Гонадотропин чем заменить: Аналоги для Гонадотропин хорионический лиоф. пригот. р-ра в/м введ. 5000 ме фл. 5мл №5 (с р-лем 1 мл №5)

Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин с сахарным диабетом | Дедов

 Авторы и рецензенты представляют собой междисциплинарную группу экспертов, состоящую из эндокринологов, андрологов, урологов. Рекомендации публикуются впервые. Клинические рекомендации содержат самые надежные доказательства, доступные экспертам на момент создания. Рекомендации утверждены на II Всероссийской конференции с международным участием «Сахарный диабет: макро- и микрососудистые осложнения» 4–5 ноября 2017 г. Однако рекомендации не могут заменить клинический опыт. Принимать решение о начале лечения, выбирать метод терапии или препарат для конкретных пациентов необходимо с учетом их индивидуальных особенностей. При разработке проекта данных рекомендаций междисциплинарная группа экспертов и рецензентов не получала каких-либо гонораров или вознаграждений.

В качестве рецензентов проекта рекомендаций выступили:

1. Бабенко А.Ю. (Санкт-Петербург) – доктор медицинских наук, заведующая НИЛ диабетологии ФГБУ «НМИЦ имени В. А. Алмазова» Минздрава РФ
2. Боголюбов С.В. (Москва) – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела Вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ «НМИЦ Эндокринологии» Минздрава РФ
3. Золоедов В.И. (Воронеж) – доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ
4. Коган М.И. (Ростов-на-Дону) – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
5. Мкртумян А.М. (Москва) – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава РФ
6. Один В.И. (Санкт-Петербург) – доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.
7. Петунина Н.А. (Москва) – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава РФ
8. Хрипун И.А. (Ростов-на-Дону) – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Идентификация данных

Указания, представленные в настоящих рекомендациях, основаны на систематическом обзоре литературы, выполненном членами группы. Для обзорного изучения были представлены все статьи, опубликованные до января 2017 г. Эксперты в составе группы выполнили обзор этих данных и отдельных статей с максимальным уровнем доказательности.

1.    Определение

Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов.

Гипогонадизм у мужчин – это клинический и биохимический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, а также нечувствительностью рецепторного аппарата к андрогенам, который может оказывать негативное воздействие на множество органов и систем, ухудшая качество жизни и жизненный прогноз.

Оба заболевания нередко сосуществуют и взаимно отягощают друг друга. Это обусловлено тем, что андрогены, основным из которых является тестостерон, играют важную роль в регуляции жирового и углеводного метаболизма [1, 2]. Уровень тестостерона снижается в процессе старения, и это снижение может быть ассоциировано с развитием сахарного диабета 2 типа (СД2), который также встречается преимущественно в пожилом возрасте [3, 4]. У пациентов с клинической картиной и лабораторно подтвержденным гипогонадизмом может быть эффективна терапия препаратами тестостерона, в том числе в отношении улучшения углеводного обмена [5].

2.    Эпидемиология

Распространенность СД в популяции составляет 5–7% [3]. Установлено, что уровни тестостерона у пациентов с СД2 ниже таковых у здоровых мужчин в среднем на 2,5 нмоль/л [6]. Распространенность гипогонадизма при СД выше, чем в общей популяции, а при СД2 может превышать 50% [7–10].

Уровень доказательности	Тип доказательств
1а	Доказательства получены на основании данных мета-анализа рандомизированных исследований
1б	Доказательства получены на основании данных как минимум одного рандомизированного исследования
2а	Доказательства получены на основании данных одного хорошо спланированного контролируемого нерандомизированного исследования
2б	Доказательства получены на основании данных как минимум одного хорошо спланированного квази-экспериментального исследования другого типа
3	Доказательства получены на основании данных хорошо спланированных неэкспериментальных исследований, таких как сравнительные исследования, корреляционные исследования или клинические случаи
4	Доказательства получены на основании данных отчетов экспертного комитета, а также мнений и клинического опыта уважаемых авторитетов
Степень доказательности	Тип рекомендации
А	Основана на качественных доказательных клинических исследованиях, включающих в себя как минимум одно рандомизированное исследование, в которых высказываются конкретные рекомендации
В	Основана на результатах хорошо спланированных, но не рандомизированных клинических исследований
С	Рекомендации даны, несмотря на отсутствие прямой прикладной связи с клиническими исследованиями хорошего качества

3.    Этиология

Гипогонадизм обусловлен нарушением функции яичек и/или гонадотропин-продуцирующей функции гипофиза, а также прерыванием определенных звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепи. Для мужчин с СД характерно развитие смешанного гипогонадизма, при котором механизмам нарушения отрицательной обратной связи сопутствуют компоненты первичного (уменьшение числа клеток Лейдига и их чувствительности к гонадотропинам, ишемические тестикулярные изменения), а также вторичного (уменьшение выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), увеличение активности ароматазы) гипогонадизма [10]. Безусловно, при СД могут встречаться и «классические» типы гипергонадотропного, гипогонадотропного гипогонадизма, а также резистентность андрогенных рецепторов [9]. Эти состояния подробно рассмотрены в рекомендациях по диагностике и лечению синдрома гипогонадизма у мужчин [8, 11]. Но если говорить именно о гипогонадизме, который развивается на фоне метаболических нарушений, то главным аспектом его этиологии на начальном этапе является нарушение механизмов отрицательной обратной связи, что предполагает его потенциальную обратимость при устранении метаболических нарушений, в отличие от первичного (гипергонадотропного) и вторичного (гипогонадотропного) типов гипогонадизма, которые являются необратимыми [1, 2].

4.    Диагностика

Гипогонадизм диагностируется при наличии клинических симптомов, ассоциированных с дефицитом андрогенов, и выявлении стойкого снижения уровня тестостерона (как минимум двукратное подтверждение) надежным методом (например, методом усиленной хемилюминесценции) (уровень доказательности 2, степень доказательности А) [8, 12, 13].

Симптомы и сбор анамнеза

Сбор анамнеза должен быть направлен на выявление симптомов дефицита тестостерона. Поскольку гипогонадизм у больных СД в подавляющем большинстве случаев является постпубертатным, этими симптомами являются: снижение либидо и эректильной функции, мужское бесплодие, гинекомастия, изменения настроения, повышенная утомляемость и раздражительность, нарушения сна, потеря жизненной энергии, приливы, снижение когнитивных способностей, снижение минеральной плотности костей (остеопороз), переломы при небольшой травме, уменьшение безжирового компонента массы тела и мышечной силы, висцеральное ожирение, метаболический синдром (уровень 2, степень A) [1, 2, 8, 11].

Эти симптомы являются неспецифическими, и при клинической диагностике гипогонадизма следует ориентироваться на три основных признака [11, 14–16]:

• снижение либидо и сексуальной активности;
• снижение числа утренних эрекций;
• снижение адекватных эрекций.

Симптомы нарушений половой функции как при наличии дефицита тестостерона, так и без такового могут быть связаны с сопутствующими заболеваниями или приемом лекарственных препаратов (например, спиронолактона, неселективных бета-адреноблокаторов) (уровень 2а, степень А) [8, 11]. Сама по себе неудовлетворительная компенсация углеводного обмена ассоциируется со снижением уровня тестостерона [17]. Кроме того, в патогенез нарушений половой функции могут вносить вклад нейропатия и васкулопатия, часто встречающиеся у больных СД [18]. При обследовании пациента важно выявить и/или исключить эти заболевания, а также задать вопросы относительно фармакологической терапии (уровень 2, степень А) [18–23].

Стоит отметить, что в процесс диагностики, дифференциальной диагностики, а также оценки безопасности терапии гипогонадизма при СД по показаниям должны включаться такие специалисты, как диабетологи, кардиологи, урологи, терапевты и др. [1, 2, 18].

Лабораторные признаки

Пороговым значением, позволяющим разграничить нормальное состояние и потенциальный дефицит тестостерона, следует считать 12,1 нмоль/л для общего тестостерона сыворотки крови (уровень 2б, степень A) [11].

При уровне общего тестостерона от 8 до 12 нмоль/л целесообразно определить уровень глобулина, связывающего половые стероиды (уровень 1a, степень A), с дальнейшим расчетом уровня свободного тестостерона, нижняя граница нормы которого, по данным различных источников, составляет 225–250 пмоль/л, но большинством исследователей предлагается величина 243 пмоль/л [11, 25].

Забор крови для определения уровня тестостерона показано производить натощак, между 7 и 11 ч утра (уровень 2а, степень А) [1, 2, 11].

Для дифференциации первичной и вторичной форм гипогонадизма, а также выявления субклинического гипогонадизма необходимо определение сывороточного уровня ЛГ (уровень 1a, степень A) [11]. Анализ на  сывороточный уровень ЛГ, как и тестостерона, должен выполняться двукратно [1, 2, 11].

У мужчин с первичным поражением яичек в ряде случаев наблюдается нормальный уровень тестостерона при высоком уровне ЛГ – это может рассматриваться как субклиническая или компенсированная форма гипогонадизма [26]. У этих мужчин потенциально возможно появление симптомов гипогонадизма в будущем, поэтому они требуют наблюдения, и при клинической манифестации гипогонадизма пациентам показана заместительная терапия препаратами тестостерона [1, 2, 27].

Кроме того, рекомендуется определение пролактина и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови, поскольку симптомы гиперпролактинемии и гипотиреоза могут частично совпадать с симптомами гипогонадизма [28, 29] (уровень 2, степень A).

Физикальное обследование

Физикальное обследование при постановке диагноза и в динамике должно включать в себя оценку индекса массы тела, окружности талии, роста волос на теле, грудных желез и органов мошонки, в том числе оценку размеров и консистенции яичек (измерение с помощью орхидометра или УЗИ), а также обследование полового члена и предстательной железы [1, 2, 8, 11].

Инструментальное обследование

При выявлении патологических изменений при осмотре показано проведение ультразвуковых исследований. При выявлении гипогонадотропного гипогонадизма в сочетании с гиперпролактинемией рекомендуется проведение МРТ головного мозга [30].

5.    Клинические последствия гипогонадизма

В зависимости от основной причины гипогонадизма снижение функции гонад может быть постепенным и частичным. Клиническая картина, признаки и симптомы могут быть скрыты вследствие физиологической фенотипической вариабельности. Вероятность возникновения большинства симптомов возрастает со снижением плазменного уровня тестостерона [11, 31].

Установлено, что у мужчин с гипогонадизмом часто развиваются многие из компонентов метаболического синдрома, такие как ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение регуляции обмена глюкозы и инсулинорезистентность [32, 33]. Само по себе висцеральное ожирение ассоциируется со снижением уровня тестостерона [34]. СД2 также часто наблюдается у лиц с низкими уровнями тестостерона в сочетании с  другими симптомами гипогонадизма [35–38]. В связи с этим рекомендуется определять уровни тестостерона у всех мужчин с ожирением и СД2 (уровень 2б, степень А) [11]. При этом развитие у таких пациентов эректильной дисфункции (ЭД) является предиктором возникновения и прогрессирования атеросклероза и ишемической болезни сердца при диабете [39, 40]. Поскольку одной из основных функций эндотелия является синтез оксида азота (NO), а эндотелиальная дисфункция играет важную роль в развитии ЭД у больных СД, ЭД рассматривается как маркер сердечно-сосудистой патологии [41]. В исследовании, посвященном изучению ЭД как фактора риска ишемической болезни сердца, было показано, что большое число пациентов с ангиографически зарегистрированной патологией коронарных артерий имеют ЭД, и  что она является очевидным признаком коронарной патологии почти в 70% случаев и требует своевременного назначения лечения (уровень 1б, степень А) [42]. Кроме того, было установлено, что сам по себе низкий уровень тестостерона повышает риски смертности у мужчин с СД2 (уровень 2a, степень B) [43, 44].

6.    Выбор методов лечения

Всем пациентам с СД должны быть даны рекомендации по питанию, расширению физической активности. Достижение целевых показателей гликемии, липидов и артериального давления является обязательным компонентом комплексного лечения пациентов с СД. Помимо этого, всем пациентам с СД должен проводиться скрининг на выявление и компенсацию осложнений, согласно существующим алгоритмам [3]. Целью лечения является облегчение симптомов гипогонадизма путем восстановления сывороточных уровней тестостерона до нормальных физиологических значений. Выбор метода лечения определяется формой заболевания, факторами риска и репродуктивными планами пациента. Необходимо помнить о возможном транзиторном снижении уровня тестостерона, например, на фоне выраженной декомпенсации СД, которое должно быть исключено при тщательном клиническом обследовании и повторном измерении уровня гормонов [17, 24]. В случаях вторичного обратимого гипогонадизма, например, у молодых людей с декомпенсацией углеводного обмена, терапия тестостероном не показана, так как физиологическое восстановление уровня тестостерона возможно при лечении основного заболевания, являющегося причиной гипогонадизма. Однако при невозможности добиться целевых показателей терапии основного заболевания возможно назначение короткодействующих препаратов тестостерона [45, 46]. В таких случаях андрогенная терапия проводится с подбором индивидуальной дозы тестостерона, что позволяет сохранить циркадный физиологический ритм секреции тестостерона, а также минимизировать риски подавления гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза [47]. В литературе не представлены исследования, демонстрирующие конкретный уровень гликированного гемоглобина, при котором необходимо сначала приступить к коррекции углеводного обмена, и только при достижении целевого уровня этого показателя оценивать андрогенный статус мужчины и при необходимости проводить лечение гипогонадизма. Тем не менее, по мнению авторов рекомендаций, у пациента с СД и гипогонадизмом (за исключением случаев гипергонадотропного гипогонадизма) при уровне гликированного гемоглобина более 8% следует сначала достичь нормализации углеводного обмена и индивидуализированных целевых значений гликемии, а далее провести повторную диагностику гипогонадизма (уровень 4, степень С). Выбор данного уровня гликированного гемоглобина обусловлен тем, что при представленных показателях происходит развитие и прогрессирование большинства осложнений СД [3].

В случаях необратимого гипогонадизма выбор метода андрогенной терапии основывается на виде гипогонадизма, желании пациента, факторах риска и возможности проведения репродуктивной реабилитации [48]. Пациент должен быть полностью информирован о предполагаемой пользе лечения и побочных эффектах каждого метода лечения.

Поскольку при экзогенном введении тестостерона возможно подавление сперматогенеза путем отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-гонады, при репродуктивной реабилитации пациента (мужском бесплодии) следует рассматривать возможность терапии гонадотропинами (препараты хорионического гонадотропина человека, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) или антиэстрогенами, а также использование методов вспомогательных репродуктивных технологий [48, 49]. Коррекция дозы препаратов должна проводиться индивидуально. Информации о терапевтических и неблагоприятных эффектах долгосрочной терапии гонадотропинами или антиэстрогенами в настоящее время недостаточно, и этот вид лечения не может быть рекомендован для пожизненного использования [1, 2].

В случаях необратимого гипогонадизма, когда нет необходимости в сохранении репродуктивной функции, рекомендуется тестостерон-заместительная терапия (ТЗТ), которая является безопасной и эффективной [1, 2, 11] (уровень 1б, степень А).

Существующие препараты отличаются по пути введения и фармакокинетическим особенностям, решение о выборе конкретного препарата должно приниматься врачом и пациентом совместно [50, 51].

На начальном этапе лечения следует отдать предпочтение препаратам короткого действия над препаратами длительного действия, особенно у пациентов с факторами риска. Это позволит при необходимости прекратить лечение, если возникнут любые нежелательные явления, которые могут развиться во время терапии [51]. Используемые препараты тестостерона представлены в таблице 1.

Таблица 1. Используемые препараты тестостерона

Форма	Применение	Время оценки уровня тестостерона	Преимущества	Недостатки
Тестостерона ундеканоат	Внутрь; 2–6 капсул через каждые 6 ч	В любое время	Всасывается через лимфатическую систему	Вариабельность уровня тестостерона. Необходимость приема нескольких доз в течение дня с жирной пищей
Смесь эфиров тестостерона	В/м, каждые 2–4 нед.	Через 2–4 нед. с момента инъекции	Средняя продолжительность действия	Вариабельность уровня тестостерона, описаны супрафизиологические пики тестостерона в первые дни после инъекции. У пациентов с СД существует потенциальный риск развития местных инфекционных осложнений при инъекциях масляных растворов
Тестостерона ундеканоат	В/м, каждые 10–14 нед.	Через 10–14 нед. с момента инъекции	Редкие инъекции. Равновесная концентрация тестостерона после 3–5 инъекций	Препарат длительного действия. Нельзя быстро отменить. Описаны супрафизиологические пики тестостерона в течение 1–2 нед после инъекции. У пациентов с СД существует потенциальный риск развития местных инфекционных осложнений при инъекциях масляных растворов
Трансдермальный тестостерон в виде геля	Гель для ежедневного применения	Через 2–4 ч с момента нанесения геля	Равновесная концентрация тестостерона без колебаний. Можно быстро отменить	Раздражение кожи в месте применения, потенциальный риск воздействия тестостерона на половых партнерш или детей, находящихся в тесном контакте

В период ТЗТ рекомендуется осуществлять периодический мониторинг сывороточной концентрации тестостерона с целью минимизации побочных эффектов, связанных с лечением.

Данных об определении оптимального сывороточного уровня тестостерона на фоне заместительной терапии в настоящее время недостаточно. Мнения экспертов свидетельствуют о том, что на фоне лечения сывороточный уровень тестостерона должен восстанавливаться до средне-нормальных значений, этого обычно достаточно для нивелирования различных проявлений андрогенного дефицита (уровень 2, степень B) [11]. Следует избегать супрафизиологических значений тестостерона в крови, особенно у лиц пожилого и старческого возраста с сопутствующей патологией. Оптимальная схема мониторинга сывороточного уровня тестостерона зависит от используемой лекарственной формы [1, 2, 11].

7.    Показания, противопоказания и факторы риска лечения

Необходимым и достаточным показанием к лечению является наличие гипогонадизма. Целью лечения гипогонадизма при СД является улучшение качества жизни, самочувствия, сексуальной функции, снижение жировой массы тела, улучшение показателей углеводного обмена [52].

Часто врачи неохотно предлагают терапию тестостероном, особенно мужчинам пожилого и старческого возраста (следует отметить, что какой бы то ни было большой возраст пациента сам по себе не является противопоказанием к началу терапии препаратами тестостерона, и лечение может проводиться пожизненно), в связи с потенциальным риском данного вида лечения, обычно эти сомнения связаны с возможными последствиями для тканей предстательной и грудной железы, сердечно-сосудистой системы. В табл. 2 перечислены противопоказания к терапии препаратами тестостерона.

Таблица 2. Противопоказания к терапии препаратами тестостерона

Рак предстательной железы

Рак грудной железы у мужчин

Необходимость репродуктивной реабилитации

Гематокрит >54%

Тяжелая хроническая сердечная недостаточность класса IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)

Мужчинам, имеющим в анамнезе рак грудной и/или предстательной железы, терапия препаратами тестостерона противопоказана. При этом взаимосвязь между терапией тестостероном и развитием рака грудной железы не подтверждена достоверными доказательствами [53]. Терапия тестостероном также не повышает риск развития рака предстательной железы (уровень 2, степень B) [14, 54].

В настоящее время отсутствуют доказательства того, что экзогенно вводимый тестостерон увеличивает риск доброкачественной гиперплазии простаты либо способствует ухудшению симптомов нижних мочевых путей [55, 56].

По данным мета-анализа плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований эффектов тестостерона при сердечно-сосудистой патологии с участием почти 5500 пациентов, терапия тестостероном не сопровождалась увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (уровень 1, степень А) [57].

Мета-анализ показал, что, несмотря на более высокую частоту повышенного гематокрита на фоне лечения тестостероном, ни о каких клинически неблагоприятных эффектах не сообщалось [54]. Тем не менее, пациенты с эритроцитозом и серьезной застойной сердечной недостаточностью (класс III–IV по NYHA) относятся к группе риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, поэтому терапия препаратами тестостерона у них должна быть прекращена до момента разрешения застойной сердечной недостаточности (уровень 3, степень B) [58].

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы чаще встречаются у лиц с множественными сопутствующими заболеваниями и ограничением физической активности, в связи с этим при назначении лечения пациентам пожилого и особенно старческого возраста с сопутствующими заболеваниями препаратами выбора должны являться короткодействующие препараты тестостерона. Кроме того, пациенты группы сердечно-сосудистого риска должны наблюдаться особенно тщательно первые три месяца от начала терапии [51, 59].

Данные, свидетельствующие о влиянии терапии гелевыми формами тестостерона на ночное апноэ, отсутствуют. Также отсутствуют данные о том, что это лечение может приводить к дебюту или усугублению апноэ [60]. Тем не менее, развитие гипергемоглобинемии с уровнем гемоглобина >180 г/л и/или гематокрита >54% у таких пациентов требует уменьшения используемой дозы препаратов тестостерона вплоть до отмены или изменения режима терапии (уровень 3, степень A) [1, 2, 11].

8.    Благоприятные эффекты лечения

ТЗТ способствует развитию ряда благоприятных эффектов в отношении как нарушений половой функции, так и метаболического контроля [11]. Терапия препаратами тестостерона у мужчин с гипогонадизмом влияет на телосложение, приводя к последующему уменьшению жировой массы и увеличению безжировой массы тела (уровень 1a, степень A) [55]. При применении тестостерона было установлено снижение содержания висцерального жира, что сопровождалось уменьшением окружности талии [61, 62, 63]. Имеются также доказательства, что долгосрочная терапия препаратами тестостерона может приводить к значительному и устойчивому снижению массы тела, окружности талии и ИМТ у тучных мужчин с гипогонадизмом [64–66]. Мета-анализ показал достоверное уменьшение массы жировой ткани у пациентов с СД2 на фоне коррекции дефицита тестостерона [67]. Успешное достижение потери массы тела, как и одновременное увеличение тощей массы, положительно влияет на СД2 (уровень 2а, степень А) [68].

ТЗТ оказывала благоприятное влияние на углеводный и липидный спектр крови, инсулинорезистентность и висцеральное ожирение у мужчин, имеющих гипогонадизм, нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемию, что сопровождалось снижением сердечно-сосудистого риска (уровень 2a, степень B) [68–70]. Установлено, что восстановление тестостерона до физиологических уровней путем назначения ТЗТ приводит к улучшению соматических и метаболических показателей у пожилых мужчин с ожирением, возрастным гипогонадизмом и нарушениями гликемии натощак [71]. Кроме того, терапия препаратами тестостерона оказывает положительное влияние на улучшение компенсации СД, что сопровождается снижением уровня гликированного гемоглобина, инсулина и повышением чувствительности к нему [72, 73, 74]. Так, в многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании TIMES изучались эффекты ТЗТ с использованием трансдермального геля, содержащего 2% тестостерон в отношении инсулинорезистентности, сердечно-сосудистых факторов риска и других симптомов у 220 мужчин с гипогонадизмом и СД2 и/или метаболическим синдромом. Длительность наблюдения составила 12 мес. Лечение привело к снижению показателя HOMA-IR на 15,2% через 6 мес (p=0,018) и на 16,4% через 12 мес (p=0,006). У пациентов с диабетом гликемический контроль к 9-му месяцу наблюдения оказался существенно лучше в группе лечения тестостероном, чем в группе плацебо (средняя разница по уровням HbA1c составила 0,446%; р=0,035). В подгруппе с метаболическим синдромом заместительная терапия привела к достоверно более выраженному снижению от исходных значений уровней липопротеина А, общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), чем плацебо. Лечение также привело к снижению липопротеина А во всей выборке. Холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снизился от исходных значений в значительно большей степени на терапии тестостероном, чем на плацебо во всех группах наблюдений. Между группами не наблюдалось значимых различий по частоте нежелательных явлений, большинство из них были легкими или умеренными. Таким образом, трансдермальная терапия тестостероном оказала благоприятные эффекты в отношении инсулинорезистентности и дислипидемии (уровень 1б, степень А) [74].

В других клинических исследованиях также продемонстрировано достоверное снижение уровней глюкозы плазмы натощак, HbA1c, триглицеридов [5, 67]. В мета-анализ были включены только рандомизированные контролируемые исследования. Было выявлено 5 таких исследований, посвященных изучению метаболизма глюкозы, липидов и содержанию жировой ткани, в которых участвовал 351 человек, при средней продолжительности наблюдения в 6,5 мес. По результатам мета-анализа, основанного на извлекаемых данных, оказалось, что применение тестостерона приводило к снижению концентраций глюкозы в плазме натощак (средняя разница составила -1,10; 95% доверительный интервал (ДИ) (от -1,88 до -0,31)), инсулина сыворотки натощак (средняя разница составила -2,73; 95% ДИ (от -3,62 до -1,84)), HbA1c, % (средняя разница составила -0,87; 95% ДИ (от -1,32 до -0,42)) и триглицеридов (средняя разница составила -0,35; 95% ДИ (от -0,62 до -0,07)). По прочим исходам значимых различий между группами тестостерона и контрольными группами не наблюдалось. В заключение сделан вывод о том, что ТЗТ может улучшать гликемический контроль и снижать уровни триглицеридов у мужчин с гипогонадизмом при наличии СД2 (уровень 1а, степень А) [5]. Однако, учитывая ограниченное число участников, а также факторы, ограничивающие возможности интерпретации мета-анализа, можно говорить о необходимости проведения дополнительных крупных исследований, которые позволили бы рассмотреть вопрос о метаболических эффектах ТЗТ и ее долгосрочных эффектах в отношении мужчин с гипогонадизмом при наличии СД. Результаты нескольких ретроспективных исследований показали, что назначение препаратов тестостерона мужчинам с СД2 и дефицитом тестостерона приводит к уменьшению смертности пациентов (уровень 3, степень B) [43, 44, 75].

Таким образом, у мужчин с гипогонадизмом ТЗТ оказывает благоприятное влияние на снижение жировой массы тела, улучшение гликемического и липидного профиля, однако не следует рассматривать эту терапию как основное средство коррекции ожирения, СД и сердечно-сосудистых заболеваний.

В большинстве ретроспективных исследований был зафиксирован благоприятный эффект в отношении либидо, эрекции и эякуляции (уровень 2a, степень A) [76, 77]. Международное многоцентровое проспективное исследование с участием 1493 мужчин показало, что ТЗТ достоверно улучшает либидо, эректильную функцию и ответ на терапию ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа, часто используемыми при лечении ЭД на фоне СД [18, 78, 79]. Следует отметить, что при СД наряду с гипогонадизмом причинами ЭД являются нейропатия и васкулопатия, а снижение либидо может быть психогенным [18]. Эти причины следует учитывать при назначении и оценке эффективности терапии препаратами тестостерона (уровень 2a, степень B).

Таким образом, андрогенная терапия абсолютно рекомендуется пациентам с гипогонадизмом и СД.

9.    Мониторинг состояния пациентов, получающих тестостерон-заместительную терапию

Обязательной частью каждого визита к врачу должен быть тщательный мониторинг динамики клинических проявлений дефицита тестостерона и маркеров безопасности лечения [1, 2, 11].

Положительная динамика признаков и симптомов гипогонадизма со стороны разных систем и органов происходит в разное время. Для динамической оценки клинических симптомов и качества жизни, а также для оценки эффективности проводимого лечения возможно использовать вопросники симптомов андрогенного дефицита (например, AMS) [1, 2, 11]. Влияние лечения тестостероном на интерес к сексуальной жизни может проявляться уже через 3 нед лечения, стойкий эффект (фаза плато) достигается на 6-й неделе. Для положительной динамики эректильной и эякуляторной функции может потребоваться до 6 мес; остеопороза, мышечной силы – до года, влияние на углеводный обмен становится очевидным спустя 3–12 мес [55].

Пациентам, получающим препараты тестостерона, показано периодическое гематологическое обследование (до назначения лечения, затем через 3, 6 и 12 мес терапии, далее ежегодно) [55]. Следует иметь в виду, что изолированное повышение гематокрита может быть следствием недостаточного потребления жидкости. Только при повторных значениях гематокрита >54% и/или гемоглобина >180 г/л следует проводить коррекцию терапии [80]. В случаях использования трансдермальной формы тестостерона снижение дозы препарата в подавляющем большинстве случаев является достаточным, в случаях использования инъекционных форм показана либо их замена на трансдермальную форму, либо отмена с дальнейшей оценкой уровней гемоглобина и гематокрита через 3 мес, за которые происходит их нормализация (уровень 4, степень С)  [11, 81].

Состояние предстательной железы должно оцениваться путем исследования простаты и по показателю простатспецифического антигена (ПСА) (у мужчин старше 35 лет) до начала лечения тестостероном [58]. Контроль уровня ПСА должен выполняться спустя 3, 6 и 12 мес, а в последующем – ежегодно (уровень 2, степень B). Во время лечения применять дополнительные методы исследования предстательной железы (биопсия) следует при выявлении новых пальпируемых образований в простате при пальцевом ректальном исследовании или при вызывающем беспокойство повышении уровня ПСА (на 1 нг/мл от исходного значения) (уровень 2b, степень A) [82]. При отрицательных результатах биопсии простаты может проводиться терапия тестостероном (уровень 2a, степень B).

Терапия тестостероном не является показанием для рутинного скринингового исследования на предмет выявления потенциальных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы [54]. Мужчины, имеющие сердечно-сосудистые заболевания, до начала лечения должны быть обследованы кардиологом, а в период терапии должен проводиться тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы [59]. В крупном наблюдательном исследовании было установлено, что терапия тестостероном даже сопровождалась уменьшением вероятности развития инфаркта миокарда у мужчин, относящихся к категории наиболее высокого риска (уровень 1б, степень А) [83].

Таким образом, ответ на лечение должен оцениваться спустя 3, 6 и 12 мес после начала лечения, а в последующем – ежегодно (табл. 3)

Таблица 3. Мониторинг безопасности при тестостеронзаместительной терапии

Исследуемые показатели	Исходно	3–6 мес	12 мес	Последующий периодический скрининг
Тестостерон	+	+	+	6–12 мес
ЛГ	+
Гематокрит/гемоглобин	+	+	+	6–12 мес
ПСА	+	+	+	6–12 мес
ПРИ	+	+	+	12 мес

Примечания: ПРИ – пальцевое ректальное исследование; ЛГ – лютеинизирующий гормон; ПСА – простатспецифический антиген.

Дополнительная информация

Финансирование работы

Проект рекомендаций был разработан без какой-либо финансовой поддержки. Внешние источники финансирования и поддержки отсутствовали. Гонорары или другие компенсации не выплачивались.

Конфликт интересов

Все члены рабочей группы, занимавшейся разработкой и рецензированием проекта рекомендаций по диагностике и лечению гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом, декларируют полное отсутствие конфликта интересов. Авторы несут ответственность за содержание и написание данной статьи.

Участие авторов

И.И. Дедов – разработка концепции рекомендаций, редактирование текста; Г.А. Мельниченко – разработка концепции рекомендаций, редактирование текста; М.В. Шестакова – разработка концепции рекомендаций, редактирование текста; Р.В. Роживанов – сбор научного материала, написание текста рекомендаций; А.Л. Терехова – сбор научного материала; А.В. Зилов – сбор научного материала; Д.О. Ладыгина – сбор научного материала; Д.Г. Курбатов – сбор научного материала, редактирование текста.

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин. Проект. // Проблемы эндокринологии. – 2015. – Т.61. – №5. – С.60-71. [Dedov II, Mel’nichenko GAe, Rozhivanov RV, Kurbatov DG. The recommendations on diagnostics and treatment of male hypogonadism (deficit of testosterone). The project. Problems of Endocrinology. 2015;61(5):60-71. (In Russ).] doi: 10.14341/probl201561560-71.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин. // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т.62. – №6.– С.78-80. [Dedov II, Melnichenko GA, Rozhivanov RV, Kurbatov DG. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of testosterone deficiency (hypogonadism) in male patients. Problems of Endocrinology. 2016;62(6):78-80. (In Russ).] doi: 10.14341/probl201662678-80.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20. – №1S. – C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, Vikulova OK, Galstyan GR, Kuraeva TL, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (in Russ.)] doi: 10.14341/DM20171S8

4. Trinick TR, Feneley MR, Welford H, Carruthers M. International web survey shows high prevalence of symptomatic testosterone deficiency in men. The Aging Male. 2010;14(1):10-15. doi: 10.3109/13685538.2010.511325.

5. Wang K-J, Li H, Cai X, et al. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Asian Journal of Andrology. 2014;16(1):146. doi: 10.4103/1008-682x.122346.

6. Ding EL, Song Y, Malik VS, Liu S. Sex Differences of Endogenous Sex Hormones and Risk of Type 2 Diabetes. JAMA. 2006;295(11):1288. doi: 10.1001/jama.295.11.1288.

7. Endocrine Society. «Previously Unrecognized Testosterone Deficiency Common In Men With Type 1 Diabetes.» ScienceDaily. ScienceDaily, 27 March 2008. Available at: https://www.sciencedaily.com/releases/2008/03/080326202018.htm Ссылка активна на 01.12.2017

8. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone Therapy in Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocr Metab. 2010;95(6):2536-2559. doi: 10.1210/jc.2009-2354.

9. Syed R, Agarwal P, Singh P, et al. A study to evaluate the prevalence of hypogonadism in Indian males with Type-2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):64. doi: 10.4103/2230-8210.196008.

10. Kumar M, Dutta D, Anne B, et al. Testosterone levels and type 2 diabetes in men: current knowledge and clinical implications. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2014:481. doi: 10.2147/dmso.s50777.

11. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress London 2017. ISBN 978-90-79754-91-5.

12. Rosner W, Vesper H. Toward Excellence in Testosterone Testing: A Consensus Statement. J Clin Endocr Metab. 2010;95(10):4542-4548. doi: 10.1210/jc.2010-1314.

13. Bhasin S, Pencina M, Jasuja GK, et al. Reference Ranges for Testosterone in Men Generated Using Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry in a Community-Based Sample of Healthy Nonobese Young Men in the Framingham Heart Study and Applied to Three Geographically Distinct Cohorts. J Clin Endocr Metab. 2011;96(8):2430-2439. doi: 10.1210/jc.2010-3012.

14. Wu FCW, Tajar A, Beynon JM, et al. Identification of Late-Onset Hypogonadism in Middle-Aged and Elderly Men. N Engl J Med. 2010;363(2):123-135. doi: 10.1056/NEJMoa0911101.

15. Lejeune H, Huyghe É, Droupy S. Diminution du désir sexuel et déficit en testostérone chez l’homme. Prog Urol. 2013;23(9):621-628. doi: 10.1016/j.purol.2013.01.019.

16. Lunenfeld B, Arver S, Moncada I, et al. How to help the aging male? Current approaches to hypogonadism in primary care. The Aging Male. 2012;15(4):187-197. doi: 10.3109/13685538.2012.729110.

17. Ho C-H, Jaw F-S, Wu C-C, et al. The Prevalence and the Risk Factors of Testosterone Deficiency in Newly Diagnosed and Previously Known Type 2 Diabetic Men. The Journal of Sexual Medicine. 2015;12(2):389-397. doi: 10.1111/jsm.12777.

18. Курбатов Д.Г., Дубский С.А., Роживанов Р.В., и др. Урологические и андрологические заболевания при сахарном диабете. В кн.: Сахарный диабет и репродуктивная система / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. – М., 2016. – С.135-148. [Kurbatov DG, Dubski SA, Rozhivanov RV, et al. Urological and andrological diseases in diabetes mellitus. In: Dedov II, Shestakova MV, editors. Diabetes mellitus and reproductive system. Moscow; 2016. p.135–148. (In Russ.)]

19. Cattabiani C, Basaria S, Ceda G, et al. Relationship between testosterone deficiency and cardiovascular risk and mortality in adult men. J Endocrinol Invest. 2012;35(1):104-120.

20. Lee DM, Tajar A, Pye SR, et al. Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing Study. European Journal of Endocrinology. 2011;166(1):77-85. doi: 10.1530/eje-11-0743.

21. Khera M, Bhattacharya RK, Blick G, et al. The effect of testosterone supplementation on depression symptoms in hypogonadal men from the Testim Registry in the US (TRiUS). The Aging Male. 2011;15(1):14-21. doi: 10.3109/13685538.2011.606513.

22. Reddy RG, Aung T, Karavitaki N, Wass JAH. Opioid induced hypogonadism. BMJ. 2010;341(aug31 1):c4462-c4462. doi: 10.1136/bmj.c4462.

23. Rey RA, Grinspon RP. Normal male sexual differentiation and aetiology of disorders of sex development. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;25(2):221-238. doi: 10.1016/j.beem.2010.08.013.

24. Isidori AM, Lenzi A. Risk factors for androgen decline in older males: lifestyle, chronic diseases and drugs. J Endocrinol Invest. 2005;28(3 Suppl):14-22.

25. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A Critical Evaluation of Simple Methods for the Estimation of Free Testosterone in Serum. J Clin Endocr Metab. 1999;84(10):3666-3672. doi: 10.1210/jcem.84.10.6079.

26. Tajar A, McBeth J, Lee DM, et al. Elevated levels of gonadotrophins but not sex steroids are associated with musculoskeletal pain in middle-aged and older European men. Pain. 2011;152(7):1495-1501. doi: 10.1016/j.pain.2011.01.048.

27. Tajar A, Forti G, O’Neill TW, et al. Characteristics of Secondary, Primary, and Compensated Hypogonadism in Aging Men: Evidence from the European Male Ageing Study. J Clin Endocr Metab. 2010;95(4):1810-1818. doi: 10.1210/jc.2009-1796.

28. Vermeulen A. Hormonal cut-offs of partial androgen deficiency: a survey of androgen assays. J Endocrinol Invest. 2005;28(3 Suppl):28-31.

29. Bremner AP, Feddema P, Leedman PJ, et al. Age-Related Changes in Thyroid Function: A Longitudinal Study of a Community-Based Cohort. J Clin Endocr Metab. 2012;97(5):1554-1562. doi: 10.1210/jc.2011-3020.

30. Rastrelli G, Corona G, Tarocchi M, et al. How to define hypogonadism? Results from a population of men consulting for sexual dysfunction. J Endocrinol Invest. 2016;39(4):473-484. doi: 10.1007/s40618-015-0425-1.

31. Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Association of Specific Symptoms and Metabolic Risks with Serum Testosterone in Older Men. J Clin Endocr Metab. 2006;91(11):4335-4343. doi: 10.1210/jc.2006-0401.

32. Tan WS, Ng CJ, Khoo E-M, et al. The triad of erectile dysfunction, testosterone deficiency syndrome and metabolic syndrome: findings from a multi-ethnic Asian men study (The Subang Men’s Health Study). The Aging Male. 2011;14(4):231-236. doi: 10.3109/13685538.2011.597463.

33. Tsujimura A, Miyagawa Y, Takezawa K, et al. Is Low Testosterone Concentration a Risk Factor for Metabolic Syndrome in Healthy Middle-aged Men? Urology. 2013;82(4):814-819. doi: 10.1016/j.urology.2013.06.023.

34. Antonio L, Wu FCW, O’Neill TW, et al. Associations Between Sex Steroids and the Development of Metabolic Syndrome: A Longitudinal Study in European Men. J Clin Endocr Metab. 2015;100(4):1396-1404. doi: 10.1210/jc.2014-4184.

35. Kapoor D, Aldred H, Clark S, et al. Clinical and Biochemical Assessment of Hypogonadism in Men With Type 2 Diabetes: Correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care. 2007;30(4):911-917. doi: 10.2337/dc06-1426.

36. Tajar A, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, et al. Characteristics of Androgen Deficiency in Late-Onset Hypogonadism: Results from the European Male Aging Study (EMAS). J Clin Endocr Metab. 2012;97(5):1508-1516. doi: 10.1210/jc.2011-2513.

37. Cignarella A, Brand JS, Rovers MM, et al. Testosterone, Sex Hormone-Binding Globulin and the Metabolic Syndrome in Men: An Individual Participant Data Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One. 2014;9(7):e100409. doi: 10.1371/journal.pone.0100409.

38. Cheung KKT, Luk AOY, So WY, et al. Testosterone level in men with type 2 diabetes mellitus and related metabolic effects: A review of current evidence. Journal of Diabetes Investigation. 2015;6(2):112-123. doi: 10.1111/jdi.12288.

39. Fukui M, Kitagawa Y, Nakamura N, et al. Association Between Serum Testosterone Concentration and Carotid Atherosclerosis in Men With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2003;26(6):1869-1873. doi: 10.2337/diacare.26.6.1869.

40. Kloner RA, Mullin SH, Shook T, et al. Erectile Dysfunction in the Cardiac Patient: How Common and Should We Treat? The Journal of Urology. 2003;170(2):S46-S50. doi: 10.1097/01.ju.0000075055.34506.59.

41. Sullivan M. Nitric oxide and penile erection: Is erectile dysfunction another manifestation of vascular disease? Cardiovasc Res. 1999;43(3):658-665. doi: 10.1016/s0008-6363(99)00135-2.

42. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, et al. Erectile Dysfunction Prevalence, Time of Onset and Association with Risk Factors in 300 Consecutive Patients with Acute Chest Pain and Angiographically Documented Coronary Artery Disease. Eur Urol. 2003;44(3):360-365. doi: 10.1016/s0302-2838(03)00305-1.

43. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, et al. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. European Journal of Endocrinology. 2013;169(6):725-733. doi: 10.1530/eje-13-0321.

44. Hackett G, Heald AH, Sinclair A, et al. Serum testosterone, testosterone replacement therapy and all-cause mortality in men with type 2 diabetes: retrospective consideration of the impact of PDE5 inhibitors and statins. Int J Clin Pract. 2016;70(3):244-253. doi: 10.1111/ijcp.12779.

45. Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Парфенова Н.С., Савельева Л.В. Комплексный подход к лечению ожирения и метаболического синдрома у мужчин. // Ожирение и метаболизм. – 2009. – Т.6. – №.4. – С. 38-41. [Rozhivanov RV, Shurdumova BO, Parfenova NS, Savel’eva LV. Kompleksnyy podkhod k lecheniyu ozhireniyai metabolicheskogo sindroma u muzhchin. Obesity and metabolism. 2009;6(4):38-41. (in Russ.)] doi: 10.14341/2071-8713-4877.

46. Роживанов Р.В. Эффективная терапия и ошибки в лечении эндокринных нарушений в андрологии. В кн.: Эндокринология. Фармакотерапия без ошибок. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М., 2013. – С. 615-625. [Rozhivanov RV. Effective therapy and errors in treatment of endocrine disorders in andrology. In: Dedov II, Melnichenko GA, editors. Endocrinology. Pharmacotherapy without errors. Moscow; 2013. р.615-625. (in Russ.)]

47. Pechersky A. Features of diagnostics and treatment of partial androgen deficiency of aging men. Central European Journal of Urology. 2014;67(4). doi: 10.5173/ceju.2014.04.art16.

48. Роживанов Р.В. Эндокринные нарушения половой функции у мужчин. В кн.: Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. Второе издание, исправленное и дополненное. – М., 2013. – С. 754-775. [Rozhivanov RV. Endocrine disorders of sexual function in men. In: Dedov II, Mel’nochenko GA, editors. Rational pharmacotherapy of diseases of the endocrine system and metabolic disorders. 2nd ed. Moscow; 2013. р.754-775. (in Russ.)]

49. Kim ED, McCullough A, Kaminetsky J. Oral enclomiphene citrate raises testosterone and preserves sperm counts in obese hypogonadal men, unlike topical testosterone: restoration instead of replacement. BJU Int. 2016;117(4):677-685. doi: 10.1111/bju.13337.

50. Moon DG, Park MG, Lee SW, et al. The Efficacy and Safety of Testosterone Undecanoate (Nebido®) in Testosterone Deficiency Syndrome in Korean: A Multicenter Prospective Study. The Journal of Sexual Medicine. 2010;7(6):2253-2260. doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.01765.x.

51. Basaria S, Lakshman KM. Safety and efficacy of testosterone gel in the treatment of male hypogonadism. Clin Interv Aging. 2009:397. doi: 10.2147/cia.s4466.

52. Lunenfeld B, Mskhalaya G, Zitzmann M, et al. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men. The Aging Male. 2015;18(1):5-15. doi: 10.3109/13685538.2015.1004049.

53. Medras M, Alicja F, Pawel J, et al. Breast cancer and long-term hormonal treatment of male hypogonadism. Breast Cancer Res Treat. 2006;96(3):263-265. doi: 10.1007/s10549-005-9074-y.

54. Fernández-Balsells MM, Murad MH, Lane M, et al. Adverse Effects of Testosterone Therapy in Adult Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocr Metab. 2010;95(6):2560-2575. doi: 10.1210/jc.2009-2575.

55. Saad F, Aversa A, Isidori AM, et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. European Journal of Endocrinology. 2011;165(5):675-685. doi: 10.1530/eje-11-0221.

56. Pearl JA, Berhanu D, François N, et al. Testosterone Supplementation does not Worsen Lower Urinary Tract Symptoms. The Journal of Urology. 2013;190(5):1828-1833. doi: 10.1016/j.juro.2013.05.111.

57. Corona G, Maseroli E, Rastrelli G, et al. Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(10):1327-1351. doi: 10.1517/14740338.2014.950653.

58. Calof OM, Singh AB, Lee ML, et al. Adverse Events Associated With Testosterone Replacement in Middle-Aged and Older Men: A Meta-Analysis of Randomized, Placebo-Controlled Trials. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2005;60(11):1451-1457. doi: 10.1093/gerona/60.11.1451.

59. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. Adverse Events Associated with Testosterone Administration. N Engl J Med. 2010;363(2):109-122. doi: 10.1056/NEJMoa1000485.

60. Hanafy HM. Testosterone Therapy and Obstructive Sleep Apnea: Is There a Real Connection? The Journal of Sexual Medicine. 2007;4(5):1241-1246. doi: 10.1111/j.1743-6109.2007.00553.x.

61. Saad F, Gooren L, Haider A, Yassin A. An Exploratory Study of the Effects of 12 Month Administration of the Novel Long-Acting Testosterone Undecanoate on Measures of Sexual Function and the Metabolic Syndrome. Arch Androl. 2009;53(6):353-357. doi: 10.1080/01485010701730880.

62. Haider A, Gooren LJG, Padungtod P, Saad F. Improvement of the Metabolic Syndrome and of Non-alcoholic Liver Steatosis upon Treatment of Hypogonadal Elderly Men with Parenteral Testosterone Undecanoate. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 2009;118(03):167-171. doi: 10.1055/s-0029-1202774.

63. Haider A, Saad F, Doros G, Gooren L. Hypogonadal obese men with and without diabetes mellitus type 2 lose weight and show improvement in cardiovascular risk factors when treated with testosterone: An observational study. Obes Res Clin Pract. 2014;8(4):e339-e349. doi: 10.1016/j.orcp.2013.10.005.

64. Saad F, Haider A, Doros G, Traish A. Long-term treatment of hypogonadal men with testosterone produces substantial and sustained weight loss. Obesity. 2013;21(10):1975-1981. doi: 10.1002/oby.20407.

65. Yassin AA, Doros G. Testosterone therapy in hypogonadal men results in sustained and clinically meaningful weight loss. Clinical Obesity. 2013;3(3-4):73-83. doi: 10.1111/cob.12022.

66. Francomano D, Ilacqua A, Bruzziches R, et al. Effects of 5-Year Treatment With Testosterone Undecanoate on Lower Urinary Tract Symptoms in Obese Men With Hypogonadism and Metabolic Syndrome. Urology. 2014;83(1):167-174. doi: 10.1016/j.urology.2013.08.019.

67. Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study. Int J Androl. 2011;34(6pt1):528-540. doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01117.x.

68. Haider A, Yassin A, Doros G, Saad F. Effects of Long-Term Testosterone Therapy on Patients with “Diabesity”: Results of Observational Studies of Pooled Analyses in Obese Hypogonadal Men with Type 2 Diabetes. Int J Endocrinol. 2014;2014:1-15. doi: 10.1155/2014/683515.

69. Kapoor D. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. European Journal of Endocrinology. 2006;154(6):899-906. doi: 10.1530/eje.1.02166.

70. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of Testosterone Undecanoate on Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerosis in Middle-Aged Men with Late-Onset Hypogonadism and Metabolic Syndrome: Results from a 24-month, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. The Journal of Sexual Medicine. 2010;7(10):3495-3503. doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.01931.x.

71. Strollo F, Strollo G, Morè M, et al. Low-intermediate dose testosterone replacement therapy by different pharmaceutical preparations improves frailty score in elderly hypogonadal hyperglycaemic patients. The Aging Male. 2013;16(2):33-37. doi: 10.3109/13685538.2013.773305.

72. Heufelder AE, Saad F, Bunck MC, Gooren L. Fifty-two-Week Treatment With Diet and Exercise Plus Transdermal Testosterone Reverses the Metabolic Syndrome and Improves Glycemic Control in Men With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes and Subnormal Plasma Testosterone. J Androl. 2009;30(6):726-733. doi: 10.2164/jandrol.108.007005.

73. Hackett G, Cole N, Bhartia M, et al. The response to testosterone undecanoate in men with type 2 diabetes is dependent on achieving threshold serum levels (the BLAST study). Int J Clin Pract. 2014;68(2):203-215. doi: 10.1111/ijcp.12235.

74. Jones TH, Arver S, Behre HM, et al. Testosterone Replacement in Hypogonadal Men With Type 2 Diabetes and/or Metabolic Syndrome (the TIMES2 Study). Diabetes Care. 2011;34(4):828-837. doi: 10.2337/dc10-1233.

75. Wallis CJD, Lo K, Lee Y, et al. Survival and cardiovascular events in men treated with testosterone replacement therapy: an intention-to-treat observational cohort study. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2016;4(6):498-506. doi: 10.1016/s2213-8587(16)00112-1.

76. Moon DG, Park MG, Lee SW, et al. The Efficacy and Safety of Testosterone Undecanoate (Nebido®) in Testosterone Deficiency Syndrome in Korean: A Multicenter Prospective Study. The Journal of Sexual Medicine. 2010;7(6):2253-2260. doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.01765.x.

77. Giltay EJ, Tishova YA, Mskhalaya GJ, et al. Effects of Testosterone Supplementation on Depressive Symptoms and Sexual Dysfunction in Hypogonadal Men with the Metabolic Syndrome. The Journal of Sexual Medicine. 2010;7(7):2572-2582. doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.01859.x.

78. Aversa A, Francomano D, Lenzi A. Does testosterone supplementation increase PDE5-inhibitor responses in difficult-to-treat erectile dysfunction patients? Expert Opin Pharmacother. 2015;16(5):625-628. doi: 10.1517/14656566.2015.1011124.

79. Zitzmann M, Mattern A, Hanisch J, et al. IPASS: A Study on the Tolerability and Effectiveness of Injectable Testosterone Undecanoate for the Treatment of Male Hypogonadism in a Worldwide Sample of 1,438 Men. The Journal of Sexual Medicine. 2013;10(2):579-588. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02853.x.

80. McMullin MF, Bareford D, Campbell P, et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2005;130(2):174-195. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05535.x.

81. Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Гематологические и урологические аспекты безопасности заместительной андрогенной терапии препаратом тестостерона ундеканоата пролонгированного действия у пациентов с гипогонадизмом // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т. 55. – №.6. – С.31-35. [Rozhivanov RV, Kurbatov DGe, Rozhivanov RV, G Kurbatov D. Hematological and urological aspects of the safety of androgen substitution therapy using long-acting testosterone undecanoate in patients with hypogonadism. Problems of Endocrinology. 2009;55(6):31-35. (In Rus.)] doi: 10.14341/probl200955631-35.

82. Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of Testosterone-Replacement Therapy and Recommendations for Monitoring. N Engl J Med. 2004;350(5):482-492. doi: 10.1056/NEJMra022251.

83. Baillargeon J, Urban RJ, Kuo Y-F, et al. Risk of Myocardial Infarction in Older Men Receiving Testosterone Therapy. Ann Pharmacother. 2014;48(9):1138-1144. doi: 10.1177/1060028014539918.

Центр лабораторных технологий АБВ — Хорионический гонадотропин человека (ХГч)

Хорионический гонадотропин (ХГч) – белковый гормон, который начинает синтезироваться клетками трофобласта уже на 6 – 8 день после имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В дальнейшем ХГч вырабатывается плацентой на протяжении всего срока гестации. Биологическое действие ХГч заключается в поддержании жизнеспособности желтого тела беременности и синтеза им прогестерона. Впоследствии ХГч поддерживает стероидогенез в плаценте, обеспечивает иммуномодули-рующий эффект, чем обеспечивает нормальное течение беременности.
 

ХГч также используется в качестве маркера трофобластических опухолей, рака яичек, семином, реже — рака желудка, колоректального рака, опухолей моче-половой системы.

 

Методы исследования: хемилюминесцентный иммуноанализ (ИХЛА)
Единицы измерения в ЦЛТ АБВ: мМЕ/мл (10^-3 международных единиц на миллилитр) 

Биоматериал, используемый для исследования:

 

Биоматериал	Выезд на дом	В Мед. офисе	Самостоятельно
Венозная кровь	✔	✔
Капиллярная кровь*	✔	✔

* В случае труднодоступных вен, в педиатрической практике.

 

 Анализ сдается утром (не позднее 10 часов утра), натощак. С целью диагностики ранних сроков беременности – на 3 – 5 день задержки менструации, с целью полноты удаления эктопической беременности или аборта  – через 1 — 2 дня после проведенной операции.

Факторы, влияющие на показатель:
1. Препараты ХГч, прогестерона. 
2. Слишком раннее выполнение исследования, эктопическая беременность.
3. Патологическое течение беременности.
4. Гестоз, сахарный диабет у матери.
5. Многоплодная беременность.

1. Диагностика ранних сроков беременности. 
2. Диагностика полноты проведенного аборта.
3. В «тройном» тесте совместно с АФП и эстриолом в биохимическом пренатальном скрининге.
4. Мониторинг течения беременности.
5. Контроль эффективности поддерживающей терапии при угрозе прерывания беременности.
6. Диагностика и мониторинг новообразований трофобластической природы, эмбриональных опухолей, рака желудочно-кишечного тракта, легких, почек, матки. 

Тест на беременность, специфический гормон беременности, бета-ХГЧ, б-ХГЧ, b-HCG, hCG

Ученые из США нашли эффективную и безопасную замену морфину uMEDp

Окситоцин и хорионический гонадотропин могут заменить морфин.

Такой вывод содержится в работе, представленной на постерной сессии 30 ежегодного съезда Американской академии медицины боли доктором Форестом Теннантом (Forest Tennant, MD) из клиники резистентной боли Веракт в Калифорнии, США (Veract Intractable Pain Clinics West Covina, Califorina). Теннант и коллеги предположили, что гормоны окситоцин и хорионический гонадотропин (ХГЧ), известные своим болеутоляющим действием при беременности и родах, могут оказывать сходное действие при болях иной этиологии.

Для проверки этой гипотезы они провели исследование с участием 9 пациентов с хронической медикаментозно-резистентной болью, которые находились на постоянном лечении одним или несколькими препаратами опиоидной группы. Участники ежедневно принимали 250-500 единиц ХГЧ и от 2 до 4 раз по 10 единиц окситоцина. Результаты оценивали на протяжении 3 месяцев, сравнивая выраженность болевого синдрома, побочные эффекты, умственную функцию, колебания дозы опиоидных препаратов и ощущение запаса сил.

В ходе исследования один из участников прекратил прием гормональных препаратов из-за отсутствия видимого эффекта. Еще одна участника прекратила прием окситоцина из-за повышенной слезливости, которую она связала с приемом именно этого гормона. Эта участника продолжила лечение ХГЧ. Оставшиеся 7 из 9 участников исследования сообщили об уменьшении боли и снижении потребления опиоидов на 30%-40%. Вспышки боли, которые происходили на фоне хронического болевого синдрома, стали реже и значительно ослабели. Других побочных эффектов выявлено не было, и остальные оцениваемые показатели варьировали между пациентами, не показав достоверных отличий.

По мнению исследователей, пока рано делать громкие заявления о наступлении новой эры в обезболивании. Необходимы более развернутые исследования, включающие большее количество участников, и анализ биомаркеров воспаления, оценку работы нервной системы на фоне повышенного уровня гормонов. Прежде чем начинать такую терапию, нужно досконально разобраться в том, как меняется обмен веществ в глиальных клетках и к чему это может приводить. Вместе с тем, результаты выглядят очень перспективными и безусловно заслуживают дальнейшей проверки. 

Сдать анализ крови на ХГЧ в СПб

➜ Ко всем анализам

Стоимость:

400руб*

*без учета забора материалов

Срок выполнения (раб.дн.)

2

Время сдачи**

Весь день по графику работы медцентра

Подготовка**

желательно натощак

Нормы

зависят от тест-системы и данных пациента, указываются в бланке результата

Материал

кровь из вены

Описание

ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) — гормон, синтезируемый клетками хориона плода, который способствует сохранению и дальнейшему развитию беременности. Также ХГЧ является онкомаркером.

В данном исследовании оценивается концентрация бета-субъединицы ХГЧ. 

Нормы

Небеременные женщины, мужчины 0-10 МЕ/л                    

При сроке беременности, рассчитанному по последнему дню последней менструации:
2  недели — 50-300
3-4 недели — 1500-5000  
4-5 недель — 10000-30000   
5-6 недель — 20000-100000 
6-7 недель — 50000-200000   
7-8 недель — 40000-200000   
8-9 недель — 35000-145000 
9-10 недель — 32500-130000  
10-11 недель — 30000-120000  
11-12 недель — 27500-110000  
13-14 недель — 25000-100000  
15-16 недель — 20000-80000   
17-21 недель — 15000-60000 

Повышение уровня (небеременные женщины,мужчины)

— опухоль яичка
— новообразования в легких, почках, ЖКТ
— хорионкарцинома, опухоль матки
— пузырный занос и его рецидивы
— применения препаратов ХГЧ в лечебных целях
— миома,киста яичника (у женщин в менопаузе)

Повышение уровня (беременные женщины)

— многоплодная беременность
— порок развития плода
— сахарный диабет у матери
— гестоз
— применение синтетических гестагенов

Понижение уровня (беременные женщины)

— угроза прерывания беременности
— неразвивающаяся, внематочная беременность
— задержка внутриутробного развития или гибель плода
— развитие хронической плацентарной недостаточности
— истинное перенашивание беременности

Стимуляция суперовуляции при ЭКО – Короткий / длинный протокол – Цена, результаты, методы стимуляции – Клиника ЦКБ РАН в Москве

Зачатие и рождение малыша – является естественным желанием практически каждой женщины или семейной пары. В идеале все происходит естественным путем, однако если по определенной причине беременность не наступает, на помощь таким семьям приходят современные методики экстракорпорального оплодотворения.

Важно: актуальная статистика свидетельствует о том, что с первой попытки ЭКО порядка 35% женщин становятся счастливыми мамами здоровых малышей. У остальных есть возможность пройти ЭКО повторно, в том числе несколько раз.

В рамках программы ЭКО стимуляция суперовуляции позволяет повысить шансы на успех, способствуя продуцированию качественного биоматериала яичниками женщины. Чем больше ооцитов будет создано женским организмом, тем больше вероятность, что из них после оплодотворения можно получить качественные эмбрионы.

Виды стимуляции

В отделении репродуктивной медицины ЦКБ РАН пациенткам доступны следующие протоколы стимуляции овуляции:

• Короткий протокол

Другое название – чистая схема стимуляции овуляции. Начинается на 2-3 день цикла и заключается в приеме женщиной фолликулосодержащего гормона под постоянным контролем врача. При необходимости гормональная терапия корректируется для достижения наилучшего результата, в частности может быть изменена дозировка или проведена замена препарата.

• Длинный протокол

При наличии показаний к длинной схеме стимуляции суперовуляции при ЭКО женщина начинает принимать гормональные препараты на 21 день цикла. При наступлении 2-3 дня следующего цикла ей вводятся фолликулостимулирующие гормоны. В рамках этой программы также предполагается проведения блокады гипофиза. Эта процедура имеет отрицательные и положительные моменты. Так, возможен гормональный сбой в организме, который будет проявляться перепадами настроения, скачками давления, нарушением цикла. С другой стороны – блокада гипофиза не позволяет участвовать в фолликулогенезе собственным гормонам женщины, что важно, если причина бесплодия заключается в их низком качестве и неспособности привести к зачатию.

• Оптимальный протокол стимуляции овуляции при ЭКО

Представляет собой уникальную комбинацию элементов длинного и короткого протоколов, которая разрабатывается врачом для каждой женщины индивидуально.

Какой метод будет оптимальным в конкретной клинической картине, врач определяет индивидуально.

Препараты

В рамках стимуляции яичников для продуцирования большего количества качественных ооцитов, используются различные гормональные препараты.

• Рекомбинантные средства – это препараты фолликулостимулирующего действия, которые будучи созданы с учетом современных разработок генной инженерии, являются не только эффективными, но и максимально безопасными для организма женщины, сводя возможность негативных последствий гормональной терапии к минимуму. Наиболее популярные ФГC – это Гонал-Ф и Пурегон.
• Человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ). Представители данной группы препаратов – Метродин, Меногон, Пергонал. Среди особенностей такой гормональной терапии можно выделить более низкую эффективность и более доступную стоимость медикаментозных средств по сравнению с препаратами, указанными выше.

Введение ФГC и ЧМГ может выполняться инъекционно в клинике или самостоятельно женщиной в домашних условиях. Для этого предусмотрена специальная ручка для инъекций.

Параллельно с гормональными инъекциями врач может назначить прием гормонов перорально. Одним из препаратов, доказавших свою эффективность, является Клостилбегит.

• Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), улучшающий результаты созревания яйцеклеток.

Противопоказания

Стимуляция овуляции повышает шансы на успешное зачатие, однако она допустима к проведению не всем женщинам. В случаях, когда процедура может быть сопряжена с риском для здоровья пациентки или даже для жизни, стимуляция яичников при ЭКО противопоказана.

Факторы, определяющие невозможность стимуляции:

• Острая или хроническая форма аднексита;
• Непроходимость труб;
• Другие маточные патологии;
• Мужское бесплодие.

Также к относительным противопоказаниям относят возраст пациентки. Так, может быть принято решение об отказе в случае, если женщина старше 36-37 лет. Наличие любых наследственных заболеваний или других патологий на генетическом уровне является поводом для отказа женщине в проведении стимуляции овуляции яичников, так как репродуктивных технологий, в частности для естественной или искусственной инсеминации, необходим полностью здоровый биоматериал. Важно понимать, что врач принимает решение стимуляции перед ЭКО в каждом случае индивидуально.

Проведение процедуры может быть сопряжено со следующими осложнениями:

• Поликистоз яичников;
• Гиперстимуляция яичников;
• Внематочная или многоплодная беременность.

Где пройти стимуляцию овуляции при ЭКО?

Запишитесь на прием к специалисту по репродуктивным технологиям клиники ЦКБ РАН в Москве по телефону +7 (495) 104-86-19. В ходе консультации врач объективно определит возможность проведения данной процедуры, расскажет, как проходит стимуляция, сориентирует по цене. На сайте можно изучить отзывы пациентов, прошедших данную процедуру. Напоминаем, что доверяя свое репродуктивное здоровье опытным специалистам, вы повышаете шансы на успешную беременность.

Стоимость процедуры

Название услуги	Стоимость, руб
Стимуляция суперовуляции	11500

Целесообразность использования ХГЧ | Ko4a.ru

Аббревиатура ХГЧ расшифровывается, как хорионический гонадотропин человека. Хорионический Гонадотропин – пептидный гормон, который обнаруживается в теле женщин на ранних сроках беременности, производится он в плаценте. Это фактически индикатор беременности, так как он появляется в крови только в это время. Уровень гонадотропина в крови будет заметным уже через 7 дней после зачатия, а к 2-3 месяцам уровень ХГЧ достигнет предельных значений, и после начинает снижаться.
ХГЧ одобрен FDA для лечения неопущения яичек у мальчиков, для лечения гипогонадизма (снижение производства тестостерона), и для стимуляции овуляции у женщин.
В организме мужчины хорионический гонадотропин при его введении оказывает лютеинизирующее и фолликулостимулирующее действие, то есть проявляет активность лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. По своей структуре ГГЧ похож на эти гормоны и отличается лишь аминокислотной последовательностью. Для того, чтобы внести ясность, придется совершить краткий экскурс в работу эндокринной системы человека. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) совместно с лютеинизирующим гормоном (ЛГ) вырабатывается в передней доле гипофиза под воздействием гипоталамического гонадотропин-либерирующего гормона. Секреция ФСГ происходит в импульсном режиме с интервалами в 1-4 часа.
У мужчин ФСГ влияет на развитие семенных канальцев, увеличивает концентрацию тестостерона, стимулирует образование и созревание спермы
в яичках и способствует продукции андрогенсвязывающего белка. После полового созревания уровень ФСГ у мужчин относительно постоянный.
ЛГ является гонадотропным гормоном передней доли гипофиза, который определяет функциональное состояние клеток Лейдига яичек, он стимулирует выработку тестостерона у мужчин, благодаря чему происходит и созревание сперматозоидов. Таким образом, введение в организм ХГЧ оказывает на него такое же действие, что и ЛГ и ФСГ одновременно, хотя эффекты ЛГ все же несколько преобладают.
Речь в данной статье пойдет об использовании ХГЧ на стероидном курсе и послекурсовой терапии (ПКТ).

Гипоталамус — Гипофиз – Яички

Применяя тестостерон или его производные, мы нарушаем работу цепи Гипоталамус — Гипофиз – Яички. Гипоталамус фиксирует
рост уровня андрогенов в крови, который мы создаем искусственно и перестает отдавать сигналы гипофизу для выработки вышеуказанных гормонов — ФСГ и ЛГ, соответственно, тестостерон в клетках Лейдига не вырабатывается, ведь его и так уже в избытке. Длительное бездействие клеток Лейдига приводит к их атрофии. В этом заключается одна из основных опасностей применения анаболических стероидов.
Существует три основных цели, для которых применяется ХГЧ в спорте:

1. На длительном курсе для поддержания работоспособности яичек.
2. На ПКТ для ускорения «запуска» выработки собственного тестостерона.
3. Для зачатия во время курса.

Рассмотрим по порядку

Цель #1 – Поддержание работоспособности тестикул на длительных курсах

Зайду издалека, дело в том, что не всё, что человек считает логичным, особенно касательно работы организма, будет являться таковым. То есть, можно предполагать одно, однако на практике это работать не будет, несмотря на то, что на словах звучит убедительно.

Не учитывается огромное число факторов, наличие которых, я думаю, не вызовет ни у кого сомнений.
Не трудно предугадать линию рассуждений человека:
Раз во время использования тестостерона яички не работают, значит, они «спят», а раз спят, то надо их «разбудить», а чтобы добиться их пробуждения необходимо вколоть искусственные гормоны гипофиза – ЛГ и ФСГ и тогда они проснуться и заработают в полную силу, даже после отмены экзотестостерона. Дело в том, что не существует никаких серьезных медицинских исследований на этот счёт. А опираться на житейский опыт, который никак не связан с эндокринологией, слушать советы «исследователей» и «ученых» с форумов, что подобны забору, на которых «тоже написано», я бы не рекомендовал.

Если неизвестно как вещество работает, и к каким последствиям может привести его использование, не стоит его применять, иначе можно будет пожинать плоды собственных ошибок.
Хотя и эффект плацебо никто не отменял, однако единственного эффекта плацебо не будет достаточно для нормализации гормональной системы после курса ААС. ХЧГ во время курса не ускорит начало восстановления тестостерона после отмены использования ААС.

Тем не менее, рекомендации использовать гонадотропин в период стероидного курса в настоящее время доминируют в неофициальных источниках и обосновываются они тем, что ХГЧ поможет предотвратить тестикулярную атрофию.

Цель #2 – использование ХГЧ на ПКТ для ускорения восстановления гормональной системы

Американский врач доктор Мауро Ди Паскуале в своей книге «Употребление наркотиков в любительском спорте» пишет: «Атлеты употребляют HCG(ХГЧ) для смягчения негативных явлений, появляющихся при прекращении приема стероидов, принимаемых длительное время. Эти атлеты считают, что употребление HCG поможет им быстрее восстановить выработку тестостерона в яичках и довести ее до нормы. Но это мнение все же ошибочно.

Хотя HCG и стимулирует выработку собственного тестостерона, он не воздействует на дугу Гипоталамус — Гипофиз — Яички и не ведет к ее восстановлению. После более или менее продолжительного приема стероидов гипоталамус и гипофиз все же находятся в подавленном состоянии и остаются находиться в нем и при приеме HCG, т. к. выработанный организмом вследствие экзогенного поступления в него HCG тестостерон подавляет эндогенную выработку LH (лютеинизирующего гормона). И как только заканчивается прием HCG, атлет вынужден еще пройти через фазу восстановления. Прием HCG лишь отсрочивает эту фазу».

Я думаю, что здесь всё достаточно понятно и добавить нечего. Использование ХГЧ действительно повысит уровень тестостерона после курса, однако по истечению действия препарата всё вернется на круги своя, восстановление не ускориться.

При этом нельзя быть уверенным на 100 % даже в том, что тестостерон в крови поднимется в ответ на инъекции ХГЧ. Известный в мире бодибилдинга врач-эндокринолог Михаил Клестов рассказывает о своем личном отрицательном опыте: «Терапия гонадотропином 5000 ЕД в неделю на протяжении полугода не привела к увеличению тестостерона не на единицу. То есть реакция может быть очень индивидуальна».

Такие же негативные результаты были получены Нельсоном Вергелем в ходе проведенного им исследования. Вергель является экспертом в терапии тестостероном и автором научной работы «Мужской гид» (Man’s Guide), связанной с использованием мужчинами тестостерона. В его исследовании эндокринологи сравнили эффекты трех веществ: инъекция 5000 ЕД ХГЧ два раза в неделю, инъекция смеси тестостерона (Sustanon) в дозировке 250 мг раз в три недели и ежедневное применение геля, содержащего в себе 50 мг тестостерона. ХГЧ, который использовался в исследовании, носил название Pregnyl и производился фирмой Oragon. Sustanon также был произведен Oragon, а гель, который участвовал в исследовании, назывался Testogel, произведенный Schering. Исследователи давали эти вещества в течение шести месяцев трем группам, состоящим из двух дюжин мужчин с гипогонадизмом (патологическое состояние, обусловленное недостаточной секрецией андрогенов). У всех мужчин уровень тестостерона был ниже 300 нг/дл при норме 400–1000 нг/дл. В итоге ХГЧ лишь увеличил размер яичка по сравнению с другими веществами. Этот эффект совершенно ожидаемый, ведь ХГЧ имеет схожее с лютеинизирующим гормоном действие, которое вызывает рост яичек и увеличенное производство тестостерона.

Но что оказалось совершенно неожиданным в данном исследовании, так это то, что ХГЧ не повлиял на концентрацию тестостерона в крови. Почему так произошло, исследователи не знают, в других, более ранних исследованиях ХГЧ действительно влиял на уровень тестостерона. Возможно, одной из причин этого является то, что субъекты в указанном испытании были в возрасте между 18 и 29 годами, а субъекты в других исследованиях были гораздо старше.
В книге «Анаболикс 2006», автора Вильяма Ллелевелина отмечена другая причина, по которой ХГЧ может быть полезен на ПКТ: «Главная способность ХГЧ – это способность восстанавливать отзывчивость тестикул на эндогенный ЛГ. После длительного периода бездействия, данная способность сокращается, и даже если производство эндогенного ЛГ вернулось в норму, это не значит, что и тестостерон тоже вернулся. Многие знают, что если на курсе тестикулы уменьшились, то их восстановление без применения лекарств идет достаточно долго.
ХГЧ быстро возвращает тестикулам размер и функциональность». Там же автор дает рекомендации по приему: «Обычно мы не должны колоть больше, чем 1500-3000 ЕД каждый 4-5день в течении 2-3 недель. Если увеличить дозу или период, то ХГЧ уменьшит чувствительность к ЛГ у клеток Лейдига, что нам не нужно».

Цель #3 – зачатие ребенка во время курса

Как уже было сказано, при использовании экзогенных половых гормонов, собственный тестостерон перестает вырабатываться, равно, как и ЛФ и ФСГ. мужчина имеет очень мало шансов на зачатие, т.к. количество сперматозоидов и их активность снижены. Данный принцип контрацепции является аналогом женской гормональной контрацепции. Никаких научных исследований
не проводилось, но существуют отзывы с успешными результатами, использовавших ХГЧ для данной цели.

Впрочем, также существуют отзывы, свидетельствующие об успешном зачатии в период даже длительных стероидных курсов без использования при этом гонадотропина. Здесь также все весьма индивидуально.

Я намеренно не рекомендую никаких схем, т.к. не хочу брать на себя ответственность за чужое здоровье. Дозировки и способы администрирования для той или иной цели, можно свободно найти практически на любом форуме. Как пример, протокол д-ра Майкла Скалии — единственный протокол официально признанный Американской ассоциацией эндокринологов для лечения гипогонадизма, вызванного приемом стероидов:

Схема послекурсовой терапии

• 1-16 день гонадотропин по 2500 ЕД через день
• 1-30 день кломид по 50 мг два раза в день
• 1-45 день тамоксифен по 20 мг в день.

Протокол испытан на 19 мужчинах в возрасте от 23 до 57 лет, прошедших 12-недельный курс тестостерона ципионата и нандролона деканоата. Средний уровень ЛГ до курса был 4,5, после курса меньше 0,7, после ПКТ — 6,2

На мой взгляд, применение ХГЧ для ускорения запуска выработки тестостерона и поддержания работоспособности тестикул нецелесообразно.
При употреблении гонадотропина мы вторгаемся в гормональную регуляцию на более высоком, чем при приеме стероидов, уровне — гипоталомо- гипофизарной петли.
Как бы это не парадоксально звучало, но прием тестостерона более безопасен и физиологичен для организма, чем прием гонадоторпина.

0 0 голоса

Рейтинг статьи

Замена триггера овуляции как метод профилактики развития синдрома гиперстимуляции яичников

ФГБУ Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является одним из наиболее опасных осложнений контролируемой индукции суперовуляции. Среди разнообразия методов профилактики этого осложнения следует отметить замену триггера овуляции. Изучены современные данные литературы, посвященные профилактике развития СГЯ путем замены триггера овуляции на агонист гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ). Результаты систематических обзоров рандомизированных клинических исследований убедительно показали, что а-ГнРГ как триггер овуляции снижает частоту возникновения СГЯ. В настоящее время в литературе нет единого мнения о критериях назначения а-ГнРГ и его влиянии на частоту наступления беременности.

синдром гиперстимуляции яичников

замена триггера овуляции

агонист гонадотропин-рилизинг гормона

экстракорпоральное оплодотворение

1. Humaidan P., Quartarolo J., Papanikolaou E.G. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil. Steril. 2010; 94(2): 389–400.
2. Papanikolaou E.G., Pozzobon C., Kolibianakis E.M., Camus M., Tournaye H., Fatemi H.M. et al. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. 2006; 85(1): 112–20.
3. Acevedo B., Gomez-Palomares J.L., Ricciarelli E., Hernández E.R. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates. Fertil. Steril. 2006; 86(6): 1682–7.
4. Engmann L., DiLuigi A., Schmidt D., Nulsen J., Maier D., Benadiva C. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertil. Steril. 2008; 89(1): 84–91.
5. Kol S. Luteolysis induced by a gonadotropin-releasing hormone agonist is the key to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81(1): 1–5.
6. Khaldoun Sharif , Arri Coomarasamy, eds. Assisted reproduction techniques: challenges and management options. Wiley-Blackwell; 2012.
7. Devroey P., Boostanfar R., Koper N.P., Mannaerts B.M., Ijzerman-Boon P.C., Fauser B.C. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol. Hum. Reprod. 2009; 24: 3063–72.
8. Papanikolaou E.G., Tournaye H., Verpoest W., Camus M., Vernaeve V., Van Steirteghem A., Devroey P. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early pregnancy outcome and profile. Hum. Reprod. 2005; 20(3): 636–41.
9. Корнеева И.Е., Иванова А.В., Баркалина Н.В. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2004; 10(1): 43–50.
10. Damewood M.D., Shen W., Zacur H.A., Schlaff W.D., Rock J.A., Wallach E.E. Disappearance of exogenously administered human chorionic gonadotropin. Fertil. Steril. 1989; 52(3): 398–400.
11. Fauser B.C., de Jong D., Olivennes F., Wramsby H., Tay C., Itskovitz-Eldor J., van Hooren H.G. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(2): 709–15.
12. Itskovitz J., Boldes R., Barlev A., Erlik Y., Kahana L., Brandes J.M. The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analogue (buserelin) in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilisation. Gynecol. Endocrinol. 1988; 2(Suppl. 2): 165.
13. Imoedemhe D.A., Chan R.C., Sigue A.B., Pacpaco E.L., Olazo A.B. A new approach to the management of patients at risk of ovarian hyperstimulation in an in-vitro fertilization programme. Hum. Reprod. 1991; 6(8): 1088–91.
14. Lewit N., Kol S., Manor D., Itskovitz-Eldor J. Comparison of gonadotrophin-releasing hormone analogues and human chorionic gonadotrophin for the induction of ovulation and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: a case-control study. Hum. Reprod. 1996; 11: 1399–402.
15. Itskovitz-Eldor J., Kol S., Mannaerts B. Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report: short communication. Hum. Reprod. 2000; 15(9): 1965–8.
16. Babayof R., Margalioth E.J., Huleihel M., Amash A., Zylber-Haran E., Gal M. et al. Serum inhibin A, VEGF and TNFalpha levels after triggering oocyte maturation with GnRH agonist compared with HCG in women with polycystic ovaries undergoing IVF treatment: a prospective randomized trial. Hum. Reprod. 2006; 21(5):1260–5.
17. Humaidan P., Bredkjaer H.E., Bungum L., Bungum M., Grondahl M.L., Westergaard L., Andersen C.Y. GnRH agonist (Buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomised study. Hum. Reprod. 2005; 20: 1213–20.
18. Melo M., Busso C.E., Bellver J., Alama P., Garrido N., Meseguer M. et al. GnRH agonist versus recombinant HCG in an oocyte donation programme: a randomized, prospective, controlled, assessor-blind study. Reprod. Biomed. Online. 2009; 19(4): 486–92.
19. Galindo A., Bodri D., Guillen J.J., Colodron M., Vernaeve V., Coll O. Triggering with HCG or GnRH agonist in GnRH antagonist treated oocyte donation cycles: a randomised clinical trial. Gynecol. Endocrinol. 2009; 25: 60–6.
20. Manzanares M.A., Go´mez-Palomares J.L., Ricciarelli E., Herna´ndez E.R. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonist in in vitro fertilization patients with polycystic ovaries does not cause ovarian hyperstimulation syndrome despite very high estradiol levels. Fertil. Steril. 2010; 93: 1215–9.
21. Griesinger G., von Otte S., Schroer A., Ludwig A.K., Diedrich K., Al-Hasani S., Schultze-Mosgau A. Elective cryopreservation of all pronuclear oocytes after GnRH agonist triggering of final oocyte maturation in patients at risk of developing OHSS: a prospective, observational proof-of-concept study. Hum. Reprod. 2007; 22: 1348–52.
22. DiLuigi A.J., Engmann L., Schmidt D.W., Maier D.B., Nulsen J.C., Benadiva C.A. Gonadotropin-releasing hormone agonist to induce final oocyte maturation prevents the development of ovarian hyperstimulation syndrome in high-risk patients and leads to improved clinical outcomes compared with coasting. Fertil. Steril. 2010; 94: 1111–4.
23. D’Angelo A., Brown J., Amso N.N. Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2):CD002811, (6):CD002811.
24. Griesinger G., Diedrich K., Devroey P., Kolibianakis E.M. GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2006; 12(2): 159–68.
25. Youssef M.A., Van der Veen F., Al-Inany H.G., Griesinger G., Mochtar M.H., Aboulfoutouh I. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; (1): CD008046.
26. Griesinger G., Schultz L., Bauer T., Broessner A., Frambach T., Kissler S. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention by gonadotropin-releasing hormone agonist triggering of final oocyte maturation in a gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in combination with a ‘‘freeze-all’’ strategy: a prospective multicentric study. Fertil. Steril. 2011; 95: 2029–33.
27. Parneix I., Emperaire J.C., Ruffie A. Triggering of ovulation, using different regimen of gonadotropin-releasing hormone agonist. Gynecol. Obstet. Fertil. 2001; 29(2): 100–5.
28. Lee T.H., Liu C.H., Huang C.C., Wu Y.L., Shih Y.T., Ho H.N. et al. Serum anti-M -Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum. Reprod. 2008; 23(1): 160–7.
29. Kwee J., Schats R., McDonnell J., Themmen A., de Jong F., Lambalk C. Evaluation of anti-Müllerian hormone as a test for the prediction of ovarian reserve. Fertil. Steril. 2008; 90(3): 737–43.
30. Kwee J., Elting M.E., Schats R., McDonnell J., Lambalk C.B. Ovarian volume and antral follicle count for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2007; 5: 9.
31. Humaidan P., Kol S., Papanikolaou E.G. GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice? Hum. Reprod. 2011; 17(4): 510–24.

Мартазанова Белла Арсамаковна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (967) 123-88-24. Е-mail: [email protected]
Мишиева Нонна Годовна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (910) 424-41-97. E-mail: [email protected]
Абубакиров Айдар Назимович, к.м.н., руководитель 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. Е-mail: [email protected]

Гонадотропинов (Гонал-Ф, ФСГ, ЛГ): показатели успеха и риски

Гонадотропины — это препараты для лечения бесплодия, которые содержат гормон стимуляции фолликулов (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) или их комбинацию. Эти препараты используются для стимуляции овуляции. Торговые марки, которые могут быть вам знакомы, включают Гонал-Ф, Фоллистим, Овидрел, Менопур и Люверис.

Гонадотропины неофициально называются инъекционными препаратами, потому что их вводят только в виде инъекций. Это отличает их от препаратов для лечения бесплодия Кломид (кломифен) и Фемара (летрозол), которые вы принимаете внутрь.

ФСГ и ЛГ также известны как гонадотропины. Это естественные гормоны в организме, которые играют ключевую роль в овуляции.

Инъекции

GND — это синтетические версии гормонов ФСГ и ЛГ, которые естественным образом вырабатываются вашим организмом.

Как работают гонадотропины?

Чтобы лучше понять, как работают гонадотропины, вы должны сначала понять, как работает женская репродуктивная система. Прочтите простое для понимания пошаговое объяснение женского репродуктивного цикла здесь.

Если у вас нет на это времени, вот краткий обзор! Обычно гипофиз вырабатывает ФСГ и ЛГ в начале менструального цикла. ФСГ попадает в организм. ЛГ хранится в гипофизе непосредственно перед овуляцией.

ФСГ заставляет фолликулы в яичниках просыпаться и расти. ФСГ расшифровывается как «фолликулостимулирующий гормон». Имеет смысл, учитывая, что стимулирует фолликулы ! Препараты гонадотропина, которые представляют собой ФСГ или ФСГ вместе с ЛГ, действуют аналогичным образом.Они говорят фолликулам на яичниках расти и развиваться.

ЛГ обычно достигает пика непосредственно перед овуляцией во время естественного цикла и помогает любым зрелым яйцеклеткам пройти последний скачок роста и высвободиться — другими словами, овулировать. Во время лечения гонадотропинами вам могут сделать инъекцию рЛГ или, чаще, ХГЧ, который действует как естественный всплеск ЛГ и вызывает овуляцию.

Чего ожидать

Гонадотропины могут использоваться сами по себе в качестве вспомогательных средств для зачатия, или они также могут использоваться как часть цикла лечения ВМИ или ЭКО.Ниже приводится объяснение того, как их можно использовать самостоятельно.

Когда у вас начнутся следующие месячные, вы позвоните своему врачу. Затем вам сделают анализ крови и УЗИ, чтобы убедиться, что нет никаких осложнений или причин, по которым вы не можете лечиться в этом цикле. (Например, чтобы убедиться, что вы не беременны и у вас нет доброкачественной кисты яичника.)

Ваш врач, вероятно, начнет вас с 75-150 МЕ лекарства гонадотропина. В зависимости от того, какой гонадотропин прописан, вам нужно будет делать инъекции под кожу (подкожно) или в мышцу (внутримышечно).

Попросите вашего врача или медсестру продемонстрировать, как безопасно выполнять инъекции. Скорее всего, они сделают это без вашего ведома.

В течение следующих нескольких дней будет тщательно контролироваться уровень гормонов, в частности эстрадиола, и фолликулов яичников. Этот мониторинг проводится каждые несколько дней с помощью анализа крови и ультразвукового исследования.

Как часто? Это будет зависеть от протокола вашего врача, вашей реакции на лекарства и того, насколько вы близки к овуляции.Ваш прием лекарств может быть увеличен или уменьшен в зависимости от результатов УЗИ и гормонов.

Цель состоит в том, чтобы стимулировать яичники достаточно, чтобы произвести одно хорошее яйцо, но не чрезмерно их стимулировать. Другая стимуляция может увеличить риск многоплодной беременности или синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Когда уровень гормонов и размер фолликула указывают на близкую овуляцию, врач может назначить инъекцию ХГЧ. Это также известно как «спусковой крючок», поскольку он вызывает овуляцию, которая происходит примерно через 36 часов.Ваш врач также должен сказать вам, в какие дни нужно заниматься сексом, чтобы вы могли «поймать» яйцеклетку и забеременеть.

Как только произойдет овуляция, вы можете начать принимать прогестерон. Однако не всем это понадобится. Ваш уровень гормонов будет продолжать контролироваться, хотя и реже. В конце цикла вы сделаете тест на беременность, чтобы определить, было ли лечение успешным.

Иногда лечение может быть отменено на середине. Это может произойти до спуска курка или даже раньше.Наиболее частая причина отмены цикла — это подозрение врача на гиперстимуляцию яичников. Прекращение приема лекарств может избежать серьезного случая СГЯ и множественных заболеваний высокого порядка (тройняшек и более).

Ваш врач также может посоветовать вам воздержаться от полового акта. Как бы трудно это ни услышать, очень важно следовать указаниям врача. Беременность может увеличить шансы на высокую беременность, что подвергает риску вас и ваших детей. Кроме того, если у вас разовьется СГЯ, беременность может осложнить ваше выздоровление.

Различные типы гонадотропинов

Существует два основных типа гонадотропинов: рекомбинантные гонадотропины и гонадотропины, извлеченные из мочи.

Рекомбинантные гонадотропины создаются в лаборатории с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Рекомбинантные гонадотропины ФСГ, представленные на рынке, включают Гонал-Ф и Фоллистим. В настоящее время Люверис является единственным доступным рекомбинантным гонадотропином ЛГ.

Гонадотропины, извлеченные с мочой, извлекаются и очищаются из мочи женщин в постменопаузе.(Их моча от природы богата ФСГ.) Они включают менопаузальные гонадотропины человека (чМГ), очищенный ФСГ и высокоочищенный ФСГ. Очищенные гонадотропины ФСГ, извлеченные из мочи, включают Bravelle и Fertinex.

Менопаузальные гонадотропины человека (чМГ) содержат ФСГ и ЛГ. В эту группу входят такие препараты, как Хумегон, Меногон, Пергонал и Репронекс. Менопур — это высокоочищенный чМГ. Родственный препарат, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), часто является частью лечения бесплодия с помощью инъекций гонадотропина.

Вы можете знать ХГЧ как гормон беременности, но он также молекулярно похож на ЛГ. В естественном цикле ЛГ вызывает овуляцию. Как часть лечения бесплодия, инъекция ХГЧ может использоваться для запуска овуляции. Овидрел, Новарел, Прегнил и Профаси — торговые марки инъекционных препаратов ХГЧ.

Сопутствующие риски лечения

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — потенциально серьезное осложнение терапии гонадотропинами. Легкая форма СГЯ встречается у 10-20% женщин, принимающих гонадотропины.Серьезное СГЯ возникает в 1% случаев и может быть смертельным, если его игнорировать или не лечить должным образом. Важно, чтобы вы были знакомы с симптомами СГЯ.

Еще один возможный фактор риска терапии гонадотропинами — многоплодная беременность. Некоторые исследования показали, что до 30% беременностей, зачатых с помощью гонадотропинов, приходятся на двойню или более (для сравнения: от 1% до 2% беременностей, зачатых естественным путем).

Большинство многоплодных беременностей с гонадотропинами — это двойня. До 5% — тройня и более.Многоплодная беременность, в том числе двойная беременность, увеличивает риск как для матери, так и для младенцев. Тщательный мониторинг цикла лечения может помочь предотвратить многоплодную беременность. Многие врачи отменяют прием, если развивается более трех фолликулов или если уровень эстрадиола очень высок.

Некоторые исследования показали, что частота многоплодных беременностей составляет всего 5%, что может быть достигнуто, если начать с низкой дозы, использовать медленное увеличение только при необходимости и внимательно следить за ней.

Риск внематочной беременности и выкидыша также выше при беременности, зачатой ​​гонадотропинами.Менее 1% женщин, принимающих гонадотропины, испытывают перекрут придатков или перекручивание яичников. Это происходит, когда яичник перекручивается и прекращает кровоснабжение. Необходима операция, чтобы раскрутить или, возможно, удалить пораженный яичник.

Риск осложнений беременности, таких как вызванное беременностью высокое кровяное давление и отслойка плаценты, также может быть немного выше по сравнению с естественным зачатием. Неясно, вызван ли этот повышенный риск гонадотропинами или бесплодием.

Поскольку гонадотропины являются инъекционными препаратами, вы также можете испытывать болезненные ощущения возле мест инъекций. Если вы подозреваете инфекцию, сразу же сообщите об этом своему врачу.

Каковы показатели успеха?

Ваш потенциал успешной беременности с применением гонадотропинов будет зависеть от множества факторов, включая ваш возраст и причину бесплодия.

В исследовании 2011 года, проведенном Институтом репродуктивной медицины Джонса, было изучено 1400 циклов лечения гонадотропинами.Общий уровень беременностей составил 12%, а уровень живорождений — около 7,7%. У более молодых пациентов была более высокая частота живорождений.

В этом исследовании, отменяя цикл, если развивались три или более доминантных фолликула или уровень эстрадиола был выше 1500 пг / мл, они смогли сохранить уровень многоплодной беременности на низком уровне 2,6%.

Более старые исследования показали, что при приеме гонадотропинов частота наступления беременности выше, чем в этом исследовании 2011 года. Однако возможно, что более высокий уровень успеха был достигнут за счет более высокого риска СГЯ и многоплодной беременности.

Стоимость лечения

Лечение гонадотропинами, которое не является циклом ВМИ или ЭКО, может стоить от 500 до 5000 долларов. Более высокая цена учитывает необходимый анализ крови и ультразвуковое наблюдение. Цена также варьируется, потому что разным женщинам потребуется разное количество лекарств.

Ваша страховая компания может оплатить часть лечения. Или они могут заплатить за все … или ни за что. Возможно, вам сначала придется полностью оплатить услуги клиники репродуктивного здоровья.Затем вам может потребоваться самостоятельно подать заявление о возмещении расходов по вашей страховке, или клиника может обработать страховые претензии за вас.

Обязательно уточните все это в своей клинике репродуктивного здоровья, прежде чем начинать лечение. Не стоит удивляться высокому счету в конце.

Гонадотропин-рилизинг-гормон | Вы и ваши гормоны от Общества эндокринологов

Альтернативные названия гонадотропин-рилизинг-гормона

GnRH; гонадотропин-рилизинг-гормон; люлиберин; гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон; LHRH; гормон высвобождения лютеинизирующего гормона

Что такое гонадотропин-рилизинг-гормон?

Гонадотропин-рилизинг-гормон вырабатывается и секретируется специализированными нервными клетками в гипоталамусе головного мозга.Он попадает в крошечные кровеносные сосуды, которые переносят этот гормон из мозга в гипофиз, где он стимулирует выработку еще двух гормонов — фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Эти гормоны попадают в общий кровоток и воздействуют на яички и яичники, инициируя и поддерживая их репродуктивные функции. Фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон контролируют уровни гормонов, вырабатываемых яичками и яичниками (таких как тестостерон, эстрадиол и прогестерон), и важны для контроля выработки спермы у мужчин, а также созревания и высвобождения яйцеклетки во время каждого менструального цикла. у женщин.

Как контролируется гонадотропин-рилизинг-гормон?

В детстве уровни гонадотропин-рилизинг-гормона чрезвычайно низкие, но по мере приближения полового созревания наблюдается повышение уровня гонадотропин-рилизинг-гормона, что вызывает начало полового созревания.

Когда яичники и семенники полностью функциональны, выработка гонадотропин-рилизинг-гормона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона контролируется уровнями тестостерона (у мужчин) и эстрогенов (например, у мужчин).грамм. эстрадиол) и прогестерон (у женщин). Если уровень этих гормонов повышается, производство гонадотропин-рилизинг-гормона снижается, и наоборот.

Из этого правила есть одно исключение; У женщин в середине менструального цикла эстрадиол (вырабатываемый фолликулом в яичнике, который содержит доминирующую яйцеклетку) достигает критической точки. Это стимулирует значительное увеличение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона и, как следствие, выброс лютеинизирующего гормона, который стимулирует высвобождение зрелой яйцеклетки.Этот процесс называется овуляцией.

Что произойдет, если у меня будет слишком много гонадотропин-рилизинг-гормона?

Неизвестно, каковы эффекты слишком большого количества гонадотропин-рилизинг-гормона. Крайне редко могут развиваться аденомы (опухоли) гипофиза, которые увеличивают выработку гонадотропинов, что приводит к гиперпродукции тестостерона или эстрогена.

Что произойдет, если у меня будет слишком мало гонадотропин-рилизинг-гормона?

Дефицит гонадотропин-рилизинг-гормона в детстве означает, что человек не переживает период полового созревания.Примером может служить редкий генетический синдром, известный как синдром Каллмана, который вызывает потерю развития нервных клеток, продуцирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, с последующей потерей пубертатного развития и полового созревания. Это чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и приводит к потере развития яичек или яичников и бесплодию.

Любая травма или повреждение гипоталамуса может также вызвать потерю секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, что остановит нормальную выработку фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, вызывая потерю менструального цикла (аменорею) у женщин, потерю выработки спермы у женщин. мужчины и потеря выработки гормонов яичками и яичниками.

---

Последнее обновление: фев 2018

---

Антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона — обзор

Совместное лечение антагонистом гонадотропин-высвобождающего гормона

Два антагониста ГнРГ третьего поколения (цетрореликс и ганиреликс) стали доступны для крупномасштабных клинических исследований примерно в 1995 году. Предыдущие поколения страдали от проблем с антагонистами. фармацевтический состав и связанная с ним биодоступность, а также местная или системная индукция высвобождения гистамина.Потенциальное преимущество антагониста ГнРГ заключается в том, что секреция гонадотропина гипофизом подавляется сразу после начала терапии. Следовательно, совместное лечение антагонистом ГнРГ может быть ограничено периодом времени в цикле, подверженным риску преждевременного повышения уровня ЛГ (т. Е. От среднефолликулярной до поздней фолликулярной фазы цикла). ³²

Описаны как однократные, высокие дозы, так и многократные низкие дозы антагонистов ГнРГ. В настоящее время наиболее широко используются режимы многократных суточных доз.Исследования по поиску начальной дозы показали, что ежедневная инъекция 0,25 мг представляет собой минимальную эффективную дозу для подавления преждевременного повышения уровня ЛГ у большинства пациентов. Во всех фазах 3 сравнительных испытаний суточного режима одновременного лечения антагонистами ГнРГ его начинали в 6-й день цикла. Однако, в принципе, антагонисты ГнРГ нужно назначать только при наличии фолликулярного развития и повышении уровней E ₂ , которые могут дать повышается до преждевременного повышения высвобождения ЛГ гипофизом из-за механизмов положительной обратной связи.Однако метаанализ четырех исследований, в которых сравнивались фиксированные и гибкие схемы, показал тенденцию к снижению частоты наступления беременности после гибкого протокола (OR 0,7, 95% ДИ 0,47–1,05). ²⁴¹ Первый опубликованный метаанализ, сравнивающий результаты совместного лечения антагонистом ГнРГ и агонистом ГнРГ ²³⁰ на основе пяти многоцентровых РКИ пришел к выводу, что антагонист ГнРГ так же эффективен, как и агонист ГнРГ, в предотвращении преждевременного выброса ЛГ при ЭКО (OR 1,76, 95% ДИ от 0,75 до 4.16). Тем не менее, небольшое, но значительное сокращение числа беременностей наблюдалось за начальный цикл (OR 0,79, 95% ДИ от 0,63 до 0,99). С тех пор протоколы были уточнены, и недавний метаанализ более поздних исследований не показал различий в коэффициентах живорождения ²⁴² (рис. 30.14).

Были высказаны опасения относительно возможности прямого воздействия антагонистов ГнРГ на эмбрион. Однако не наблюдалось никаких побочных эффектов на замораживании-оттаивании эмбрионов циклов антагонистов ГнРГ. ²⁴³ Возможные пагубные эффекты антагонистов GnRH на уровне эндометрия или на развитие фолликулов не могут быть подтверждены. ³² Более того, недавние исследования показали, что схемы приема гонадотропина не нуждаются в корректировке, когда начинают прием антагонистов ГнРГ. ^244,245 Кроме того, экзогенный ЛГ, вероятно, не требуется рядом с ФСГ. ^{221 246}

Несмотря на улучшение результатов, споры о преимуществах и недостатках по сравнению с агонистами гонадолиберина продолжаются (вставка 30.2). ²⁴⁷ Самый последний метаанализ, сравнивающий одновременное лечение агонистами ГнРГ и антагонистами, продемонстрировал сопоставимые показатели живорождений и снижение показателей СГЯ. ²⁴⁸ В свете сокращенной продолжительности лечения, меньшего количества инъекций, аналогичных показателей успеха и меньшего количества осложнений, антагонист ГнРГ следует рассматривать как терапию первой линии.

Дефицит гонадотропин-высвобождающего гормона у взрослых Лечение и лечение: медицинское обслуживание

Kallman FJ, Schoenfeld WA. Генетические аспекты первичного евнухоидизма. Ам Джей Мент Защит . 1944. 158: 203-236.

Карибони А., Андре В., Шове С., Кассателла Д., Дэвидсон К., Карамелло А. и др.Дисфункциональная передача сигналов SEMA3E лежит в основе дефицита нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона при синдроме Каллмана. Дж. Клин Инвест . 2015 июн 125 (6): 2413-28. [Медлайн].

deMorsier G. Etudes sur les dysraphies cranio-encephaliques. Agenesie des lobes olfactifs (латеральный телэнцефалошизис) et des comissures calleuse et anterieure (медианный телэнцефалошизис). La dysplasie olfacto-genitale. Schweiz Arch Neurol Neurochir Psychiatr . 1954. 74: 309.

Choi JH, Balasubramanian R, Lee PH, Shaw ND, Hall JE, Plummer L, et al. Расширение спектра мутаций-основателей, вызывающих дефицит изолированного гонадотропин-высвобождающего гормона. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2015 Октябрь 100 (10): E1378-85. [Медлайн].

Wildt L, Schwilden H, Wesner G. Пульсирующий паттерн секреции гонадотропина и развития фолликулов во время менструального цикла и у женщин с гипоталамической и гипоандрогенной аменореей.Leyendecker G, et al, eds. Пептиды головного мозга и гипофиза . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: издательство Karger Publishers; 1983. 11–27.

Завод ТМ. Гипоталамический контроль гипофизарно-гонадной оси у высших приматов: ключевые достижения последних двух десятилетий. Дж Нейроэндокринол . 2008 июн.20 (6): 719-26. [Медлайн].

Foster DL, Karsch FJ. Разработка механизма регуляции преовуляторного выброса лютеинизирующего гормона у овец. Эндокринология .1975, ноябрь 97 (5): 1205-9. [Медлайн].

Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, Keogh EJ, Knobil E. Гипофизические реакции на непрерывную и прерывистую доставку гипопталамического гонадотропин-рилизинг-гормона. Наука . 1978, 10 ноября. 202 (4368): 631-3. [Медлайн].

Suter KJ, Song WJ, Sampson TL, et al. Генетическое нацеливание зеленого флуоресцентного белка на нейроны гонадотропин-рилизинг-гормона: характеристика электрофизиологических свойств и морфологии целых клеток. Эндокринология . 2000, январь, 141 (1): 412-9. [Медлайн].

Синдром Филиппи Г. Клайнфельтера на Сардинии. Клинический отчет о 265 мужчинах с гипогонадизмом, выявленных при военном осмотре. Клин Генет . 1986, 30 октября (4): 276-84. [Медлайн].

Waldstreicher J, Seminara SB, Jameson JL, et al. Генетическая и клиническая гетерогенность дефицита гонадотропин-рилизинг-гормона у человека. Дж Клин Эндокринол Метаб .1996 декабрь 81 (12): 4388-95. [Медлайн].

Silveira LF, Latronico AC. Подходите к пациенту с гипогонадотропным гипогонадизмом. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2013 май. 98 (5): 1781-8. [Медлайн].

Colquhoun-Kerr JS, Gu WX, Jameson JL, Withers S, Bode HH. Х-сцепленный синдром Каллмана и агенезия почек происходят вместе и независимо в большой австралийской семье. Ам Дж. Мед Генет . 1999, 5 марта. 83 (1): 23-7. [Медлайн].

Franco B, Guioli S, Pragliola A, et al. Ген, удаленный при синдроме Каллмана, имеет гомологию с адгезией нервных клеток и молекулами, определяющими путь аксонов. Природа . 1991, 10 октября. 353 (6344): 529-36. [Медлайн].

Топалоглу АК, Котан ЛД. Молекулярные причины гипогонадотропного гипогонадизма. Curr Opin Акушерский гинекол . 2010 22 августа (4): 264-70. [Медлайн].

Питтелуд Н., Мейсинг А., Куинтон Р. и др.Мутации рецептора 1 фактора роста фибробластов вызывают синдром Каллмана с широким спектром репродуктивных фенотипов. Молекулярный эндокринол . 2006 25 июля. 254-255: 60-9. [Медлайн].

Massin N, Pecheux C, Eloit C и др. Синдром Каллмана, связанный с Х-хромосомой: клиническая гетерогенность у трех братьев и сестер, несущих внутригенную делецию гена KAL-1. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2003 май. 88 (5): 2003-8. [Медлайн].

Cadman SM, Kim SH, Hu Y, et al.Молекулярный патогенез синдрома Каллмана. Horm Res . 2007. 67 (5): 231-42. [Медлайн].

Gonzalez-Martinez D, Hu Y, Bouloux PM. Онтогенез ГнРГ и обонятельных нейронных систем у человека: новые идеи, полученные при исследовании наследственных форм синдрома Каллмана. Фронт нейроэндокринол . 2004 июл.25 (2): 108-30. [Медлайн].

Trarbach EB, Abreu AP, Silveira LF, et al. Нонсенс мутации в гене FGF8, вызывающие различную степень дефицита высвобождения гонадотропина у человека. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2010 июл.95 (7): 3491-6. [Медлайн].

Falardeau J, Chung WC, Beenken A, et al. Снижение передачи сигналов FGF8 вызывает дефицит гонадотропин-рилизинг-гормона у людей и мышей. Дж. Клин Инвест . 2008 августа 118 (8): 2822-31. [Медлайн].

Ng KL, Li JD, Cheng MY, et al. Зависимость нейрогенеза обонятельной луковицы от передачи сигналов прокинетика 2. Наука . 2005 24 июня. 308 (5730): 1923-7.[Медлайн].

Prosser HM, Bradley A, Caldwell MA. Гипоплазия обонятельной луковицы у Prokr2 нулевых мышей происходит из-за дефектной миграции и дифференцировки нейронов-предшественников. евро J Neurosci . 2007 26 декабря (12): 3339-44. [Медлайн].

Dode C, Teixeira L, Levilliers J, et al. Синдром Каллмана: мутации в генах, кодирующих прокинетицин-2 и рецептор прокинетицина-2. PLoS Genet . 20 октября 2006 г. 2 (10): e175. [Медлайн].

Pitteloud N, Zhang C, Pignatelli D, et al. Мутация потери функции в гене прокинетицина 2 вызывает синдром Каллмана и нормосмический идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм. Proc Natl Acad Sci U S A . 2007 30 октября. 104 (44): 17447-52. [Медлайн].

Dode C, Teixeira L, Levilliers J, et al. Синдром Каллмана: мутации в генах, кодирующих прокинетицин-2 и рецептор прокинетицина-2. PLoS Genet . 2006 20 окт.2 (10): e175. [Медлайн].

Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF Jr. Дефицит гонадотропин-рилизинг-гормона у человека (идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм и синдром Каллмана): патофизиологические и генетические соображения. Endocr Ред. . 1998 Октябрь 19 (5): 521-39. [Медлайн].

Наварро В.М., Фернандес-Фернандес Р., Кастеллано Дж. М. и др. Расширенное открытие влагалища и преждевременная активация репродуктивной оси пептидом KiSS-1, эндогенным лигандом GPR54. Дж. Физиология . 2004 декабрь 1. 561: 379-86. [Медлайн].

Kauffman AS, Park JH, McPhie-Lalmansingh AA, et al. Рецептор кисспептина GPR54 необходим для половой дифференциации мозга и поведения. Дж. Neurosci . 2007 15 августа. 27 (33): 8826-35. [Медлайн].

Bouligand J, Ghervan C, Tello JA, Brailly-Tabard S, Salenave S, Chanson P. Изолированный семейный гипогонадотропный гипогонадизм и мутация GNRh2. N Engl J Med .2009, 25 июня. 360 (26): 2742-8. [Медлайн].

Сантакумар А., Баласубраманиам Р., Миллер М., Куинтон Р. Обращение изолированного гипогонадотропного гипогонадизма: долговременная целостность гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси у двух мужчин зависит от периодического воздействия андрогенов. Клин Эндокринол (Oxf) . 7 октября 2013 г. [Medline].

Фаруки И.С., Джебб С.А., Лангмак Г. и др. Эффекты терапии рекомбинантным лептином у ребенка с врожденной недостаточностью лептина. N Engl J Med . 1999 16 сентября. 341 (12): 879-84. [Медлайн].

Topaloglu AK, Reimann F, Guclu M, et al. Мутации TAC3 и TACR3 при семейном гипогонадотропном гипогонадизме показывают ключевую роль нейрокинина B в центральном контроле репродукции. Нат Генет . 2009 Март 41 (3): 354-8. [Медлайн].

Miura K, Acierno JS Jr, Seminara SB. Характеристика гена фактора носового эмбрионального LHRH человека, NELF, и скрининг мутаций среди 65 пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом (IHH). Дж Хум Генет . 2004. 49 (5): 265-8. [Медлайн].

Карибони А., Дэвидсон К., Ракич С. и др. Дефектная миграция нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона у мышей, лишенных передачи сигналов SEMA3A через NRP1 и NRP2: последствия для этиологии гипогонадотропного гипогонадизма. Хум Мол Генет . 2011 15 января. 20 (2): 336-44. [Медлайн].

Ким Х.Г., Ан Дж. У., Курт И. и др. WDR11, белок WD, который взаимодействует с фактором транскрипции EMX1, мутирует при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме и синдроме Каллмана. Ам Джам Генет . 8 октября 2010 г. 87 (4): 465-79. [Медлайн]. [Полный текст].

Питтелуд Н., Дуррани С., Райвио Т., Сикиотис Г.П. Комплексная генетика при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме. Защита переднего гидроцилиндра . 2010. 39: 142-53. [Медлайн].

Sykiotis GP, Plummer L, Hughes VA, et al. Олигогенная основа изолированного дефицита гонадотропин-рилизинг-гормона. Proc Natl Acad Sci U S A . 2010 24 августа. 107 (34): 15140-4.[Медлайн]. [Полный текст].

Стаму М.И., Варнавас П., Кентроу М., Адамиду Ф., Воутетакис А., Цзин Дж. И др. Изолированный дефицит гонадолиберина: генотипические и фенотипические характеристики генетически гетерогенного греческого населения. евро J Эндокринол . 2016 24 ноября [Medline].

Jongmans MC, van Ravenswaaij-Arts CM, et al. Мутации CHD7 у пациентов с изначально диагностированным синдромом Каллмана — клиническое совпадение с синдромом CHARGE. Клин Генет . 2009 Январь 75 (1): 65-71. [Медлайн]. [Полный текст].

Teixeira L, Guimiot F, Dode C и др. Дефектная миграция нейроэндокринных клеток GnRH в арринэнцефалических состояниях человека. Дж. Клин Инвест . 2010 г., 1. 120 (10): 3668-72. [Медлайн]. [Полный текст].

Shiraishi K, Naito K. Синдром плодородного евнуха с мутациями (Trp8Arg и Ile15Thr) в бета-субъединице лютеинизирующего гормона. Endocr J .2003 Декабрь 50 (6): 733-7. [Медлайн].

Маклер А., Глезерман М., Луненфельд Б. Синдром плодородного евнуха. Изолированная недостаточность клеток Лейдига ?. Андрология . 1977 апрель-июнь. 9 (2): 163-70. [Медлайн].

Pitteloud N, Boepple PA, DeCruz S, et al. Вариант идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма у фертильных евнухов: спонтанное обращение, связанное с гомозиготной мутацией рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона. Дж Клин Эндокринол Метаб .2001 июн. 86 (6): 2470-5. [Медлайн].

Roth MY, Lin K, Bay K, Amory JK, Anawalt BD, Matsumoto AM и др. Сывороточный инсулиноподобный фактор 3 сильно коррелирует с интратестикулярным тестостероном у нормальных мужчин с острым экспериментальным дефицитом гонадотропина, стимулированным низкими дозами хорионического гонадотропина человека: рандомизированное контролируемое исследование. Фертил Стерил . 2013 Январь 99 (1): 132-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Уилсон Д.А., Хофман П.Л., Майлз Х.Л. и др.Оценка теста стимуляции бусерелином в диагностике дефицита гонадотропина у мужчин с задержкой полового созревания. Дж. Педиатр . 2006, январь, 148 (1): 89-94. [Медлайн].

Sun QH, Zheng Y, Zhang XL, Mu YM. Роль теста на стимуляцию гонадотропин-высвобождающего гормона в диагностике дефицита гонадотропина у мужчин и женщин с задержкой полового созревания. Чин Мед Дж (англ.) . 2015 20 сентября 128 (18): 2439-2443. [Медлайн].

Mishell DR Jr, Накамура RM, Crosignani PG и др.Содержание гонадотропинов и стероидов в сыворотке крови во время нормального менструального цикла. Ам Дж. Обстет Гинеколь . 1971 Сентябрь 111 (1): 60-5. [Медлайн].

Стивенсон JC. Метаболические эффекты менопаузы и замещения эстрогенов. Baillieres Clin Obstet Gynaecol . 1996 Сентябрь 10 (3): 449-67. [Медлайн].

Jewelewicz R. Новые разработки в местной терапии эстрогенами. Фертил Стерил . 1997 Январь 67 (1): 1-12. [Медлайн].

Quinton R, Cheow HK, Tymms DJ и др.Синдром Каллмана: всегда ли он на всю жизнь ?. Клин Эндокринол (Oxf) . 1999 апр. 50 (4): 481-5. [Медлайн].

Райвио Т., Фалардо Дж., Дуайер А. и др. Лечение идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма. N Engl J Med . 2007 30 августа. 357 (9): 863-73. [Медлайн].

Иоанниду-Кадис С., Райт П.Дж., Нили Р.Д., Куинтон Р. Полное устранение изолированного гипогонадотропного гипогонадизма у взрослых с помощью цитрата кломифена. Фертил Стерил .2006 ноябрь 86 (5): 1513.e5-9. [Медлайн].

Adams JM, Taylor AE, Schoenfeld DA, Crowley WF Jr, Hall J.E. Всплеск гонадотропинов в середине цикла у здоровых женщин происходит на фоне неизменной частоты пульса гонадотропин-рилизинг-гормона. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1994 Сентябрь 79 (3): 858-64. [Медлайн].

Ангелопулос Н., Гула А., Толис Г. Роль активности лютеинизирующего гормона в контролируемой стимуляции яичников. Дж Эндокринол Инвест .2005 28 января (1): 79-88. [Медлайн].

Apter D, Cacciatore B, Alfthan H, Stenman UH. Концентрации лютеинизирующего гормона в сыворотке крови увеличиваются в 100 раз у женщин от 7 лет до взрослого возраста, по данным иммунофлуориметрического анализа с временным разрешением. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1989, январь, 68 (1): 53-7. [Медлайн].

Аримура А., Кастин А.Дж., Гонсалес-Барсена Д. и др. Исчезновение ЛГ-рилизинг-гормона у человека по данным радиоиммуноанализа. Клин Эндокринол (Oxf) . 1974 Октябрь 3 (4): 421-5. [Медлайн].

Backstrom CT, McNeilly AS, Leask RM, Baird DT. Пульсирующая секреция ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона во время менструального цикла человека. Клин Эндокринол (Oxf) . 1 июля 1982 г. 17 (1): 29-42. [Медлайн].

Baker HW, Santen RJ, Burger HG и др. Ритмы секреции гонадотропинов и гонадных стероидов. Дж Стероид Биохимия .1975 Май. 6 (5): 793-801. [Медлайн].

Бардин CW, Росс GT, Rifkind AB, Cargille CM, Lipsett MB. Исследования оси гипофиз-клетки Лейдига у молодых мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом и гипосмией: сравнение с нормальными мужчинами, мальчиками в препубертате и пациентами с гипопофизом. Дж. Клин Инвест . 1969, ноябрь 48 (11): 2046-56. [Медлайн].

Баркан А.Л., Рим NE, Келч Р.П., Маршалл Дж. Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм у мужчин: зависимость гормональных реакций на гонадотропин-рилизинг-гормон (GnRH) от величины эндогенного секреторного дефекта GnRH. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1985 декабрь 61 (6): 1118-25. [Медлайн].

Barnhart KM, Mellon PL. Рецептор орфанного ядра, стероидогенный фактор-1, регулирует ген альфа-субъединицы гликопротеинового гормона в гонадотропах гипофиза. Мол Эндокринол . 1994 июл.8 (7): 878-85. [Медлайн].

Barron JL, Millar RP, Searle D. Метаболический клиренс и время полувыведения из плазмы D-TRP6 и экзогенного высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1982 июн 54 (6): 1169-73. [Медлайн].

Бартли Дж. А., Миллер Д. К., Хейфорд Дж. Т., МакКейб Скорая помощь. Соответствие Х-связанной недостаточности глицерин-киназы с Х-связанной врожденной гипоплазией надпочечников. Ланцет . 2 октября 1982 г. (8301): 733-6. [Медлайн].

Behre HM, Kliesch S, Leifke E, Link TM, Nieschlag E. Долгосрочное влияние терапии тестостероном на минеральную плотность костей у мужчин с гипогонадизмом. Дж Клин Эндокринол Метаб .1997 Aug. 82 (8): 2386-90. [Медлайн].

Beighle C, Karp LE, Hanson JW, Hall JG, Hoehn H. Небольшие структурные изменения хромосомы 8. Два случая с доказательствами делеции. Хум Генет . 1977 31 августа. 38 (1): 113-21. [Медлайн].

Bovet P, Reymond MJ, Rey F, Gomez F. Отсутствие гонадотропного ответа на пульсирующий гонадотропин-рилизинг гормон при изолированном гипогонадотропном гипогонадизме, связанном с врожденной гипоплазией надпочечников. Дж Эндокринол Инвест .1988 марта 11 (3): 201-4. [Медлайн].

Бояр Р., Перлоу М., Хеллман Л., Капен С., Вайцман Э. Двадцать четыре часа секреции лютеинизирующего гормона у нормальных мужчин с записью стадии сна. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1972 июл. 35 (1): 73-81. [Медлайн].

Боярин Р.М., Розенфельд Р.С., Капен С. и др. Половое созревание человека. Одновременное усиление секреции лютеинизирующего гормона и тестостерона во время сна. Дж. Клин Инвест .1974 Сентябрь 54 (3): 609-18. [Медлайн].

Boyar RM, Wu RH, Kapen S, Hellman L, Weitzman ED, Finkelstein JW. Клиническая и лабораторная неоднородность при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1976 декабрь 43 (6): 1268-75. [Медлайн].

Brandenberger AW, Haenggi W, von Fischer B, Birkhaeuser MH. Синдром Каллмана и связанный с ним порок развития матки. Фертил Стерил . 1994 г., 61 (2): 395-7.[Медлайн].

Бриджес NA, Мэтьюз Д.Р., Хиндмарш ПК, Брук К.Г. Изменения секреции гонадотропинов в детстве и в период полового созревания. Дж Эндокринол . 1994, апрель, 141 (1): 169-76. [Медлайн].

Браун, округ Колумбия, Стирлинг Х.Ф., Батлер Г.Е., Келнар С.Дж., Ву ФК. Дифференциация нормального мужского препубертата и гипогонадотропного гипогонадизма с помощью сверхчувствительного анализа лютеинизирующего гормона. Horm Res . 1996. 46 (2): 83-7. [Медлайн].

Calof AL, Chikaraishi DM.Анализ нейрогенеза в нейроэпителии млекопитающих: пролиферация и дифференцировка предшественника обонятельного нейрона in vitro. Нейрон . 1989 июл.3 (1): 115-27. [Медлайн].

Карибони А., Пимпинелли Ф., Коламарино С. и др. Продукт гена X-сцепленного синдрома Каллмана (KAL1) влияет на миграционную активность нейронов, продуцирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (GnRH). Хум Мол Генет . 2004 15 ноября. 13 (22): 2781-91. [Медлайн].

Кастеллано Дж. М., Наварро В. М., Фернандес-Фернандес Р. и др.Изменения в гипоталамической системе KiSS-1 и восстановление пубертатной активации репродуктивной оси кисспептином при недостаточном питании. Эндокринология . 2005 сентябрь 146 (9): 3917-25. [Медлайн].

Castillo RH, Matteri RL, Dumesic DA. Синтез лютеинизирующего гормона в культивируемых фетальных клетках гипофиза человека, подвергнутых действию гонадотропин-рилизинг-гормона. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1992 июл. 75 (1): 318-22. [Медлайн].

Clark SJ, Hauffa BP, Rodens KP, Styne DL, Kaplan SL, Grumbach MM.Онтогенез гормона у плода овцы: XIX: Влияние сильного агониста высвобождающего фактора лютеинизирующего гормона фактора на выработку гонадотропина и тестостерона у плода и новорожденного. Педиатр Рес . 1989 Апрель 25 (4): 347-52. [Медлайн].

Clement K, Vaisse C, Lahlou N, et al. Мутация в гене рецептора лептина человека вызывает ожирение и дисфункцию гипофиза. Природа . 1998 26 марта, 392 (6674): 398-401. [Медлайн].

Conn PM, Crowley WF Jr.Гонадотропин-рилизинг-гормон и его аналоги. Анну Рев Мед . 1994. 45: 391-405. [Медлайн].

Cortez AB, Galindo A, Arensman FW, Van Dop C. Врожденный порок сердца, связанный со спорадическим синдромом Каллмана. Ам Дж. Мед Генет . 1993 15 июня. 46 (5): 551-4. [Медлайн].

Кроули В.Ф. младший, Филикори М., Спратт Д.И., Санторо Н.Ф. Физиология секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) у мужчин и женщин. Последние данные Prog Horm Res .1985. 41: 473-531. [Медлайн].

де Ру Н., Янг Дж., Мисрахи М. и др. Семья с гипогонадотропным гипогонадизмом и мутациями рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона. N Engl J Med . 1997 27 ноября. 337 (22): 1597-602. [Медлайн].

de Roux N, Young J, Misrahi M, Schaison G, Milgrom E. Мутации потери функции рецептора GnRH: новая причина гипогонадотропного гипогонадизма. Дж. Педиатр Эндокринол Метаб .1999 г., 12 апреля, приложение 1: 267-75. [Медлайн].

de Zegher F, Lagae L, Declerck D, Vinckier F. Синдром Каллмана и задержка полового созревания, связанные с агенезом боковых резцов верхней челюсти. Дж. Краниофак Генет Дев Биол . 1995 апрель-июнь. 15 (2): 87-9. [Медлайн].

Дин Дж. К., Джонстон А. В., Клоппер А. И.. Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм: семья с аутосомно-доминантным наследованием. Клин Эндокринол (Oxf) . 1990 марта, 32 (3): 341-7.[Медлайн].

Drenth J, Low BW, Richardson JS. Токсин-агглютининовая складка. Новая группа небольших белковых структур, организованных вокруг четырехдисульфидного ядра. Дж Биол Химия . 1980, 10 апреля. 255 (7): 2652-5. [Медлайн].

Duke VM, Winyard PJ, Thorogood P, Soothill P, Bouloux PM, Woolf AS. KAL, ген, мутировавший при синдроме Каллмана, экспрессируется в первом триместре развития человека. Молекулярный эндокринол . 1995 28 апреля.110 (1-2): 73-9. [Медлайн].

Dungan HM, Клифтон, округ Колумбия, Штайнер РА. Мини-обзор: нейроны кисспептина как центральные процессоры в регуляции секреции гонадотропин-рилизинг-гормона. Эндокринология . 2006 Март 147 (3): 1154-8. [Медлайн].

Эдельман GM, Crossin KL. Молекулы клеточной адгезии: значение для молекулярной гистологии. Анну Рев Биохим . 1991. 60: 155-90. [Медлайн].

Элмквист JK.Анатомические основы действия лептина в гипоталамусе. Защита переднего гидроцилиндра . 2000. 26: 21-41. [Медлайн].

Evans WS, Sollenberger MJ, Booth RA Jr. Современные аспекты дискретных алгоритмов обнаружения пиков. II. Парадигма пульсового сигнала лютеинизирующего гормона у женщин. Endocr Ред. . 1992 13 февраля (1): 81-104. [Медлайн].

Fernald RD, Белый РБ. Гены гонадотропин-рилизинг-гормона: филогения, структура и функции. Фронт нейроэндокринол . 1999 июл.20 (3): 224-40. [Медлайн].

Filicori M, Butler JP, Crowley WF Jr. Нейроэндокринная регуляция желтого тела у человека. Доказательства пульсирующей секреции прогестерона. Дж. Клин Инвест . 1984 июн.73 (6): 1638-47. [Медлайн].

Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM. Остеопороз у мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Энн Интерн Мед. 1987 марта, 106 (3): 354-61.[Медлайн].

Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM, et al. Повышение плотности костей при лечении мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1989 Октябрь 69 (4): 776-83. [Медлайн].

Flanagan CA, Millar RP, Illing N. Успехи в понимании структуры рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона и взаимодействий лигандов. Ред. Репродукция . 1997 Май. 2 (2): 113-20. [Медлайн].

Лес MG.Гипофизарный гонадотропин и секреция полового стероида в течение первых двух лет жизни. Грумбах М.М., Сизоненко П.С., Обер М., ред. Контроль наступления полового созревания . Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 1990: 451-478.

Гибсон М.Дж., Ву Т.Дж., Миллер Г.М., Сильверман А.Дж. Что природный нокаут учит нас об активности ГнРГ: гипогонадные мыши и нейрональные трансплантаты. Horm Behav . 1997 июн. 31 (3): 212-20. [Медлайн].

Giuili G, Shen WH, Ingraham HA.Ядерный рецептор SF-1 опосредует сексуально диморфную экспрессию мюллерова ингибирующего вещества in vivo. Разработка . 1997 Май. 124 (9): 1799-807. [Медлайн].

Gordon D, Cohen HN, Beastall GH, Hay ID, Thomson JA. Контрастные эффекты подкожной терапии пульсирующим гонадолиберином при врожденной гипоплазии надпочечников и синдроме Каллмана. Клин Эндокринол (Oxf) . 1984, 21 декабря (6): 597-603. [Медлайн].

Grumbach MM, Kaplan SL.Нейроэндокринология полового созревания человека: онтогенетическая перспектива. Грумбах М.М., Сизоненко П.С., Обер М., ред. Контроль наступления полового созревания . Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 1990. 1-68.

Habiby RL, Boepple P, Nachtigall L, Sluss PM, Crowley WF Jr, Джеймсон JL. Врожденная гипоплазия надпочечников с гипогонадотропным гипогонадизмом: доказательства того, что мутации DAX-1 приводят к комбинированным гипотальмологическим и гипофизарным нарушениям выработки гонадотропинов. Дж. Клин Инвест . 1996 15 августа 98 (4): 1055-62. [Медлайн].

Hall JE, Taylor AE, Martin KA, Rivier J, Schoenfeld DA, Crowley WF Jr. Снижение высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона во время преовуляторного выброса лютеинизирующего гормона в середине цикла у нормальных женщин. Proc Natl Acad Sci U S A . 1994, 19 июля. 91 (15): 6894-8. [Медлайн].

Halvorson LM, Kaiser UB, Chin WW. Стимуляция активности промотора гена бета лютеинизирующего гормона орфанным ядерным рецептором, стероидогенным фактором-1. Дж Биол Химия . 1996 22 марта. 271 (12): 6645-50. [Медлайн].

Hardelin JP, Levilliers J, Blanchard S, et al. Неоднородность мутаций, ответственных за синдром Каллмана, сцепленный с Х-хромосомой. Хум Мол Генет . 1993, апрель, 2 (4): 373-7. [Медлайн].

Hileman SM, Pierroz DD, Flier JS. Лептин, питание и размножение: время решает все. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2000 Февраль 85 (2): 804-7. [Медлайн].

Hoffman AR, Crowley WF Jr. Индукция полового созревания у мужчин длительным пульсирующим введением низких доз гонадотропин-рилизинг-гормона. N Engl J Med . 11 ноября 1982 г. 307 (20): 1237-41. [Медлайн].

Холнесс MJ, Маннс MJ, Sugden MC. Современные представления о роли лептина в репродуктивной функции. Молекулярный эндокринол . 1999 25 ноября. 157 (1-2): 11-20. [Медлайн].

Херли Д.М., Брайан Р., Аутч К.Индукция овуляции и фертильности у женщин с аменореей пульсирующими низкими дозами гонадотропин-рилизинг-гормона. N Engl J Med . 1984 26 апреля. 310 (17): 1069-74. [Медлайн].

Икеда Y, Лала Д.С., Луо X, Ким Е., Мойсан М.П., ​​Паркер К.Л. Характеристика гена FTZ-F1 мыши, который кодирует ключевой регулятор экспрессии гена стероид-гидроксилазы. Мол Эндокринол . 1993 июл.7 (7): 852-60. [Медлайн].

Jakacki RI, Kelch RP, Sauder SE, Lloyd JS, Hopwood NJ, Marshall JC.Пульсирующая секреция лютеинизирующего гормона у детей. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1982 Сентябрь 55 (3): 453-8. [Медлайн].

Junier MP, Wolff A, Hoffman GE, Ma YJ, Ojeda SR. Влияние поражений гипоталамуса, вызывающих преждевременное половое созревание, на морфологическое и функциональное созревание нейрональной системы лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона. Эндокринология . 1992 авг.131 (2): 787-98. [Медлайн].

Кадва А., Ди В.Л., Джаханбахч О., Монсон Дж., Силман Р.Доказательства варианта Баумана при синдроме Каллмана. Клин Эндокринол (Oxf) . 1996, январь, 44 (1): 103-10. [Медлайн].

Kaiser UB, Kuohung W. KiSS-1 и GPR54 как новые игроки в регуляции гонадотропинов и половом созревании. Эндокринная . 2005 26 апреля (3): 277-84. [Медлайн].

Какар С.С., Малик М.Т., Винтерс С.Дж., Мажавидза В. Рецепторы гонадотропин-рилизинг-гормона: структура, экспрессия и передача сигналов. Витам Хорм .2004. 69: 151-207. [Медлайн].

Калантариду С.Н., Нельсон Л.М. Преждевременная недостаточность яичников — это не преждевременная менопауза. Энн Н. Ю. Акад. Наук . 2000. 900: 393-402. [Медлайн].

Калра СП, Кроули ВР. Нейропептид Y: новый нейроэндокринный пептид, контролирующий секрецию гормона гипофиза и его связь с лютеинизирующим гормоном. Ganong WF, Martini L, ред. Границы нейроэндокринологии . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Raven Press; 1992 г.1-46.

Каплан С.Л., Грумбах ММ. Онтогенез гормонов плода человека. II. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Acta Endocrinol (Копен) . 1976 апр. 81 (4): 808-29. [Медлайн].

Khoury SA, Reame NE, Kelch RP, Marshall JC. Суточные паттерны пульсирующей секреции лютеинизирующего гормона при гипоталамической аменорее: воспроизводимость и ответы на опиатную блокаду и альфа-2-адренергический агонист. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1987 апр. 64 (4): 755-62. [Медлайн].

Кикучи К., Кадзи М., Момои Т., Микава Х., Сигемацу Ю., Судо М. Неспособность вызвать половое созревание у мужчины с Х-сцепленной врожденной гипоплазией надпочечников и гипогонадотропным гипогонадизмом путем пульсирующего введения низких доз гонадотропин-рилизинг-гормона. Acta Endocrinol (Копен) . 1987, январь, 114 (1): 153-60. [Медлайн].

Киркхэм С., Хан П.М., Ван Вугт Д.А., Кармайкл Дж.А., Рид Р.Л.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование для оценки побочных эффектов медроксипрогестерона ацетата при заместительной гормональной терапии. Акушерский гинекол . 1991 июл.78 (1): 93-7. [Медлайн].

Knorr JR, Ragland RL, Brown RS, Гелбер Н. Синдром Каллмана: результаты МРТ. AJNR Am J Нейрорадиол . 1993 июль-август. 14 (4): 845-51. [Медлайн].

Kottler ML, Counis R, Bouchard P. Мутации гена рецептора GnRH: новая причина аутосомно-рецессивного гипогонадотропного гипогонадизма. Arch Med Res . 1999 ноябрь-декабрь. 30 (6): 481-5. [Медлайн].

Krams M, Quinton R, Ashburner J, et al. Синдром Каллмана: зеркальные движения, связанные с двусторонней гипертрофией кортикоспинального тракта. Неврология . 1999, 10 марта. 52 (4): 816-22. [Медлайн].

Krams M, Quinton R, Mayston MJ, et al. Зеркальные движения при Х-сцепленном синдроме Каллмана. II. ПЭТ-исследование. Мозг . 1997 июл.120 (Pt 7): 1217-28. [Медлайн].

Посадочный модуль AD. Понимание молекул контактов нервных клеток: новые модели структуры и функций. Trends Neurosci . 1989 Май. 12 (5): 189-95. [Медлайн].

Layman LC, Коэн Д.П., Джин М. и др. Мутации в гене рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона вызывают гипогонадотропный гипогонадизм. Нат Генет . 1998 января 18 (1): 14-5. [Медлайн].

Lee PA, Mazur T., Danish R, et al.Микропенис. I. Критерии, этиология и классификация. Джонс Хопкинс Мед. J . 1980, апрель, 146 (4): 156-63. [Медлайн].

Legouis R, Hardelin JP, Levilliers J, et al. Ген-кандидат для Х-сцепленного синдрома Каллмана кодирует белок, связанный с молекулами адгезии. Ячейка . 1991, 18 октября. 67 (2): 423-35. [Медлайн].

Legouis R, Lievre CA, Leibovici M, Lapointe F, Petit C. Экспрессия гена KAL во множественных участках нейронов во время развития цыплят. Proc Natl Acad Sci U S A . 1993 15 марта. 90 (6): 2461-5. [Медлайн].

Леви К.М., Синдром Кнудтзона Дж. Каллмана у двух сестер с другими аномалиями развития, также влияющими на их отца. Клин Генет . 1993, январь, 43 (1): 51-3. [Медлайн].

Lieblich JM, Rogol AD, White BJ. Синдром аносмии с гипогонадотропным гипогонадизмом (синдром Каллмана): клинико-лабораторные исследования в 23 случаях. Am J Med .1982 Октябрь 73 (4): 506-19. [Медлайн].

Лутц Б., Куратани С., Ругарли Е.И. и др. Экспрессия гена синдрома Каллмана в мозге плода человека и в обработанном курином эмбрионе. Хум Мол Генет . 1994 3 (10): 1717-23. [Медлайн].

Ма YJ, член парламента Джунье, Коста, штат Мэн, Охеда, SR. Экспрессия гена трансформирующего фактора роста-альфа в гипоталамусе регулируется в процессе развития и связана с половым созреванием. Нейрон .1992 Октябрь 9 (4): 657-70. [Медлайн].

Maestre de San Juan A. Teratologia: falta total de los nervios olfactorios con anosmian en un Individual en quien existia un atrofia congentia de los testiculos y miembro viril. Эль Сигло Мед . 1856. 3: 211-221.

Mahachoklertwattana P, Sanchez J, Kaplan SL, Grumbach MM. Рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) опосредуют высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) с помощью NMDA в нейрональной клеточной линии гипоталамуса GnRH (GT1-1). Эндокринология . 1994 Mar.134 (3): 1023-30. [Медлайн].

Мейсон А.Дж., Хейфлик Дж.С., Зеллер Р.Т. и др. Делеция, усекающая ген гонадотропин-рилизинг-гормона, ответственна за гипогонадизм у мышей hpg. Наука . 1986, 12 декабря. 234 (4782): 1366-71. [Медлайн].

Мацумото AM, Бремнер WJ. Модуляция пульсирующей секреции гонадотропинов тестостероном у человека. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1984 апр.58 (4): 609-14. [Медлайн].

Maya-Nunez G, Torres L, Ulloa-Aguirre A, et al. Синдром атипичного смежного гена: молекулярные исследования в семье с Х-сцепленным синдромом Каллмана и Х-сцепленным ихтиозом. Клин Эндокринол (Oxf) . 1999 Февраль 50 (2): 157-62. [Медлайн].

McCullagh EP, Beck JC, Schaffenburg C. Синдром евнухоидизма со сперматогенезом, нормальным уровнем ФСГ в моче и низким или нормальным ICSH: «Фертильные евнухи». Дж Клин Эндокринол Метаб .1953. 13: 489-509.

McNeilly AS, Sturdy J, Evans DG, Chard T. Кратковременные колебания уровней пролактина, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в крови у нормальных мужчин в течение дня. Дж Эндокринол . 1974 Май. 61 (2): 301-2. [Медлайн].

Mellon PL, Windle JJ, Goldsmith PC, Padula CA, Roberts JL, Weiner RI. Иммортализация нейронов ГнРГ гипоталамуса путем генетически направленного туморогенеза. Нейрон .1990 июл.5 (1): 1-10. [Медлайн].

Merriam GR, Beitins IZ, Bode HH. Передача от отца к сыну гипогонадизма с аносмией: синдром Каллмана. Ам Дж. Дис Детский . 1977 ноябрь 131 (11): 1216-9. [Медлайн].

Murakami S, Seki T, Wakabayashi K, Arai Y. Онтогенез нейронов, продуцирующих лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (LHRH), в курином эмбрионе: возможные доказательства миграции нейронов LHRH из обонятельного эпителия, экспрессирующих молекулу адгезии высоко полисиалированных нервных клеток . Neurosci Res . 1991, ноябрь 12 (3): 421-31. [Медлайн].

Muscatelli F, Strom TM, Walker AP, et al. Мутации в гене DAX-1 вызывают как Х-сцепленную врожденную гипоплазию надпочечников, так и гипогонадотропный гипогонадизм. Природа . 1994 15 декабря. 372 (6507): 672-6. [Медлайн].

Muscatelli F, Walker AP, De Plaen E, Stafford AN, Monaco AP. Выделение и характеристика семейства генов MAGE в области Xp21.3. Proc Natl Acad Sci U S A .1995 г. 23 мая. 92 (11): 4987-91. [Медлайн].

Nachtigal MW, Hirokawa Y, Enyeart-VanHouten DL, Flanagan JN, Hammer GD, Ingraham HA. Опухоль Вильмса 1 и Dax-1 модулируют орфанный ядерный рецептор SF-1 в экспрессии генов, специфичных для пола. Ячейка . 1998 May 1. 93 (3): 445-54. [Медлайн].

Nachtigall LB, Boepple PA, Pralong FP, Crowley WF Jr. Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм с началом у взрослых — излечимая форма мужского бесплодия. N Engl J Med .1997 6 февраля. 336 (6): 410-5. [Медлайн].

Нафтолин F, Йен СС, Цай СС. Быстрое изменение уровня гонадотропинов в плазме у нормальных мужчин, о чем свидетельствует частый отбор проб. Нат Нью Биол . 1972, 22 марта. 236 (64): 92-3. [Медлайн].

Накаяма Y, Wondisford FE, Lash RW. Анализ структуры гена гонадотропин-рилизинг-гормона в семьях с семейным центральным преждевременным половым созреванием и идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Дж Клин Эндокринол Метаб .1990 Май. 70 (5): 1233-8. [Медлайн].

Nankin HR, Troen P. Ночные образцы лютеинизирующего гормона в сыворотке у нормальных мужчин. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1972 г., ноябрь 35 (5): 705-10. [Медлайн].

Nankin HR, Troen P. Повторяющиеся подъемы лютеинизирующего гормона в сыворотке нормальных мужчин. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1971 Сентябрь 33 (3): 558-60. [Медлайн].

Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR, Barnes KM, Cutler GB Jr.Секреторная динамика гонадотропинов в период полового созревания у нормальных девочек и мальчиков. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1990 ноябрь 71 (5): 1251-8. [Медлайн].

Охеда С.Р., Ма YJ. Роль TGF-альфа в нейроэндокринном контроле женского полового созревания. Plant TM, Lee PA, ред. Нейробиология полового созревания . Бристоль, Великобритания: Journal of Endocrinology Ltd; 1995. 103-117.

Ортманн О., Дидрих К. Гипофизарные и внегипофизарные действия гонадотропин-рилизинг-гормона и его аналогов. Репродукция Человека . 1999, 14 сентября, приложение 1: 194-206. [Медлайн].

Parenti G, Rizzolo MG, Ghezzi M, et al. Вариабельная пенетрантность гипогонадизма у родственников с синдромом Каллмана из-за делеции гена KAL. Ам Дж. Мед Генет . 1995 г. 3 июля. 57 (3): 476-8. [Медлайн].

Pasqualini RQ, Bur EG. Синдром гипоандрогенического происхождения при консервативном гаметогенезе: clasificacion de la insuficiencis testicular. Rev Assoc Med Argent .1950. 6:64.

Пирсон AA. Развитие терминального нерва у человека. Дж. Комп Нейрол . 1941. 75: 39-66.

Пимстон Б., Эпштейн С., Гамильтон С.М., Леройт Д., Хендрикс С. Метаболический клиренс и время полувыведения экзогенного гонадотропин-рилизинг-гормона из плазмы у здоровых субъектов и пациентов с заболеванием печени и хронической почечной недостаточностью. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1977, февраль, 44 (2): 356-60. [Медлайн].

Quinton R, Duke VM, de Zoysa PA, et al. Нейрорадиология синдрома Каллмана: генотипический и фенотипический анализ. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1996 августа 81 (8): 3010-7. [Медлайн].

Radovick S, Wray S, Lee E. Остановка миграции нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона у трансгенных мышей. Proc Natl Acad Sci U S A . 1991 15 апреля. 88 (8): 3402-6. [Медлайн].

Рамирес В.Д., Федер Х.Х., Сойер К.Роль катехоламинов мозга в регуляции секреции ЛГ: критический вопрос. Мартини Л., Ганонг В.Ф., ред. Границы нейроэндокринологии . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Raven Press; 1984. 27-84.

Reame N, Sauder SE, Kelch RP, Marshall JC. Пульсирующая секреция гонадотропина во время менструального цикла человека: данные об изменении частоты секреции гонадотропин-рилизинг-гормона. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1984 августа 59 (2): 328-37. [Медлайн].

Reame NE, Sauder SE, Case GD, Kelch RP, Marshall JC.Пульсирующая секреция гонадотропинов у женщин с гипоталамической аменореей: доказательства того, что снижение частоты секреции гонадотропин-рилизинг-гормона является механизмом стойкой ановуляции. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1985 ноябрь 61 (5): 851-8. [Медлайн].

Rogol AD, Mittal KK, White BJ. HLA-совместимое отцовство у двух «фертильных евнухов» с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией (синдром Каллмана). Дж Клин Эндокринол Метаб .1980, август 51 (2): 275-9. [Медлайн].

Ругарли Э.И., Лутц Б., Куратани С.К. и др. Паттерн экспрессии гена синдрома Каллмана в обонятельной системе предполагает его роль в нацеливании на нейроны. Нат Генет . 1993 Май. 4 (1): 19-26. [Медлайн].

Сантен Р.Дж., Бардин CW. Эпизодическая секреция лютеинизирующего гормона у человека. Анализ пульса, клиническая интерпретация, физиологические механизмы. Дж. Клин Инвест . 1973 Oct.52 (10): 2617-28.[Медлайн].

Santen RJ, Paulsen CA. Гипогонадотропный евнухоидизм. I. Клиническое изучение способа наследования. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1973, январь, 36 (1): 47-54. [Медлайн].

Санторо Н., Филикори М., Кроули В. Ф. младший. Гипогонадотропные расстройства у мужчин и женщин: диагностика и терапия пульсирующим гонадотропин-рилизинг-гормоном. Endocr Ред. . 1986 Февраль 7 (1): 11-23. [Медлайн].

Schwankhaus JD, Currie J, Jaffe MJ.Неврологические данные у мужчин с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом. Неврология . 1989 Февраль 39 (2 Пет 1): 223-6. [Медлайн].

Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW. Клетки, экспрессирующие лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (LHRH), не мигрируют нормально при наследственном гипогонадальном (Kallmann) синдроме. Мозг Мозг Мозг Мозг . 1989 Декабрь 6 (4): 311-26. [Медлайн].

Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, et al.Ген GPR54 как регулятор полового созревания. N Engl J Med . 23 октября 2003 г. 349 (17): 1614-27. [Медлайн].

Shen WH, Moore CC, Ikeda Y, Parker KL, Ingraham HA. Ядерный рецептор стероидогенного фактора 1 регулирует ген ингибитора мюллерова вещества: связь с каскадом определения пола. Ячейка . 3 июня 1994 г. 77 (5): 651-61. [Медлайн].

Сильверман А.Дж., Робертс Дж.Л., Донг К.В., Миллер Г.М., Гибсон М.Дж. Внутригипоталамическая инъекция линии клеток, секретирующих гонадотропин-рилизинг гормон, приводит к клеточной дифференцировке и обращению гипогонадизма у мутантных мышей. Proc Natl Acad Sci U S A . 1992 15 ноября. 89 (22): 10668-72. [Медлайн].

Smals AG, Kloppenborg PW, van Haelst UJ, Lequin R, Benraad TJ. Синдром фертильного евнуха в сравнении с классическим гипогонадотрофическим гипогонадизмом. Acta Endocrinol (Копен) . 1978 Февраль 87 (2): 389-99. [Медлайн].

Soules MR, Steiner RA, Cohen NL, Bremner WJ, Clifton DK. Ночное замедление пульсирующей секреции лютеинизирующего гормона у женщин во время фолликулярной фазы менструального цикла. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1985 июл.61 (1): 43-9. [Медлайн].

Sparkes RS, Simpson RW, Paulsen CA. Семейный гипогонадотропный гипогонадизм с аносмией. Arch Intern Med . 1968 июн 121 (6): 534-8. [Медлайн].

Spratt DI, Carr DB, Merriam GR, Scully RE, Rao PN, Crowley WF Jr. Спектр аномальных паттернов секреции гонадотропин-рилизинг-гормона у мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом: клинические и лабораторные корреляции. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1987 Февраль 64 (2): 283-91. [Медлайн].

Spratt DI, O’Dea LS, Schoenfeld D, Butler J, Rao PN, Crowley WF Jr. Нейроэндокринно-гонадная ось у мужчин: частые пробы на ЛГ, ФСГ и тестостерон. Ам Дж. Физиол . 1988 Май. 254 (5, часть 1): E658-66. [Медлайн].

Стетлер Г., Брюэр М.Т., Томпсон Р.К. Выделение и последовательность человеческого гена, кодирующего мощный ингибитор протеаз лейкоцитов. Нуклеиновые Кислоты Res .1986, 24 октября, 14 (20): 7883-96. [Медлайн].

Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, Strosberg AD. Миссенс-мутация лептина, связанная с гипогонадизмом и патологическим ожирением. Нат Генет . 1998 марта 18 (3): 213-5. [Медлайн].

Стайн DM. Половое созревание и его нарушения у мальчиков. Endocrinol Metab Clin North Am . 1991 20 марта (1): 43-69. [Медлайн].

Терасава Э. Механизмы, контролирующие наступление половой зрелости у приматов: роль ГАМКергических нейронов.Plant TM, Lee PA, ред. Нейробиология полового созревания . Бристоль: журнал Endocrinology Ltd; 1995. 139-151.

Валк Т.В., Корли КП, Келч Р.П., Маршалл Дж. Гипогонадотропный гипогонадизм: гормональный ответ на пульсирующее введение низких доз гонадотропин-рилизинг-гормона. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1980 Октябрь 51 (4): 730-8. [Медлайн].

Ван Доп С., Бурштейн С., Конте Ф. Изолированный дефицит гонадотропинов у мальчиков: клиника и рост. Дж. Педиатр . 1987 ноябрь 111 (5): 684-92. [Медлайн].

Велдхейс Дж.Д., Эванс В.С., Джонсон М.Л., Уиллс М.Р., Рогол А.Д. Физиологические свойства импульсного сигнала лютеинизирующего гормона: влияние парадигм интенсивного и расширенного отбора венозных проб на его характеристики у здоровых мужчин и женщин. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1986 Май. 62 (5): 881-91. [Медлайн].

Vogl TJ, Stemmler J, Heye B, Schopohl J, Danek A, Bergman C и др.Синдром Каллмана в сравнении с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом при МРТ. Радиология . 1994 апр. 191 (1): 53-7. [Медлайн].

Waldhauser F, Weissenbacher G, Frisch H, Pollak A. Пульсирующая секреция гонадотропинов в раннем младенчестве. Eur J Педиатр . 1981 Сентябрь 137 (1): 71-4. [Медлайн].

Вайс Дж., Адамс Э., Уиткомб Р.В., Кроули В.Ф. младший, Джеймсон Дж. Нормальная последовательность гена гонадотропин-рилизинг-гормона у пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Биол Репрод . 1991, ноябрь 45 (5): 743-7. [Медлайн].

Вайс Дж., Кроули В. Ф. младший, Джеймсон Дж. Л. Нормальная структура гена гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) у пациентов с дефицитом GnRH и идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1989 августа 69 (2): 299-303. [Медлайн].

Wennink JM, Delemarre-van de Waal HA, van Kessel H, Mulder GH, Foster JP, Schoemaker J. Характер секреции лютеинизирующего гормона у мальчиков в начале полового созревания, измеренный с помощью высокочувствительного иммунорадиометрического анализа. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1988 ноябрь 67 (5): 924-8. [Медлайн].

Унитаз Wetsel. Обработка прогормона гонадолиберин. Plant TM, Lee PA, ред. Нейробиология полового созревания . Бристоль, Великобритания: Journal of Endocrinology Ltd; 1995. 25-39.

Whitcomb RW, O’Dea LS, Finkelstein JS, Heavern DM, Crowley WF Jr. Полезность свободной альфа-субъединицы в качестве альтернативного нейроэндокринного маркера стимуляции гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) гонадотрофов у человека: доказательства из нормального и мужчины с дефицитом гонадолиберина. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1990 июн 70 (6): 1654-61. [Медлайн].

White BJ, Rogol AD, Brown KS, Lieblich JM, Rosen SW. Синдром аносмии с гипогонадотропным гипогонадизмом: генетическое исследование 18 новых семей и обзор. Ам Дж. Мед Генет . 15 июля 1983 г. (3): 417-35. [Медлайн].

Wiemann JN, Clifton DK, Steiner RA. Пубертатные изменения в экспрессии гонадотропин-рилизинг-гормона и гена проопиомеланокортина в мозге самца крысы. Эндокринология . 1989 апр. 124 (4): 1760-7. [Медлайн].

Winter JS, Faiman C, Hobson WC, Prasad AV, Reyes FI. Гипофизарно-гонадные отношения в младенчестве. I. Характер сывороточных концентраций гонадотропинов от рождения до четырех лет у человека и шимпанзе. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1975 апр. 40 (4): 545-51. [Медлайн].

Winters SJ, Troen P. Повторное исследование пульсирующей секреции лютеинизирующего гормона при первичной недостаточности яичек. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1983 августа 57 (2): 432-5. [Медлайн].

Рэй С., Грант П., Гейнер Х. Доказательства того, что клетки, экспрессирующие мРНК высвобождающего лютеинизирующий гормон гормона у мышей, происходят из клеток-предшественников в обонятельной плакоде. Proc Natl Acad Sci U S A . 1989 Октябрь 86 (20): 8132-6. [Медлайн].

Wu FC, Butler GE, Kelnar CJ, Huhtaniemi I, Veldhuis JD. Онтогенез пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-гормона от среднего возраста, через половое созревание и до зрелого возраста у мужчин: исследование с использованием анализа деконволюции и сверхчувствительного иммунофлуориметрического анализа. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1996 май. 81 (5): 1798-805. [Медлайн].

Wu FC, Butler GE, Kelnar CJ, Sellar RE. Паттерны пульсирующей секреции лютеинизирующего гормона до и во время начала полового созревания у мальчиков: исследование с использованием иммунорадиометрического анализа. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1990 марта 70 (3): 629-37. [Медлайн].

Йен С.С., Цай С.С., Нафтолин Ф. Пульсирующие паттерны высвобождения гонадотропина у субъектов с функцией яичников и без нее. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1972, апрель, 34 (4): 671-5. [Медлайн].

Zazopoulos E, Lalli E, Stocco DM, Sassone-Corsi P. Связывание ДНК и репрессия транскрипции DAX-1 блокирует стероидогенез. Природа . 1997 20 ноября. 390 (6657): 311-5. [Медлайн].

Гонадотропные гормоны

Ашхейм и Зондек (1928) исследовали мочу беременных женщин и обнаружили, что в ней присутствуют по крайней мере два различных вещества. Одно вещество стимулировало рост фолликулов в яичниках, а другое вызывало секреторные изменения в разорванном фолликуле после овуляции.

Гонадотропины — это любые гормоны, которые стимулируют гонады или половые железы для выполнения их репродуктивных или эндокринных функций. У мужчин этими железами являются яички, а у женщин — яичники. Гонадотропины включают лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), вырабатываемые передней долей гипофиза, а также плацентарный гормон хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Таким образом, клетки передней доли гипофиза, вырабатывающие гонадотропины, называются гонадотрофами и составляют десять процентов железы.Обычно они специфичны для одного гормона (ЛГ или ФСГ), хотя некоторые секретируют их оба.

Химическая природа

ЛГ и ФСГ — большие молекулы, состоящие из гликозилированных белков. У них идентичная альфа-субъединица, но бета-субъединица у каждой разная. Это различие отвечает за специфическое связывание каждого гормона со своим рецептором.

Эффекты

Низкие уровни ФСГ и ЛГ в детстве. Их уровни повышаются после полового созревания, при этом уровень ЛГ увеличивается более значительно.Они также резко повышаются в середине менструального цикла и снова в период постменопаузы. ХГЧ вырабатывается из плаценты и является основой используемых сегодня тестов на беременность.

Физиологическое действие гонадотропных гормонов на яичники и семенники имеет важное значение для правильной функции гонад. В их отсутствие наиболее важные аспекты воспроизводства не срабатывают, и человек становится бесплодным.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

ЛГ связывается с определенными клетками семенников, называемыми клетками Лейдига, посредством специфических рецепторов.Это приводит к их роли в синтезе и секреции тестостерона, основного мужского полового гормона. В яичнике ЛГ связывается с клетками теки, клетками капсулы яичника, которые также производят тестостерон. Однако ему суждено превратиться в женский половой гормон эстроген в соседних клетках гранулезы яичника, окружающих развивающийся фолликул яичника.

Характерный выброс ЛГ наблюдается у женщин, но не у мужчин, который называется преовуляторным выбросом.Это время совпадает с пиком зрелости яйцеклетки в фолликуле яичника и вызывает овуляцию в течение 24-72 часов. Большой фолликул в какой-то момент разрывается, высвобождая зрелую яйцеклетку и некоторые клетки, сгруппированные вокруг нее, а также жидкость внутри фолликула, которые быстро поглощаются соседней фаллопиевой трубой, откуда она попадает в полость матки. ФСГ в это время также быстро повышается, но не с той же амплитудой.

После овуляции клетки, которые окружали развивающуюся яйцеклетку внутри фолликула, называемые клетками гранулезы, теперь размножаются, образуя небольшую новую твердую структуру на месте заполненного жидкостью фолликула, а именно желтого тела (желтого тела). .Фактически, это характерное изменение фолликула в маленькое желтоватое пятно (лютеинизация) и является причиной названия этого гормона.

Клетки желтого тела вырабатывают большое количество женских стероидных гормонов, прогестерона и эстрогена (в основном эстрадиола). Прогестерон необходим для подготовки эндометрия к имплантации новой зиготы, если яйцеклетка подвергнется оплодотворению в фаллопиевой трубе. ЛГ также сохраняет желтое тело здоровым и функциональным в случае наступления беременности, пока развитие плаценты не достигнет стадии, во время которой ХГЧ может взять на себя роль поддержания беременности.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

ФСГ отвечает за стимуляцию роста и созревания фолликулов яичников, чтобы могла произойти овуляция. Таким образом, при экзогенном введении он гиперстимулирует яичники, производя несколько зрелых фолликулов и несколько зрелых ооцитов — это вместо типичной одиночной зрелой яйцеклетки, производимой в каждом яичниковом цикле.

FSH также поддерживает функцию специальных клеток в семенниках, клеток Сертоли, которые необходимы для правильного созревания сперматозоидов.

Обратная регуляция секреции гонадотропинов

Контроль секреции ФСГ и ЛГ гонадотрофами гипофиза осуществляется главным образом гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ), также называемым ЛГ-рилизинг-гормоном (ЛГРГ). Это пептидный гормон, синтезируемый гипоталамусом, главной эндокринной железой человеческого тела. Когда он секретируется гипоталамическими нейронами, он действует на гонадотрофов передней доли гипофиза через связывание рецепторов, чтобы стимулировать секрецию гонадотропинов.

По мере того, как уровень ЛГ повышается в ответ на секрецию гонадолиберина, увеличивается выработка тестостерона, эстрогена и прогестерона. Эти половые стероиды теперь подавляют секрецию гонадолиберина в гипоталамусе, создавая классический паттерн отрицательной обратной связи. Они также напрямую подавляют гонадотрофы гипофиза.

По этой причине уровни LH повышаются импульсами, а не постоянно. ФСГ также следует той же схеме, хотя и в меньшей степени. Количество импульсов сильно варьируется, особенно в зависимости от стадии овариального цикла у женщин.

Другие гормоны, а именно ингибин и активин, также играют роль в регуляции секреции ФСГ. Они также производятся в половых железах.

Нарушения секреции гонадотропинов

Когда секреция гонадотропинов снижается, функция гонад нарушается, что приводит к состоянию, называемому гипогонадизмом. Это проявляется как олигоспермия и аменорея у мужчин и женщин соответственно.

Изолированный дефицит ЛГ с нормальным уровнем ФСГ приводит к развитию мужских гипогонадальных признаков и симптомов, сопровождающихся фертильностью из-за созревания сперматозоидов, стимулированного ФСГ.Такого человека часто называют «плодородным евнухом».

Высокий уровень гонадотропина, с другой стороны, указывает на сбой в цепи отрицательной обратной связи. Это может быть вызвано кастрацией или удалением яичников, но наиболее частой причиной у людей является либо недостаточность гонад, либо наличие секреторной опухоли гипофиза. Клинические эффекты такого состояния минимальны.

Применение в медицине

Секреция гонадотропинов необходима для образования зрелых ооцитов и сперматозоидов.По этой причине, в частности, предотвращение нормальной секреции ЛГ приводит к бесплодию. Таков механизм действия широко используемых противозачаточных таблеток с низкой дозой эстроген-прогестина. Они оказывают угнетающее действие на гонадотрофов, а также предотвращают выброс ЛГ и, таким образом, подавляют овуляцию.

Антагонисты

GnRH также можно использовать для подавления секреции гонадотропинов. Эти агенты блокируют рецептор GnRH на клетках гонадотрофов. Хотя это дает мощный противозачаточный эффект, другие их эффекты не позволяют использовать их для этой цели.

Список литературы

http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/lhfsh.html

https://www.britannica.com/science/gonadotropin

Дополнительная литература

Использование гонадотропин-высвобождающего гормона для индукции овуляции

Сообщалось о протоколах, использующих пульсирующий гонадолиберин и приводящих к успешным овуляторным ответам и клиническим беременностям с различными дозами, частотой и путями введения; каждый из них будет обсужден позже более подробно.Общим для всех клинических методов является введение пульсирующего гонадолиберина с помощью небольшого портативного программируемого инфузионного насоса. В Соединенных Штатах доступно несколько насосов, и все они хранят резервуар с раствором ГнРГ и доставляют фиксированный или переменный объем через определенные промежутки времени (, например, Zyklomat, Ferring Laboratories, Риджвуд, Нью-Джерси, США; Auto Syringe, Auto Syringe Inc, Хуксетт, Нью-Гэмпшир, США; Lutrepulse, Ortho Pharmaceutical, Раритан, Нью-Джерси, США). Эти насосы аналогичны тем, которые используются для инсулиновой или токолитической терапии, и большинство из них доставляют пульс в течение 1-минутного периода.

Путь введения

Доступны несколько способов введения гонадолиберина. Всасывание происходит после внутривенного, подкожного (SC), внутримышечного (IM), назального и сублингвального введения. ^{16 , 17 , 18} Существуют серьезные споры о предпочтительном способе пульсирующего введения ГнРГ для индукции овуляции. Несколько центров сообщили об успешных беременностях при подкожном введении пульсирующего ГнРГ. ^{5 , 19 , 20 , 21 , 22} Однако большинство центров сообщили о более высоких показателях овуляции и наступления беременности, а также о более низких показателях самопроизвольных абортов при внутривенном введении. . ^{23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28}

Фармакокинетические данные ясно указывают на преимущество внутривенного введения. ^{23 , 29} Внутривенное введение пульсирующего ГнРГ приводит к четко определенному эпизодическому высвобождению ЛГ и ФСГ, тогда как подкожное введение идентичных импульсов ГнРГ может приводить к пролонгированной абсорбции с более медленным устойчивым повышением ЛГ и ФСГ без нормальный пульсирующий паттерн и более медленное возвращение к исходному уровню (рис.3). Сторонники подкожного введения подчеркивают относительное удобство и безопасность этого пути и сохраняют внутривенное введение только для тех субъектов, у которых подкожная терапия неэффективна. Однако из-за более высоких показателей овуляции FDA одобрило только внутривенный путь введения пульсирующего ГнРГ.

Рис. 3. Уровни ЛГ и ФСГ у одной и той же женщины после введения 5-мкг ГнРГ каждые 90 минут внутривенно или подкожно. LRF, LH-рилизинг-фактор. (Лю Дж. Х., Йен SSC: Использование гонадотропин-рилизинг-гормона для индукции овуляции.Clin Obstet Gynecol 27: 975, 1984; как модифицировано из Reid RL, Leopold GR, Yen SSC: Индукция овуляции и беременности с помощью пульсирующего фактора высвобождения лютеинизирующего гормона: Дозировка и способ доставки. Fertil Steril 36: 553, 1981.)

В нашем учреждении мы предпочитаем внутривенный путь введения. С помощью стерильной техники в вену недоминирующего предплечья вводят тефлоновый катетер диаметром 22 мм и диаметром 1 1/4 дюйма. Пластиковая удлинительная трубка Microbore (с мертвым пространством менее 1 мл) используется для соединения катетера с резервуаром помпы.Настройки будут отличаться в зависимости от выбранной системы насоса и резервуара. Трехходовой запорный кран между резервуаром и удлинительной трубкой часто используется для наполнения резервуара или удаления воздуха из линии в определенных установках. По нашему опыту, пациенты очень хорошо переносят установку внутривенного вливания, и начальные линии часто остаются на месте на весь цикл. Некоторые программы оставляют одну и ту же периферическую капельницу на несколько циклов, ²⁷ , тогда как другие рекомендуют менять место внутривенной инъекции каждые 3–7 дней. ³⁰ Уровень инфицирования, как правило, низкий (см. Раздел «Осложнения»), и, по нашему опыту, принятие пациентами было довольно высоким.

Частота пульса

Частота пульса эндогенного ГнРГ у здоровых женщин во время регулярных овуляторных менструальных циклов колеблется от примерно 95 минут в ранней фолликулярной фазе до примерно 60–70 минут в периовуляторный период. ^{31 , 32 , 33} Лютеиновые импульсы имеют убывающую частоту, но большую амплитуду.

Основываясь на работе Нобила на обезьяне, первоначальная импульсная индукция овуляции GnRH у людей в основном выполнялась с фиксированной частотой импульсов. ^{5 , 24} Сообщалось об отличных показателях овуляции (90–100%) и беременности при использовании фиксированной частоты пульса фолликулярной фазы каждые 90 минут ²⁶ и каждые 60 минут, ³⁴ с между этими двумя схемами наблюдается небольшая разница в ответе на стероиды, частоте овуляции или частоте наступления беременности. ³⁵ Когда частота пульса была увеличена до 120 минут, частота овуляции упала примерно до 70%. ³⁶ Было показано, что 60-минутная частота фолликулярной фазы более эффективна, чем 120-минутная частота, для индукции спонтанного выброса ЛГ и овуляции у женщин с гипоталамической аменореей. ³⁷

Чтобы имитировать физиологические пульсации гонадолиберина в нормальном менструальном цикле, некоторые центры используют переменную частоту пульса. Был применен режим с использованием 90-минутной частоты пульса в первую неделю фолликулогенеза с последующим увеличением частоты до каждых 60 минут в среднефолликулярной фазе индуцированного цикла с последующим возвращением к более низкой частоте пульса в лютеиновой фазе. хорошо описано. ²⁷ В литературе на сегодняшний день поддерживается частота пульса в фолликулярной фазе 90 минут или меньше для достижения максимальной скорости спонтанной овуляции, и необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы определить, есть ли дополнительная польза от специфичных для цикла схем с нефиксированной частотой.

Импульсная доза

Овуляцию можно эффективно вызвать с помощью ряда доз гонадолиберина. Оптимальная доза в некоторой степени зависит от пути введения, поскольку для подкожного введения требуются более высокие дозы, чем для внутривенного. Исследования показали, что импульсное введение 1 мкг ГнРГ приведет к пиковым концентрациям ГнРГ в течение 4 минут с уровнями от 200 до 260 пг / мл. ³⁸ Эти значения соответствуют нижнему диапазону нормальных концентраций крови в воротной вене гипофиза (40–2000 пг / мл) у людей. ³⁹

Мартин и соавторы ²⁷ элегантно определили гормональные эффекты изменения дозировки внутривенного импульса с оптимальными интервалами пульса. При дозировке 25 нг / кг (1,25 мкг / импульс для пациента с массой 50 кг) средний пиковый уровень эстрадиола был ниже, чем в нормальных спонтанных циклах, функция желтого тела (определяемая по интегрированным уровням прогестерона) была ниже нормы, частота овуляции составила только 80%. При 75 нг / кг (3,75 мкг / импульс для пациента с массой 50 кг) уровни эстрадиола и прогестерона в середине цикла были неотличимы от нормальных циклов, а частота овуляции составила 95%.При дозе 100 нг / кг (5 мкг / импульс для пациента с массой 50 кг) высокие уровни овуляции сохранялись (93%), но пиковые уровни эстрадиола и интегрированного прогестерона были завышены по сравнению с нормальными циклами (рис. 4).

Рис. 4. Уровни эстрадиола (E 2 ) и прогестерона (P) в сыворотке крови (среднее ± стандартная ошибка среднего) у женщин, получавших различные дозы пульсирующего ГнРГ внутривенно. День 0 представляет всплеск середины цикла, а средние значения ± SEM в 62 нормальных овуляторных циклах представлены заштрихованными областями.Данные представляют 10 циклов при 25 нг / кг, 31 цикл при 75 нг / кг и 25 циклов при 100 нг / кг. (Мартин К., Санторо Н., Холл Дж. И др.: Клинический обзор 15: Лечение нарушений овуляции с помощью пульсирующего гонадотропин-рилизинг-гормона. J Clin Endocrinol Metab 71: 1081A, 1990.)

Таким образом, мы рекомендуем начать доза для внутривенной терапии 75 нг / кг / импульс (приблизительно 3,5–5,0 мкг / импульс). Для женщин, которые не реагируют на эту импульсную дозу, дозу можно постепенно увеличивать до 10–20 мкг / импульс.Мы вводим наши импульсы в 0,9% растворе хлорида натрия, содержащем 10 мкг / мл GnRH и 30 единиц гепарина / мл. При выборе оптимальных режимов дозирования следует учитывать значительные индивидуальные различия в требованиях к ГнРГ. Пациентам с ожирением и пациентам с СПКЯ могут потребоваться гораздо более высокие дозы, чем в среднем.

Клинический мониторинг и поддержка лютеиновой фазы

Клинический мониторинг индуцированных циклов зависит от условий, в которых проводится терапия, доступных клинических ресурсов и уровня комфорта практикующего врача и пациента.Многие центры сочетают эстрадиол сыворотки и трансвагинальное ультразвуковое исследование с наборами для прогнозирования овуляции мочи для определения времени полового акта. Предположительный диагноз овуляции ставится на основании клинических или ультразвуковых данных ( например, исчезновение доминантного фолликула со свободной тазовой жидкостью на УЗИ, выброс ЛГ, определяемый по мониторингу мочи, повышение прогестерона, явное повышение базальной температуры тела). Другие используют более простой подход и используют только графики продолжительности цикла и базальной температуры тела в качестве индекса овуляции.

У большинства пациентов овуляция происходит в течение 10–20 дней после начала внутривенной пульсирующей терапии гонадолиберином. Различия в циклах в значительной степени связаны с продолжительностью ранней фолликулярной фазы. У женщин с абсолютным дефицитом ГнРГ фолликулярная фаза обычно длиннее, потому что гипофиз должен быть подготовлен в течение нескольких дней до активной секреции ФСГ и ЛГ.

В нашем центре для первого цикла лечения мы предпочитаем комбинацию УЗИ и мониторинга ЛГ в моче. Во время последующих циклов обычно требуется только мониторинг ЛГ.Серийные ультразвуковые исследования проводятся примерно с 10-го дня, а определение ЛГ в моче начинается, когда средний ультразвуковой диаметр свинцового фолликула составляет 15 мм. Время полового акта или внутриматочной инсеминации у пар с мужским бесплодием зависит от выброса ЛГ в моче. По нашему опыту, отсутствие спонтанного выброса ЛГ встречается редко. Это важное преимущество циклов, стимулированных гонадолиберином, поскольку именно введение человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) может играть решающую роль в развитии синдрома гиперстимуляции яичников у пациентов, подвергающихся стимуляции гонадотропинами.Однако у пациентов со свинцовым фолликулом размером 23 мм или более и без спонтанного выброса овуляция может быть вызвана внутримышечной инъекцией 5000 единиц ХГЧ.

Лютеиновая фаза поддержки желтого тела имеет важное значение для исхода цикла, вызванного гонадолиберином. В клинической практике часто используются три метода, но нет никаких проспективных данных, свидетельствующих о превосходстве одного метода над другим. Если стимуляция цикла привела к овуляции здорового фолликула, успешной поддержки цикла можно добиться, продолжая пульсирующее введение гонадолиберина в той же дозе и с той же частотой, что и в первой части цикла. ⁴⁰ Другие группы сообщили о достижении успешных клинических беременностей за счет снижения частоты пульса до каждых 4 часов в лютеиновой фазе без видимого сокращения цикла. ⁴¹ Аналогичные клинические результаты могут быть достигнуты путем прекращения применения насоса ГнРГ после овуляции и введения 1500–2000 Ед экзогенного ХГЧ каждые 3 дня четырьмя дозами, начиная с 2 дней после предполагаемой овуляции. Этот метод более удобен, чем продолжение помпы, но он не позволяет проводить несколько ежемесячных циклов с использованием одного и того же катетера — вариант, который предлагают некоторые центры.

Пульсирующий гонадотропин-рилизинг гормон и синдром поликистозных яичников

Пациенты с СПКЯ или другими вариантами гиперандрогенной олиго-овуляции представляют собой особую проблему для индукции овуляции с помощью ГнРГ. Нарушение высвобождения эндогенного ГнРГ и ЛГ в этой субпопуляции часто преувеличивается пульсирующей терапией ГнРГ. Частота овуляции у женщин с СПКЯ, получавших только пульсирующий гонадолиберин, составляет всего 40–60% за цикл. ⁴² Однако добавление терапии агонистами ГнРГ (ГнРГ) для подавления активности гипофиза и снижения уровня тестостерона в окружающей среде перед началом пульсирующей терапии ГнРГ значительно улучшает исход у этих пациентов.Filicori et al., ⁴³ в небольшом исследовании первоначально показали увеличение овуляторных циклов с 38 до 90% у пациентов с СПКЯ, предварительно получавших ГнРГ. Впоследствии они опубликовали результаты 228 циклов, вызванных ГнРГ, у женщин с мультифолликулярными яичниками, СПКЯ и другими формами гиперандрогенной ановуляции. ³⁴ Семьдесят четыре процента циклов после ГнРГ были овуляторными по сравнению с 59% из 104 циклов в тех же группах пациентов без предварительного лечения ГнРГ. Только у пациентов с СПКЯ предварительное лечение ГнРГ улучшило частоту овуляции с 49% до 71%.

В небольшом исследовании было показано, что предварительное лечение ГнРГ превосходит предварительное лечение соединением эстроген-гестаген с точки зрения результирующих циклов, вызванных овуляторным ГнРГ. ⁴⁴ Предварительное лечение ГнРГ также снижает риск многоплодной беременности у пациенток с СПКЯ, подвергающихся индукции овуляции с помощью пульсирующего ГнРГ. ²⁸

Несмотря на предварительное лечение ГнРГ, секреция стероидов в лютеиновой фазе остается ненормальной после индуцированной ГнРГ овуляции у женщин с СПКЯ, и сообщалось о повышении частоты самопроизвольных абортов в тех циклах, которые привели к беременности. ²⁸ Было высказано предположение, что непрерывная пульсирующая терапия гонадолиберином у женщин с СПКЯ улучшает эндокринную среду. У женщин с СПКЯ, получавших 100 нг / кг пульсирующего ГнРГ внутривенно в течение последовательных циклов, первые циклы характеризовались повышенными уровнями ЛГ и эстрадиола лютеиновой фазы по сравнению со вторыми циклами, которые лучше приближались к уровням, обнаруженным у нормальных женщин с эуменореей. ⁴⁵ В другом исследовании, однако, был обнаружен субоптимальный эндокринный паттерн и более низкая частота овуляции, когда второй цикл пост-GnRHa происходил без начального повторения подавления аналогов. ⁴³ Таблица 1 суммирует выбранные серии исследований индукции овуляции с помощью GnRH у женщин с СПКЯ. ^{19 , 26 , 43 , 46 , 47 , 48 , 49 501 , 52}

Таблица 1. Результаты терапии пульсирующим ГнРГ у женщин с СПКЯ в отдельных исследованиях

996 9168 %)

0

0

0

Эшел ⁵²

2 9152 9152

2 9152

3 00

9173

5

90 9173

9

9173

5

30003

0

000

00 9352000

00

000

00

000

00

000

Исследование	No.циклов	Доза гонадолиберина (мкг)	Частота (мин)	Маршрут
Саффан 19	5	20	120	SC	120	0
108	15	90	SC	48	21
20–40	120–400	SC	17	0
Coelingh-Bennick 47	42	10–20	28
Ори 48	6	90	IV	83 9152	83	9000	9000	2 49	85	5–40	60–120	IV	87	6 9152
5–40	90	IV	0	0
Суррей 51	9	5	90	IV
Post-GnRHa	7				28	0
5	60	IV	38	8
Post-GnRHa	90	38
Янсен 26	14	2.5–5	60–120	IV	50	7

GnRH, гонадотропин-рилизинг гормон; GnRHa, агонист GnRH; СПКЯ, синдром поликистозных яичников; П / к, подкожно; IV, внутривенно.
(Изменено из Santoro N, Elzahr D: Пульсирующая терапия гонадотропин-высвобождающим гормоном при нарушениях овуляции. Clin Obstet Gynecol 27: 975, 1984).

Таким образом, женщины с СПКЯ составляют более сложную группу, чем женщины с гипоталамической аменореей. для индукции овуляции с помощью гонадолиберина.Однако для женщин, устойчивых к кломифену, пульсирующий гонадолиберин по-прежнему представляет собой безопасный и относительно эффективный вариант, который клиницист должен рассмотреть перед продолжением терапии гонадотропинами. Предварительное лечение ГнРГ максимизирует потенциал цикла у женщин с СПКЯ.

У женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом овуляцию можно ожидать более чем в 90% циклов (таблица 2). В самых ранних исследованиях сообщается о показателях до 80%, но многие из этих стимулированных циклов проводились с использованием подкожной терапии и субоптимальной частоты пульса.Фактически, частота овуляции настолько высока у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом, что у тех женщин, у которых овуляция не происходит, следует учитывать сбой в системе доставки. Как обсуждалось выше, у женщин с СПКЯ частота овуляции намного ниже. В обзоре 600 циклов, вызванных ГнРГ, снижение успеха было отмечено у пациентов с избыточным весом, а также у пациентов с повышенным исходным уровнем ЛГ, тестостерона и инсулина. ³⁴

Таблица 2. Результат пульсирующей терапии гонадолиберином для индукции овуляции в отдельных исследованиях

9168 9168 )

0000

53

53

91 735

5

9153–5

915355

9153–

5 9 93

пациентов	Кол-во циклов	Доза ГнРГ (мкг)	Частота (мин)	%	Частота наступления беременности за цикл овуляции (%)
Filicori 34	HH, HA, 9152 9172 935000 600 1.25–20	60–120	IV	75	23
	00 00 00 52 00 00 52
Лю 41	HH, HH, HH, HH,	5				60–240	IV	82	30
	PCOS 00 00 9172 9172 9172 9172 9172 9172 9172 00 00 00
Мартин 53	HA	41	118	9153
31
Filicori 28	HH, HA, PCOS	114	187 8 25–5 60 IV 76 32 Санторо 35 3000800 9152 9152 9152 915200 67 3000 9152 HA 5 60–240 IV 100 30 Янсен 26 00 00 00 00 00 79 2.5 60 IV 97 34 Браат 54 7 9352 9352 7 9352 9352 7 9352 9000 2–100 60–120 IV 90 23 Скарин 22 928 5 9152 9152 9152 9152 9152 9152 1–40 60 SC 96 28 HH; HA — гипоталамическая аменорея; СПКЯ, синдром поликистозных яичников; П / к, подкожно; Внутривенно Частота наступления беременности на цикл, вызванный ГнРГ, для гипогонадотропных пациенток колеблется от 18 до 32%, с несколько более высокой частотой на овуляторный цикл (см. Таблицу 2).Анализ таблиц смертности проводился в ряде исследований. Мартин и его коллеги 27 сообщили кумулятивную частоту зачатия с использованием анализа таблиц смертности для 21 пациента с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом и гипоталамической аменореей. Совокупный шанс зачатия в течение шести циклов, вызванных ГнРГ, составлял 94%. Браат и его коллеги 54 сообщили о совокупном уровне зачатия 93% после 12 циклов, при среднем уровне зачатия 22,5% за цикл. Homburg et al. 55 сообщили о совокупной частоте наступления беременности 93–100% через 6 месяцев у женщин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом, аменореей, связанной с низким весом, и органическим заболеванием гипофиза.У женщин с СПКЯ совокупная частота наступления беременности упала до 74% через 6 месяцев. Все эти зарегистрированные показатели беременности выгодно отличаются от 73% 6-месячного кумулятивного показателя беременности, наблюдаемого у нормальных, фертильных женщин. 56 , 57 В одном ретроспективном исследовании сравнивали стимуляцию экзогенным гонадотропином (30 пациентов и 111 циклов) с пульсирующей терапией гонадолиберином (41 пациент и 118 циклов) для индукции овуляции при гипогонадотропной аменорее. 53 Общая частота овуляции (93% vs. 97%) и частота наступления беременности за цикл (29% против 25%) существенно не различались между двумя группами. Однако анализ таблицы продолжительности жизни выявил более высокий совокупный показатель 6-месячной беременности в группе ГнРГ (96%), чем в группе экзогенного гонадотропина (72%). На сегодняшний день не проводилось рандомизированных клинических испытаний, сравнивающих эти два метода терапии, но анализ таблиц смертности ясно показывает терапевтическую эффективность терапии пульсирующим гонадолиберином в избранной группе пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом. Частота выкидышей составляет примерно 25–30% в циклах, вызванных гонадолиберином. 34 , 53 , 55 Эти показатели, как правило, ниже у женщин с гипоталамической аменореей и выше у гиперандрогенных женщин с повышенным индексом массы тела. Частота выкидышей среди женщин с СПКЯ, зачатых во время циклов, вызванных гонадолиберином, составляет около 45%. 34 , 52 Общая частота осложнений при терапии гонадолиберином низкая.Риск многоплодной беременности при пульсирующем ГнРГ выше, чем в общей популяции, но ниже, чем при терапии экзогенными гонадотропинами, и сравним с таковым при терапии кломифенцитратом. Частота многоплодной беременности в результате циклов ГнРГ находится в диапазоне 4–8%. 27 , 34 , 55 , 53 Мартин и соавторы 53 сообщили о более чем двух доминантных фолликулах при УЗИ в 48% циклов лечения гонадотропинами по сравнению с 19% циклов. пульсирующие циклы, вызванные гонадолиберином, тогда как три или более доминирующих фолликула наблюдались в 17% случаев ( vs. 5% соответственно. Homburg et al. 55 и Filicori et al. 34 сообщили о менее чем 1% случаев тройняшек в результате циклов, вызванных гонадолиберином. Иногда сообщалось о легкой гиперстимуляции яичников при циклах, вызванных ГнРГ, 58 , но она быстро проходит после прекращения терапии, возможно, потому, что длительный стимул экзогенного ХГЧ присутствует редко. Однако умеренная или тяжелая гиперстимуляция яичников чрезвычайно редка.Это контрастирует с сообщенным опытом применения экзогенных гонадотропинов и ХГЧ в 23% циклов, приводящих к легкому или тяжелому, а иногда и опасному для жизни синдрому гиперстимуляции. 27 Инфекционные осложнения также редки, даже при длительной установке постоянного внутривенного катетера. Сообщалось о поверхностном флебите в местах внутривенного введения и целлюлите в месте установки катетеров SC. 59 , 60 В самом крупном проспективном исследовании на сегодняшний день было изучено 230 катетеров в течение 1958 катетер-дней. 61 Только 11% всех посевов катетеров дали положительные посевы, и только 2% из 195 посевов крови были положительными. Все положительные посевы крови были получены от пациентов с установленными катетерами всего на 4–7 дней. У пациентов с 97 катетерами в течение более семи дней не было получено положительных культур крови. В двух из четырех положительных культур крови выросло Staphylococcus epidermidis , которые считались возможными контаминантами. Ни один из четырех пациентов с положительными посевами крови не был клинически болен, никто не получал антибиотики, а у троих были последующие посевы крови в течение 10 дней, все из которых были отрицательными. Данные свидетельствуют о том, что использование внутривенного введения связано с низкой частотой инфекционных осложнений. Тем не менее, для женщин с пороком сердечного клапана (, например, пролапс митрального клапана) или любым протезным устройством может быть предпочтительнее использовать подкожный путь введения, чтобы минимизировать теоретический риск эндокардита. Вероятность образования антител при терапии ГнРГ, по-видимому, существует, но не была широко изучена. Сообщалось о 3% -ной скорости образования антител против ГнРГ в течение от 3 недель до 9 месяцев п / к терапии ГнРГ у 141 мужчины и 22 женщин, 62 , но клиническое значение этих результатов остается неясным. Регулирование экспрессии кисспептина и гонадотропин-рилизинг-гормона в плаценте крысы: исследование с использованием первичных культур клеток плаценты крысы | Репродуктивная биология и эндокринология 1. de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Гипогонадотропный гипогонадизм из-за потери функции производного от KiSS1 пептидного рецептора GPR54. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100: 10972–6. PubMed Central Статья PubMed Google ученый 2. Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, Thresher RR, Acierno Jr JS, Shagoury JK, et al. Ген GPR54 как регулятор полового созревания. N Engl J Med. 2003; 349: 1614–27. CAS Статья PubMed Google ученый 3. Скорупскайте К., Джордж Дж. Т., Андерсон Р.А. Путь кисспептин-ГнРГ в репродуктивном здоровье и болезнях человека. Обновление Hum Reprod. 2014; 20: 485–500. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 4. Скиннер округ Колумбия, Альбертсон А.Дж., Навратил А., Смит А., Миньот М., Тэлботт Х. и др. Эффекты гонадотропин-рилизинг-гормона за пределами гипоталамо-гипофизарно-репродуктивной оси. J Neuroendocrinol. 2009; 21: 282–92. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 5. Гиббонс Дж. М., Митник М., Чиффо В. Биосинтез in vitro факторов высвобождения ТТГ и ЛГ плацентой человека. Am J Obstet Gynecol. 1975; 121: 127–31. CAS PubMed Google ученый 6. Карри А.Дж., Фрейзер Х.М., Шарп Р.М. Плацентарные рецепторы человека для рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Biochem Biophys Res Commun. 1981; 99: 332–8. CAS Статья PubMed Google ученый 7. Chou CS, Beristain AG, MacCalman CD, Leung PC. Клеточная локализация гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) I и ГнРГ II в плаценте и децидуальной оболочке человека в первом триместре.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 1459–66. CAS Статья PubMed Google ученый 8. Cheng KW, Nathwani PS, Leung PC. Регуляция экспрессии гена рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона человека в клетках плаценты. Эндокринология. 2000; 141: 2340–9. CAS PubMed Google ученый 9. Chou CS, MacCalman CD, Leung PC. Дифференциальные эффекты гонадотропин-рилизинг гормонов I и II на систему активатор плазминогена урокиназного типа / ингибитор активатора плазминогена в децидуальных стромальных клетках человека in vitro.J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88: 3806–15. CAS Статья PubMed Google ученый 10. Chou CS, Zhu H, MacCalman CD, Leung PC. Регуляторные эффекты гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) I и GnRH II на уровни матричной металлопротеиназы (MMP) -2, MMP-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 в первичных культурах вневорсинчатых цитотрофобластов человека. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88: 4781–90. CAS Статья PubMed Google ученый 11. Карри В.Д., Стил Г.Л., Юэн Б.Х., Кордон С., Готрон Дж. П., Люн П.С. LHRH- и (hydroxyproline9) LHRH-стимулированная секреция ХГЧ перифузированными плацентарными клетками в первом триместре. Недавние Prog Horm Res. 1993; 48: 505–9. CAS PubMed Google ученый 12. Siler-Khodr TM, Khodr GS, Vickery BH, Nestor Jr JJ. Ингибирование высвобождения ХГЧ, альфа-ХГЧ и прогестерона из ткани плаценты человека in vitro антагонистом ГнРГ. Life Sci.1983; 32: 2741–5. CAS Статья PubMed Google ученый 13. Ohtaki T, Shintani Y, Honda S, Matsumoto H, Hori A, Kanehashi K и др. Ген супрессора метастазов KiSS-1 кодирует пептидный лиганд рецептора, сопряженного с G-белком. Природа. 2001; 411: 613–7. CAS Статья PubMed Google ученый 14. Канасаки Х, Пурвана ИН, Ориде А, Миджиддордж Т., Сухбаатар У, Миядзаки К.Циркулирующий кисспептин и полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), не коррелируют с уровнями гонадотропина в сыворотке крови. Гинекол Эндокринол. 2013; 29: 583–7. CAS Статья PubMed Google ученый 15. Бильбан М., Гаффари-Тебризи Н., Хинтерманн Э., Бауэр С., Мольцер С., Зоратти С. и др. Кисспептин-10, декапептид, производный от KiSS-1 / метастина, является физиологическим ингибитором инвазии первичных трофобластов человека.J Cell Sci. 2004. 117: 1319–28. CAS Статья PubMed Google ученый 16. Pennington KA, Schlitt JM, Schulz LC. Выделение первичных клеток трофобласта мыши и анализ инвазии трофобласта. J Vis Exp. 2012; 8 (59): e3202. Google ученый 17. У X, Цзинь LP, Юань ММ, Чжу Y, Ван М.Я., Ли DJ. Клетки трофобласта первого триместра человека рекрутируют CD56brightCD16-NK клетки в децидуальную оболочку посредством экспрессии и секреции фактора 1, происходящего из CXCL12 / стромальных клеток.J Immunol. 2005; 175: 61–8. CAS Статья PubMed Google ученый 18. Cheng G, Coolen LM, Padmanabhan V, Goodman RL, Lehman MN. Популяция клеток кисспептина / нейрокинина B / динорфина (KNDy) дугообразного ядра: половые различия и эффекты пренатального тестостерона у овец. Эндокринология. 2010; 151: 301–11. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 19. Вакабаяси Ю., Накада Т., Мурата К., Окура С., Моги К., Наварро В.М. и др. Нейрокинин B и динорфин A в нейронах кисспептина дугообразного ядра участвуют в генерации периодических колебаний нервной активности, управляя пульсирующей секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона у коз. J Neurosci. 2010; 30: 3124–32. CAS Статья PubMed Google ученый 20. Хан С.К., Готч М.Л., Ли К.Дж., Попа С.М., Смит Д.Т., Якавич С.К. и др.Активация нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона кисспептином как нейроэндокринный переключатель наступления полового созревания. J Neurosci. 2005; 25: 11349–56. CAS Статья PubMed Google ученый 21. Kauffman AS. Достигнув совершеннолетия в эру кисспептина: половые различия, развитие и половое созревание. Mol Cell Endocrinol. 2010. 324: 51–63. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 22. Novaira HJ, Ng Y, Wolfe A, Radovick S. Кисспептин увеличивает экспрессию и секрецию мРНК GnRH в линиях нейрональных клеток, секретирующих GnRH. Mol Cell Endocrinol. 2009; 311: 126–34. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 23. Окли А.Е., Клифтон, округ Колумбия, Штайнер Р.А. Передача сигналов кисспептином в головном мозге. Endocr Rev.2009; 30: 713–43. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 24. Киношита М., Цукамура Х., Адачи С., Мацуи Х., Уэнояма Й., Ивата К. и др. Участие центрального метастина в регуляции преовуляторного выброса лютеинизирующего гормона и эстральной цикличности у самок крыс. Эндокринология. 2005. 146: 4431–6. CAS Статья PubMed Google ученый 25. Clarkson J, d’Anglemont de Tassigny X, Moreno AS, Colledge WH, Herbison AE. Передача сигналов Kisspeptin-GPR54 важна для преовуляторной активации нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона и выброса лютеинизирующего гормона.J Neurosci. 2008; 28: 8691–7. CAS Статья PubMed Google ученый 26. Смит Д.Т., Каннингем М.Дж., Риссман Э.Ф., Клифтон Д.К., Штайнер Р.А. Регуляция экспрессии гена Kiss1 в мозге самки мыши. Эндокринология. 2005; 146: 3686–92. CAS Статья PubMed Google ученый 27. Топалоглу А.К., Рейманн Ф., Гуклу М., Ялин А.С., Котан Л.Д., Портер К.М. и др.Мутации TAC3 и TACR3 при семейном гипогонадотропном гипогонадизме показывают ключевую роль нейрокинина B в центральном контроле репродукции. Нат Жене. 2009. 41: 354–8. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 28. Гуран Т., Толхерст Дж., Берекет А., Роча Н., Портер К., Туран С. и др. Гипогонадотропный гипогонадизм из-за новой миссенс-мутации в первой внеклеточной петле рецептора нейрокинина B.J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3633–9. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 29. Янг Дж., Булиганд Дж., Франсу Б., Раффин-Сансон М.Л., Гайлез С., Жанпьер М. и др. Дефекты TAC3 и TACR3 вызывают врожденный гипогонадотропный гипогонадизм гипоталамуса у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 2287–95. CAS Статья PubMed Google ученый 30. Наварро В.М., Готч М.Л., Чавкин С., Окамура Х., Клифтон Д.К., Штайнер Р.А. Регулирование секреции гонадотропин-рилизинг-гормона нейронами кисспептина / динорфина / нейрокинина B в дугообразном ядре мыши. J Neurosci. 2009; 29: 11859–66. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 31. Sun YM, Dunn IC, Baines E, Talbot RT, Illing N, Millar RP, et al. Распределение и регуляция эстрогеном полностью процессированных и вариантных транскриптов гонадотропин-рилизинг-гормона I и мРНК рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона у самцов кур.J Neuroendocrinol. 2001; 13: 37–49. CAS Статья PubMed Google ученый 32. Адачи С., Ямада С., Такацу Й., Мацуи Х., Киношита М., Такасе К. и др. Участие антеровентральных перивентрикулярных метастиновых / кисспептиновых нейронов в действии положительной обратной связи эстрогена на высвобождение лютеинизирующего гормона у самок крыс. J Reprod Dev. 2007; 53: 367–78. CAS Статья PubMed Google ученый 33. Роа Дж., Кастеллано Дж. М., Наварро В. М., Хандельсман Д. Д., Пинилла Л., Тена-Семпере М. Кисспептины и контроль секреции гонадотропинов у самцов и самок грызунов. Пептиды. 2009. 30: 57–66. CAS Статья PubMed Google ученый 34. Семинара С.Б., Кроули-младший В.Ф. Кисспептин и GPR54: открытие нового пути репродукции. J Neuroendocrinol. 2008. 20: 727–31. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 35. Наварро В.М., Кастеллано Дж. М., Фернандес-Фернандес Р., Товар С., Роа Дж., Майен А. и др. Характеристика мощной высвобождающей лютеинизирующий гормон активности пептида KiSS-1, природного лиганда GPR54. Эндокринология. 2005. 146: 156–63. CAS Статья PubMed Google ученый 36. Роа Дж., Виго Е., Кастеллано Дж. М., Гайтан Ф., Наварро В. М., Агилар Е. и др. Противоположные роли рецептора эстрогена (ER) -альфа и ERbeta в модуляции ответов лютеинизирующего гормона на кисспептин у самок крыс: последствия для генерации преовуляторного всплеска.Эндокринология. 2008. 149: 1627–37. CAS Статья PubMed Google ученый 37. Novaira HJ, Fadoju D, Diaczok D, Radovick S. Генетические механизмы, опосредующие регуляцию кисспептином экспрессии гена GnRH. J Neurosci. 2012; 32: 17391–400. PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый 38. Нуссдорфер Г.Г., Малендович Л.К. Роль тахикининов в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.Пептиды. 1998. 19: 949–68. CAS Статья PubMed Google ученый 39. Torricelli M, Giovannelli A, Leucci E, Florio P, De Falco G, Torres PB, et al. Экспрессия мРНК нейрокинина B плаценты увеличивается при преждевременных родах. Плацента. 2007. 28: 1020–3. CAS Статья PubMed Google ученый 40. Сакамото Р., Осада Х., Иицука Ю., Масуда К., Каку К., Секи К. и др.Профиль концентраций нейрокинина B в материнской и пуповинной крови при нормальной беременности. Клин Эндокринол (Oxf). 2003. 58: 597–600. CAS Статья Google ученый 41. Фарина А., Цуккини С., Де Санктис П., Морано Д., Секизава А., Пурвосуну Ю. и др. Экспрессия генов в образцах ворсинок хориона на 11 неделе беременности у женщин, у которых на поздних сроках беременности развивается преэклампсия: значение для скрининга. Prenat Diagn. 2011; 31: 181–5. Артикул PubMed Google ученый 42. Siler-Khodr TM, Khodr GS, Valenzuela G, Rhode J. Влияние гонадотропин-рилизинг-гормона на плацентарные гормоны во время беременности: I. Альфа-хорионический гонадотропин человека, хорионический гонадотропин человека и хомамаматный соморионический соматотропин человека. Биол Репрод. 1986; 34: 245–54. CAS Статья PubMed Google ученый 43. Рейнольдс Р.М., Логи Джей-Джей, Розуэйр А.К., Макнайт А. No related posts. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт