса нельзя обвинить в том, чего он не сказал или не сделал, но он не протестовал и не препятствовал распространению лжи. (Верно и то, что кампания «Оставаться» сильно преувеличивала непосредственные экономические последствия голосования «уйти».) Но шокирующая неожиданность победы в «уходе» и почти такое же шокирующее решение Кэмерона уйти на следующий день внезапно заставили Бориса выстрел под № 10.

На следующий день после того, как Кэмерон ушел в отставку, Борис пошел играть в крикет со своим старым приятелем Чарльзом Спенсером, вместо того, чтобы сплотить своих союзников для борьбы за лидерство.Некоторые из его товарищей-тори сочли идею об этом безрассудном шутнике в качестве премьер-министра слишком абсурдной, и его ближайший союзник по кампании «ухода» Майкл Гоув воткнул нож: «Борис — крупный персонаж с большими способностями, и мне понравилось работать с ним в кампании по референдуму … Но есть что-то особенное в руководстве партией и руководством страной, и в последние несколько дней у меня была возможность оценить, сможет ли Борис возглавить эту команду и построить это единство. И я неохотно, но твердо пришел к выводу, что, хотя у Бориса много талантов и качеств, он не смог построить такую ​​команду.”

Это предательство оттолкнуло большинство депутатов-тори, и они дали работу Терезе Мэй. Она крепко обняла Бориса и назначила его министром иностранных дел, но когда ее сделка по Брекситу оказалась сверхмягкой, Борис пошел на второй большой риск и покинул кабинет министров в июле 2018 года. Commons до истечения срока его действия.

2019 : На саммите НАТО.Фото: Дэн Китвуд / Getty Images

Когда Мэй подала в отставку , Джонсон легко выиграла конкурс лидерства консерваторов и сменила ее. Но это была уничтоженная партия. Мэй поддержала «остаться» на референдуме, и ее неспособность добиться Брексита вызвала у тори ярость и подозрительность, а консерваторов — почти посмешищем. Общественная поддержка упала с 40 до 22 процентов в первой половине 2019 года, что является самой низкой долей за последнее время.Борис пообещал заключить новую сделку, убедительно пригрозив вывести страну из Европы без сделки — заявив, что он скорее «умрет в канаве», чем позволит британскому ЕС. членство перейдет после 31 октября. Он также пообещал, что не будет никаких компромиссов на ирландской границе, которая останется открытой после Брексита, хотя он и не предложил решения относительно того, как это не откроет огромную дыру в ЕС. Таможенный союз. Он попытался помешать парламенту вмешаться, отсрочив его на более длительный, чем обычно, срок, что было быстро признано неконституционным относительно новым «верховным судом» США.К.

Как обычно, он нарушил почти все свои обещания. Британия все еще находится в ЕС. вскоре после 31 октября, с выборами 12 декабря. Но одно обещание, которое, как никто не верил, он мог выполнить, — новая сделка с ЕС. — он преуспел. Оказалось, что реальная угроза уйти без сделки (которую Мэй так и не совершил) значительно сконцентрировала умы. И всплеск интенсивной личной дипломатии с ирландским премьер-министром Лео Варадкаром — когда Борис проявил максимальное обаяние — дал решение основной ирландской проблемы: таможенная псевдограница в Ирландском море, идея, которую Борис отверг за год до этого. .Эммануэль Макрон поздравил нового премьер-министра: «Иногда он может быть ярким персонажем, но иногда все мы. У него вспыльчивый характер, но он лидер с настоящим стратегическим видением. Ошибались те, кто не воспринимал его всерьез ».

Это был настоящий переворот, доказательство того, что Джонсон может сделать это, и тори сплотились в опросах, когда выскочка Партия Брексита резко упала. Что еще более важно, сделка, в отличие от майской, выиграла первое процедурное голосование в парламенте большинством в 30 человек, поскольку ее поддержали некоторые лейбористы.Казалось, что Борис в пределах досягаемости, чтобы завершить сделку в несколько продленный срок — где-то в ноябре этого года. А затем он сделал стратегическую ставку. Он опасался, что вместо того, чтобы настаивать, парламент все еще может сорвать его, поэтому он решил назначить выборы для получения нового мандата, чтобы «завершить Брексит».

Решение было принято Домиником Каммингсом, неоднозначным, но блестящим гуру, который организовал голосование по Brexit. Борис привел его в No.10. Каммингс понимал, что Брексит — лучшая проблема для консерваторов и что они уязвимы по другим внутренним вопросам, особенно по жесткой экономии и государственным расходам. Он утверждал, что если Борис проведет Брексит, а затем назначит выборы, кампания будет проводиться на условиях лейбористов: внутренняя экономическая и социальная политика. Но если бы выборы были назначены быстро, до Брексита, это было бы на условиях консерваторов: «Завершите Брексит», как Борис бесконечно повторял во время предвыборной кампании. Страх был повторением выборов Черчилля 1945 года, когда победивший военный лидер был изгнан, когда он больше не был нужен, и британцы массово проголосовали за социалистическую революцию.Он также увидел, что у Бориса был шанс объединить голосование за «выход», вернув сторонников партии Брексит, но что «оставшееся» голосование по-прежнему безнадежно разделено между лейбористской и либерально-демократической партиями. Он увидел возможность создать новую коалицию тори на основе голосования за «выход». Некоторые сторонники Брексита сопротивлялись, видя возможность добиться того, чтобы Брексит прошел без каких-либо выборов, которые потенциально могут испортить ситуацию.

Пока что игра, похоже, окупается. Огромный опрос более 100000 британцев, проведенный YouGov в прошлом месяце с использованием тех же методов, которые справедливо предсказывали подвешенный парламент в 2017 году, показал возможное большинство тори в 68 мест.Согласно опросу, тори сохранили свою традиционную базу на Юге, но добились поразительных успехов на Севере, превратив давние места лейбористов в тори в одночасье. Это та же самая динамика, которая привела к тому, что демократы потеряли страны с колеблющимся поясом ржавчины в 2016 году. Опрос показывает, что лейбористы составляют 32 процента, либеральные демократы — 14, в то время как тори имеют 43 процента поддержки, а Партия Brexit рухнула до 3 процентов. Стратегия Бориса разрушила как бывшую Партию независимости Великобритании
, так и партию Брексита — две крайне правые партии.«Разделяй и властвуй» — вот как Тэтчер трижды подряд выигрывала места в парламенте, несмотря на то, что никогда не пользовалась поддержкой большинства в стране в целом. Если победит Борис, то по той же стратегии.

Но его призыв сильно отличается от обращения Тэтчер. Далекий от того, чтобы ставить людей перед трудным экономическим выбором и угрожать все более жесткой экономии на фоне растущей безработицы, как это сделала она, Борис обещает гораздо больше государственных расходов, чем его предшественники-консерваторы, в эпоху очень низкого уровня безработицы, при этом снижая налоги для работающих и средних. классы.Снижение корпоративного налога, запланированное Терезой Мэй, было отменено. Он планирует значительное увеличение расходов на Национальную службу здравоохранения и школы и удвоение государственного бюджета на науку, а также ужесточит меры по борьбе с преступностью и терроризмом. Многое из этого больше нравится традиционным избирателям лейбористов, чем лондонским тори, читающим The Economist.

И, конечно, Brexit не будет «закончен», как обещает Борис. Соглашение о выходе — это лишь первый шаг в долгом и мучительном процессе торговых переговоров.Борис пообещал, что они закончатся к концу 2020 года, и сказал об этом в ходе первых теледебатов между ним и Корбиным. Но никто не может в это поверить (и большинство людей не верят). На что Борис, похоже, рассчитывает, так это на то, что он заключит соглашение о выходе к концу января, поднимет вокруг него шум, объявит дело завершенным и надеется, что большинство британцев не захотят погружаться в ошеломляющие детали. торговых переговоров. Он полагает, что Brexit — это в значительной степени символический вопрос — новое заявление о британском суверенитете и независимости — и что детали будущей торговли на самом деле не имеют значения.И он может быть циничным по этому поводу, но тоже прав.

Одним из признаков такой возможности является иммиграционная проблема. Это было критически важно для голосования по Brexit, но исчезло как серьезная проблема в опросах, как только референдум был завершен. Этот вопрос почти не играет никакой роли в нынешней кампании, хотя британская иммиграционная система не претерпела значительных изменений с 2016 года. Ксенофобское уродство, которое возникло до референдума, в значительной степени исчезло после. Как если бы люди просто хотели, чтобы их услышали по этому поводу, и в целом отказались от массовой иммиграции, но на самом деле им было все равно.Это может быть следствием того факта, что E.U. миграция в Великобританию резко сократилась после референдума, и Борис обещает преобразовать всю систему в сторону австралийской модели отбора, основанной на проверенных способностях и навыках. Но не следует недооценивать способность большинства людей уходить от сложных тем, когда они чувствуют, что к ним прислушиваются.

Именно этот аспект политики Бориса был неправильно понят некоторыми из его близких союзников.Он сделал то, что не сделал ни один другой консервативный лидер на Западе: он кооптировал и тем самым нейтрализовал крайне правых. Реакционная Партия Брексита практически распалась с тех пор, как к власти пришел Борис. Антииммиграционный пыл утих. Тори также вернулись в экономический и социальный центр под руководством Джонсона. И для этого есть стратегия. Каммингс и Джонсон считают, что ЕС, далеко не являясь двигателем либерального прогресса, из-за своего чрезмерного охвата и высокомерия фактически стал главной причиной подъема крайне правых на континенте.Заставив многие очень разные страны объединиться в одну все более могущественную еврократическую рубрику — ЕС. вызвала националистическую реакцию. От Германии и Франции до Венгрии и Польши — самые тяжелые правые. Выход из ЕС. это, как утверждают Джонсон и Каммингс, способ противостоять этому национализму и разоружить его и превратить его в более мягкий патриотизм. Только тори Джонсона это поняли, а стратегию Джонсона следует изучить любой другой крупной демократии.

Возьмем для сравнения Германию, где правые центристы раскачиваются, а у крайне правой AfD 91 место в Бундестаге.Или, если на то пошло, Франция, где основные правые рухнули, а Марин ЛеПен получила 34 процента голосов на последних президентских выборах. Сравните это с США, где Республиканская партия была свергнута крайне правым мятежником и превратилась в вызывающий тревогу фашистский культ личности. Или Венгрия и Польша, где реакционеры контролируют всю систему. Тори при Борисе, отчасти благодаря избирательной системе, в которой победитель получает все, держали в страхе крайне правых, теперь выступают за снижение налогов для бедных, имеют сильную программу борьбы с изменением климата и предложили иммиграцию в австралийском стиле. политика, чтобы разрядить естественную панику.Они не являются социально консервативными в американском понимании. И все это стало возможным благодаря бесстыдной способности Бориса Джонсона менять и изобретать свою политику, предавать своих союзников, лгать публике и продвигать свою карьеру. Один из его близких сказал мне, что следующая группа, которую он предаст, — это ERG, крайне правые сторонники Брексита. И если он выиграет на этих выборах с большим отрывом и захватит центр, он может заставить Лейбористскую партию пересмотреть, насколько далеко она ушла за последние несколько лет.

Борис предлагает в качестве альтернативы консервативную социал-демократию, основанную на национальной гордости и дополненную юмором и развлечением. В некотором смысле его личность является частью формулы. Его мягкий голос, глупые волосы и постоянные шутки глубоко, даже обнадеживающе, являются британцами, даже несмотря на то, что демографические изменения сделали британство хрупким. И если вы по-прежнему верите в национальное государство, в либеральную демократию и сомневаетесь в непредвиденных последствиях неолиберальной экономики, это примерно такая же приличная консервативная политическая смесь, какая предлагается на Западе.По контрасту это делает республиканскую партию невменяемой.

Да, Борис на своем пути к этому моменту сдвинулся, солгал и предал. Но он с радостью отметит, что такая же критика была сделана в адрес Черчилля, который сменил партию, оттолкнул почти всех в истеблишменте и долгое время в 1930-х годах считался чудаком и шуткой с забавной манерой говорить. Но Черчилль был прав в одном, что имело значение, и Джонсон не так тонко предполагает, что то же самое верно в отношении него и Брексита.Чтобы использовать Черчилля в качестве аналогии, требуется большое эго, а Брексит вряд ли можно назвать битвой за Британию (а Черчилль, как известно, хотел объединенной Европы после войны). Но в защите независимости Британии от иностранного могущества и ее непрерывного национального суверенитета без иностранного вторжения в течение тысячи лет вы можете увидеть или, скорее, почувствовать параллель. А когда дело доходит до политических аналогий, Борис-оппортунист возьмет все, что может.

* Эта статья опубликована в журнале New York Magazine от 9 декабря 2019 г. Подпишитесь сейчас!

Одна великая история: еженощный информационный бюллетень для лучших из

Один рассказ, который вы не должны пропустить сегодня, отобранный редакторами New York .

Борис Джонсон «отказывается от планов», чтобы упростить смену пола под удар для прав трансгендеров

Борис Джонсон на лондонском прайде, где более полумиллиона гуляк посетили парад геев и лесбиянок… [+] 5 июля 2008 г. (Фото Марко Секки / Photoshot / Getty Images)

По сообщениям, Борис Джонсон отказался от планов по упрощению смены пола, что нанесло удар по правам трансгендеров.

В первый день, когда Борис Джонсон пришел к власти, планы по облегчению смены пола в Великобритании были отброшены, и сегодня The Sunday Times сообщает, что, согласно просочившемуся документу, эти планы теперь отменены полностью.

В просочившемся документе говорится, что Борис Джонсон откажется от планов, первоначально разработанных во время премьерства Терезы Мэй, чтобы позволить людям менять свой юридический пол путем самоидентификации.

Планы по внедрению самоидентификации не только сократили бы текущий трудный процесс смены пола, но и устранили бы медицинский переход, являющийся большим бременем, для тысяч трансгендеров.

Планы, предложенные предыдущим консервативным правительством, сократили бы нынешний трудный процесс, с помощью которого люди могут на законных основаниях менять пол в стране.

Среди предложенных мер была устранена необходимость в группе врачей, удостоверяющих переход человека.

Вместо этого, человек должен будет сделать заявление под присягой перед судьей, чтобы подтвердить свое решение изменить пол, процесс, известный как самоидентификация.

Но теперь эти планы, как сообщается, были отброшены, несмотря на то, что 70% респондентов на публичных правительственных консультациях по такой реформе, проведенных в 2018 году, выразили поддержку самоидентификации.

Отмена этих планов будет означать, что процесс останется таким же сложным, как и был, и может стать еще сложнее, поскольку правительство Джонсона, похоже, присоединяется к усиливающейся анти-транс-риторике.

ЛОНДОН, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ — 14 СЕНТЯБРЯ: Трансгендеры и их сторонники собираются Веллингтоном… [+] Arch примет участие в первом лондонском марше Trans Pride 14 сентября 2019 года в Лондоне, Англия. (Фотография должна быть прочитана Виктором Шимановичем / Barcroft Media через Getty Images)

Сегодня многие трансгендерные люди будут беспокоиться о том, что быть трансгендером и переходить на новый уровень станет труднее, поскольку утечка также предполагает, что правительство готовится установить новые меры безопасности для защиты мест только для женщин, включая убежища и туалеты.

«Более двух лет назад правительство правильно разработало план реформирования устаревшей системы признания гендерного равенства — разворот на 180 градусов может дать пугающий сигнал о том, что Великобритания является враждебным местом для трансгендеров», — Кьяра Капраро, директор программы Amnesty International по правам женщин, говорит.

«[Они будут] увековечивать неправильные стереотипы о трансгендерных женщинах, поскольку опасность для других женщин унижает человеческое достоинство и дурна, а также рискует подстрекать к преступлениям на почве ненависти против трансгендерных людей».

Просочившийся документ также подтверждает, что они, тем не менее, наконец объявят о запрете лечения геями, еще один план, который давно обещан и пока еще не принят.

Источник № 10 сообщил агентству новостей ПА, что детали ответа еще не определены, и последнее слово по рекомендациям останется за премьер-министром.

Знак для всех полов

«Моя группа создаст еще одну Секцию 28 с этим»

Утечка планов уже осуждена активистами ЛГБТ, и даже консерваторы владеют ЛГБТ-группой:

«Если это предположение СМИ окажется правдой, моя партия создаст еще один момент Раздела 28, за который нужно будет извиниться и не выбрать его в течение нескольких лет», — написал в Твиттере Джон Коуп, заместитель председателя ЛГБТ-консерваторов.

Этим мыслям вторила транс-автор Джуно Доусон, которая недавно написала для Huff Post UK:

«Сейчас представление о том, что геи представляют угрозу для детей или общества, выглядит крайне фанатичным — и мы должны действовать, чтобы остановить те же предубеждения, которые применяются к трансгендерам»

Раздел 28 стал пунктом Закона о местном самоуправлении 1988 года, который печально известен в сообществе ЛГБТ.

Принятый правительством Маргарет Тэтчер, он запрещал государственным органам любого рода говорить о том, что они геи.Он был отменен лейбористами в феврале 2000 года.

Премьер-министр Маргарет Тэтчер произносит свою последнюю речь в качестве премьер-министра на октябрьской конференции 1990 года … [+] Консервативная партия в Блэкпуле, Ланкашир, после чего ее собственные коллеги удалили ее через несколько недель. Ее боевой дух и суровое выражение лица дают ей репутацию Железной леди с взглядом, который заставляет ее противников чувствовать себя неуютно. На ней любимый двухцветный синий костюм с широкими плечами и жемчужными серьгами.Окружающее освещение сцены подчеркивает светлые блики в ее волосах. (Фото In Pictures Ltd./Corbis через Getty Images)

Это могло быть началом битвы за туалеты, которая охватила Америку в течение многих лет

Эти планы были инициированы министром по вопросам равноправия Лиз Трасс, которая изложила свои планы в ответ на консультацию, состоявшуюся в апреле этого года.

«Прежде всего, защита однополых пространств, что чрезвычайно важно», — сказал Трасс во время видеозвонка с Специальным комитетом по вопросам женщин и равноправия.

«Во-вторых, обеспечение того, чтобы взрослые трансгендеры могли свободно жить своей жизнью, как они хотят, не опасаясь преследований, при сохранении надлежащих сдержек и противовесов в системе.

«Наконец, это не является прямым вопросом, касающимся Закона о признании пола, но имеет значение, обеспечивая защиту лиц моложе 18 лет от решений, которые они могут принять, которые являются необратимыми в будущем.

«Я твердо верю, что взрослые должны иметь свободу вести свою жизнь так, как они считают нужным, но я думаю, что очень важно, чтобы, пока люди все еще развивают свои способности принимать решения, мы защищаем их от принятия этих необратимых решений».

Но транс-группы сочли это заявление лицемерным, обещающим одной рукой защищать трансгендеров, а другой — ограничивать.

Если это правда, это будет означать, что Великобритания станет последней страной, подтвердившей отмену прав трансгендеров, что является частью глобальной тенденции рецессии прав трансгендеров, происходящей как смертельная пандемия, разразившаяся по всему миру.

шагов, которые даже заставили ООН предупредить страны, чтобы не подрывать права ЛГБТ под прикрытием и во время пандемии COVID-19.

Это также станет еще одним сокращением прав трансгендеров в Великобритании, о котором правительство уже сообщило. В декабре 2019 года они объявили о планах реформирования избирателей, которые могут помешать трансгендерам голосовать.

Генная терапия рака | SpringerLink

Об этой книге

Введение

С наступлением нового тысячелетия мы являемся свидетелями революции в нашем понимании генетики рака.Это очень захватывающие времена. Сегодня в нашем распоряжении есть технология для диагностики аномалий в наших раковых генах и средства для исправления этого дефицита, и очень скоро мы будем иметь полную последовательность генома человека. С использованием технологии генных чипов способ, которым врачи смогут оценивать пациентов, полностью изменится. Сегодня мы можем диагностировать аномалии в десяти тысячах генов, и в течение короткого периода времени мы сможем сканировать наш геном и обнаруживать потенциальные аномалии в наших протоонкогенах, генах-супрессорах опухолей, дифференцирующих генах, генах апоптоза и провоспалительных генах.В этой книге различные авторы выделили определенные гены, которые могут быть экспрессированы, сверхэкспрессированы, нейтрализованы или использованы для борьбы с раком. Проблема переноса терапевтического гена в раковую клетку была частично решена с помощью крупных разработок в области обнаженной плазмидной ДНК, аденовируса, ретровируса и аденоассоциированных вирусов. Тем не менее, для достижения значительного переноса генов необходимы дальнейшие улучшения. Экспрессия генов, в частности специфичность переноса генов, очевидно, является важным вопросом, который освещается в этой книге с помощью использования специфического промотора.

Ключевые слова

транскрипция генов генотерапии апоптоза

Редакторы и филиалы

1. 1. Школа медицины Имперского колледжа, Больница Хаммерсмит, Лондон, Великобритания,

Библиографическая информация

• Заголовок книги Генная терапия рака
• Подзаголовок книги Прошлые достижения и будущие задачи
• Редакторы Надь Хабиб
  
• Название серии Достижения экспериментальной медицины и биологии
• DOI https: // doi.org / 10.1007 / b113267
• Информация об авторских правах Springer Science + Business Media, Нью-Йорк, 2002 г.
• Имя издателя Спрингер, Нью-Йорк, Нью-Йорк
• электронные книги Архив книг Springer
• ISBN в твердом переплете 978-0-306-46191-0
• ISBN в мягкой обложке 978-1-4757-7370-5
• электронная книга ISBN 978-0-306-46817-9
• Серия ISSN 0065-2598
• Серия E-ISSN 2214-8019
• Номер издания 1
• Количество страниц XVI, 496
• Количество иллюстраций 0 ч / б иллюстраций, 0 иллюстраций в цвете
• Темы Онкология
  Генетика человека
  Иммунология
  Анатомия / морфология / гистология животных
  
• Купить эту книгу на сайте издателя

Науки о мозге | Бесплатный полнотекстовый | Сравнительный анализ между лекарственной эффективностью милнаципрана и функциональной связностью нейронных сетей у пациентов с фибромиалгией

1.Введение

Основываясь на этих выводах, в настоящем исследовании использовался анализ данных rs-fMRI с помощью теории графов, чтобы выяснить, где и как меняются продольные профили мозговой сети у пациентов с FM после лечения MLN. Целью этого исследования было определение показателей прогноза лекарственной терапии MLN путем мониторинга изменений показателей графической функциональной связи в DMN и сети боли в головном мозге пациентов с FM, у которых симптомы улучшились после лечения MLN.

2. Материалы и методы

МРТ-изображения получали с помощью МРТ-сканера с мощностью 3,0 Тесла (Philips; Achieva, Нидерланды). Все данные rs-fMRI были получены с использованием многосрезового EPI со следующими параметрами: TR / TE = 3000/30 мс, угол поворота = 65 °, размер матрицы = 220 × 220, поле зрения (FOV) = 128 мм, срез толщина = 4 мм, время сканирования = 7 мин 30 с. Анатомические изображения были получены из трехмерных T1-взвешенных МРТ с использованием последовательности эхо-сигналов турбо-поля со следующими параметрами: TR / TE = 9,9 / 4,6 мс, угол поворота = 8 °, размер матрицы = 240 × 240, FOV = 240 мм. , а толщина среза = 1 мм.

Непараметрические статистические тесты были проведены с использованием статистической вычислительной и графической программы R (версия 3.61 для Windows, Вена, Австрия). Индексы связности мозга, полученные в результате графического анализа сигналов rs-fMRI BOLD, полученных до и после лечения MLN, сравнивались с использованием критериев ранговых знаков Вилкоксона.

Все пациенты, участвовавшие в этом исследовании, дали информированное письменное согласие в соответствии с рекомендациями Институционального наблюдательного совета больницы Хэундэ Пайк при университете Инже (No.2012-058).

3. Результаты

3.1. Степень

3.2. Коэффициент кластеризации

3.3. Локальная эффективность

3.4. Средняя длина пути

3,5. Центральность промежуточности

3,6. Глобальная эффективность

Не было значительных изменений в глобальных индексах эффективности как в DMN, так и в сети боли после лечения MLN.Однако глобальная эффективность продемонстрировала тенденцию к увеличению в большинстве областей сети боли, за исключением правой области Бродмана 1, и в большинстве областей сети в режиме по умолчанию, за исключением mPFC, хотя они не были статистически значимыми (p> 0,05) во всех BROI.

3,7. Small-Worldness

4. Обсуждение и выводы