Фармакология анаболические стероиды: Анаболические стероиды — список препаратов из 16.06 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 16

Содержание

Стероиды и их влияние на организм человека

Анаболические стероиды являются очень эффективными для увеличения физической активности и роста мышц. Также очень распространено использование стероидов в медицинских целях. Чаще всего стероиды употребляют культуристы и спортсмены, нуждающиеся в большой мышечной массе, а также молодые люди, желающие выглядеть эффектно и привлекать внимание противоположного пола. Но так ли безопасно их использование, как думают спортсмены, желающие ускорить рост мышц? Как влияют стероиды на организм человека и обратимы ли последствия их употребления?

Стероиды — это биологические соединения, которые обычно являются производным от половых гормонов тестостерона и дигидротестостерона, которые имеют очень сильное воздействие на человеческий организм. В настоящее время имеется более 100 разновидностей стероидов, доступных как в форме таблеток, так и в инъекционной форме.

Медицинское использование стероидов
По медицинским показаниям назначают лечение с использованием стероидов при раке, СПИДе, астме, некоторых болезнях сердца, гормональной дисфункции.

Стероиды имеют ярко выраженное противовоспалительное действие, что способствует быстрому заживлению ран, снятию воспалительных процессов, отёков и нормализации работы иммунной системы человека. Также они помогают регулировать метаболизм и контролировать уровень электролитов в крови. Употребление стероидов проводится под контролем врача и риск развития побочных эффектов сводится практически к 0%

Немедицинское использование стероидов
Стероиды, обычно в форме тестостерона, частично отвечают за развитие организма, особенно среди подростков. Они имеют андрогенный эффект, связанный с изменениями в первичных и вторичных сексуальных признаках, таких как изменение голоса, рост волос на теле, развитие мускулатуры и рост костей. Стероиды, попадая в клетки, активируют определённые гены, отвечающие за создание и использование протеина. В итоге весь протеин идёт на развитие и увеличение мышечной массы человека. Так как употребление стероидов у спортсменов проходит без контроля и в дозах, которые в десятки раз превышают допустимые, риск развития побочных эффектов достигает 70%.

Люди, постоянно употребляющие стероиды, в семь раз больше подвержены заболеванию рака печени, в десять раз больше заболеваниям сердечно-сосудистой системы, в пять раз больше заболеваниям репродуктивного характера, во много раз больше психическим заболеваниям и психологическим расстройствам, чем люди, не употребляющие стероиды.

Побочные эффекты от краткосрочного употребления стероидов:
Угревая сыпь, атрофия яичек, снижение выработки спермы, гинекомастия, высокое кровяное давление, увеличение уровня плохого холестерина, расширение простаты, ухудшение работы печени, необоснованная агрессия.

Побочные эффекты от длительного употребления стероидов:
Гепатит и цирроз печени, неврологические проблемы, заторможенность, при отмене употребления — ожирение, агрессия.

Сторонники употребления стероидов считают, что выгоды от этих препаратов больше чем вреда. Но взгляните на перечень побочных эффектов, многие из которых имеют необратимые последствия. Занимайтесь «чистым» спортом и живите полноценной здоровой жизнью.

Стероиды

  Стероидные гормоны широко применяются во многих областях медицинской деятельности. Как и другие гормональные препараты они окружены множеством мифов и предрассудков. Рассмотрим же их поподробнее. Первые стероидные гормоны были выделены в 1935 году, а применены впервые в 1949 году у больных ревматоидным артритом. Стероидные гормоны синтезируются корой надпочечнков и половыми железами. Они являются липофильными, проходят через липидный бислой клеточной мембраны, вступая в связь с цитоплазматическими рецепторами. Среди стероидных гормонов, синтезируемых организмом  человека, выделяют:
  • Минералокортикоиды
  • Глюкокортикоиды
  • Половые гормоны
В то же время, широкое применение получили синтетические стероидные гормоны  – анаболические стероиды.

Анаболические стероиды. Термин «анаболические» отражает способность этих веществ усиливать синтез белка в различных органах и тканях, поддерживать положительный азотистый баланс и вызывать прирост массы тела.
В СССР данные препараты попали в 60х годах прошлого века. Для повышения силовых показателей в то время спортсмены буквально ели их за завтраком, стероиды считались чем-то вроде витаминов. Но после Олимпиады в Монреале (1976) они были признаны допингом и запрещены в профессиональном спорте. Часто эти препараты воспринимаются лишь как средства, применяемые для улучшения спортивных результатов, так, по различным данным от 70 до 90%  профессиональных бодибилдеров использовали их хоть раз в жизни. Синтезируются они на основе мужских половых гормонов,  обладают анаболическим действием (стимулируют синтез, процесс обновления структурных элементов клеток и тканей).
Анаболические стероиды воздействуют на белковый обмен, фосфорно-кальциевый обмен, синтез внутриклеточных ферментов, гормональный баланс и др. В результате их действия, в организме анаболические процессы преобладают над катаболическими. Рассмотрим подробнее их влияние на организм.
Влияние анаболиков на белковый обмен заключается в воздействии их на генетический аппарат клетки. Они блокируют ген-депрессор синтеза белка, усиливая синтез, как структурных белков, так и РНК и ДНК. Повышается проницаемость клеточных мембран для аминокислот, микроэлементов и углеводов. Устанавливается положительный азотистый баланс.
В то же время, они способствуют фиксации кальция в костях
, увеличению костной массы при остеопорозе. За счет увеличения клеточной пролиферации и повышения активности щелочной фосфатазы, продуцируемой остеобластами. Анаболические стероиды, тимулируют синтез внутриклеточных ферментов, особенно цитохромов, за счет которых усиливаются процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, образование АТФ и креатинфосфата, необходимых для многих биохимических процессов. Они повышают скорость синтеза гликогена, усиливают действие инсулина, потенцирут действие эндогенного соматотропина, активируют репаративные процессы в покровном и железистом эпителии,  стимулируют выработку эритропоэтина, повышают абсорбцию аминокислот в тонкой кишке,  повышают аппетит, концентрацию альбуминов плазмы, способствуют увеличению массы тела.
 

Показания:

  • Кахексия
  • нарушение белкового обмена (после тяжелых травм, операций, ожогов, лучевой терапии)
  • тяжелые инфекционные заболевания, сопровождающиеся потерей белка
  • прогрессирующая мышечная дистрофия, глюкокортикоидиндуцированная миопатия
  • диабетическая ангиопатия
  • необходимость ускорения регенерации при переломах, травмах
  • замедление роста детей (синдром Шерешевского-Тернера, гипофизарный нанизм)
  • задержка полового созревания (половой инфантилизм) и физического развития у мальчиков
  • энцефалопатия на фоне алкогольного гепатита
  • анемии при хронической почечной недостаточности, миелофиброзе, миелосклерозе, миелоидной аплазии костного мозга (рефрактерные к обычной терапии),
  • поражения костного мозга метастазами злокачественных новообразований, миелотоксическими лекарственными препаратами и солями тяжелых металлов

Противопоказания:

  • Гиперчувствительность
  • рак предстательной железы
  • злокачественные опухоли молочной железы у мужчин
  • карцинома молочной железы у женщин с гиперкальциемией (способен активировать остеокласты и вызывать резорбцию костной ткани)
  • беременность (обладает эмбриотоксичностью, фетотоксичностью, может вызвать мускулинизацию плода женского пола)
  • острые и хронические заболевания печени
  • нефрит
  • нефротический синдром
  • кормление грудью
  • гиперкальциемия

С осторожностью:

  • хроническая сердечная недостаточность
  • коронарный атеросклероз
  • инфаркт миокарда (в т.
    ч.в анамнезе)
  • сахарный диабет
  • пожилой возраст
  • детский и подростковый возраст (риск преждевременного закрытия эпифизарных зон роста, раннего полового созревания у мальчиков и вирилизации у девочек)

Побочные эффекты:

ЖКТ:
  • диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боль в животе),
  • нарушение функции печени,
  • желтуха.
ССС:
  • гипокоагуляционное состояние со склонностью к кровотечениям
  • лейкемоидный синдром (лейкоз, боль в длинных трубчатых костях)
  • железодефицитная анемия
  • Прочие: прогрессирование атеросклероза (увеличение концентрацииЛПНП и снижение концентрации ЛПВП)
  • периферические отеки.
При длительном применении/передозировке:
  • гепатонекроз (темный кал, рвота с примесью крови, головная боль, чувство дискомфорта, нарушение дыхания)
  • гепатоцеллюлярная карцинома
  • печеночная пурпура (темная моча, обесцвечивание кала, крапивница, точечные или макулезные геморрагические высыпания на коже и слизистых оболочках, фарингит или ангина)
  • холестатический гепатит (желтое окрашивание склер и кожи, боль в правом подреберье, потемнение мочи, обесцвеченный кал)
  • повышение секреции сальных желез
  • озноб
  • повышение или снижение либидо
  • диарея
  • ощущение переполнения желудка
  • метеоризм
  • судороги
  • нарушение сна.
  • У женщин: вирилизация (увеличение клитора, огрубение или охриплость голоса, дис- и аменорея, гирсутизм, угри стероидные, жирная кожа), гиперкальциемия (угнетениеЦНС, тошнота, рвота, повышенная утомляемость).
  • У мужчин: в препубертатном периоде — проявления избыточной андрогенной активности (угревая сыпь, увеличение пениса, приапизм, формирование вторичных половых признаков), идиопатическая гиперпигментация кожи, замедление или прекращение роста (кальцификация эпифизарных ростовых зон трубчатых костей). В постпубертатном периоде — раздражение мочевого пузыря (увеличение частоты позывов), мастодиния, гинекомастия, приапизм, снижение сексуальной функции; пожилого возраста — гиперплазия и/или карцинома предстательной железы.
Взаимодействие:
  • Глюкокортикоиды, минералокортикоиды, кортикотропин, натрийсодержащие препараты и пища, богатая натрием, потенцируют (взаимно) задержку жидкости в организме, увеличивают риск развития отеков, повышают выраженность угревых высыпаний.
  • Усиливают эффекты антиагрегантов, непрямых антикоагулянтов, инсулина и пероральных противодиабетических средств (угнетает их биотрансформацию)
  • Ослабляют —СТГ и его производных (ускоряет минерализацию эпифизарных зон роста трубчатых костей).
  • усиливают действие антикоагулянтов, антиагрегантов и гипогликемических средств, а также побочные эффекты гепатотоксичных препаратов.
Следует помнить, что прием анаболических стероидов приводит к резкому усилению усвоения белка организмом. В связи с этим на фоне терапии долю белка в пищевом рационе необхлдимо увеличивать, а жиров и углеводов – уменьшать. В настоящее время утверждения о том, что анаболические стероиды отрицательно влияют на половую функцию мужчин, можно считать лишенными веских оснований. В терапевтических дозировках они вызывают усиление полового влечения с одновременным улучшением морфологического состояния половых желез. Однако при неконтролируемом использовании анаболических стероидов спортсменами-любителями, возможно возникновение тяжелых побочных эффектов. Ответственен за них в основном мужской половой гормон тестостерон, содержанием которого грешат все анаболические стероиды в той или иной степени. Одним из данных эффектов является, так называемая «стероидная ярость». В основе ее механизма лежит  способность тестостерона регулировать половое поведение, воздействуя на тестостероновые рецепторы мозга. Характерны при этом проявления агрессии, ярости. Но при длительном злоупотреблении анаболиками, на смену агрессии может прийти маниакально-депрессивный психоз. В то же время, длительная передозировка, способна вызывать нарушения синтеза эндогенного тестостерона клетками Лейдига. При этом вначале отмечается повышение либидо, но затем на смену приходят олигоспермия, импотенция и гипогонадизм. Так же возможно развитие остеопороза. Анаболическая активность того или иного препарата оценивается по сравнению с анаболической активностью тестостерона, принимаемой за единицу. Аналогичным образом определяется андрогенная активность. Отношение анаболической активности к андрогенной называется анаболическим индексом. Наиболее ценным в терапевтическом отношении является препарат, имеющий наибольший анаболический индекс как показатель преобладания анаболической активности над андрогенной. Так, препарат метандростенолон в сравнении с тестостероном имеет равную анаболическую и в 100 раз сниженную андрогенную активность. Феноболин по отношению к тестостерону – высокую анаболическую и низкую андрогенную активность. Вирилизации обычно не вызывает. Ретаболил высокую анаболическую активность, пролонгированное действие (3-4 недели), андрогенная активность его слабее, чем у феноболина. Синаболин высокую анаболическую активность, действие пролонгированное (10-14 дней), андрогенная активность слабая. Метиландростендиол большую, чем у тестостерона анаболическую активность, и большую андрогенную активность, чем у других анаболиков.

Глюкокортикоиды В организме человека продуцируются пучковой зоной коры надпочечников. Регуляцию выработки глюкокортикоидов обеспечивает АКТГ, синтезируемый  в гипофизе. Выработка гормонов происходит циклично. Так, наибольшее количество их регистрируется утром и в первой половине дня, затем, постепенно снижаясь. Уровень их также возрастает при травмах, стрессовых ситуациях, состояниях шока. Основным глюкокортикоидным гормоном человека является кортизол.

Повышенное значение кортизола говорит о следующих нарушениях в физическом и психическом состоянии человека:

  • Стрессовое состояние (перегрузка на работе или эмоциональные переживания личного характера)
  • Затяжная депрессия
  • Доброкачественные опухолевые заболевания надпочечников (аденомы надпочечников)
  • Рак надпочечника
  • Аденома гипофиза
  • Гипогликемия
  • Гиперпластические процессы в надпочечниках
  • Одна из форм синдрома поликистозных яичников
  • Заболевания щитовидной железы (гипотериоз)
  • Ожирение
  • Сахарный диабет в стадии декомпенсации
  • Прием синтетических кортикостероидов

Низкое значение кортизола может свидетельствовать о:

  • Гепатите
  • Токсикозе беременных
  • Циррозе печени
  • Гипофункции коркового вещества надпочечников
  • Болезни Аддисона
  • Кахексии (истощении организма)

Классификация препаратов глюкокортикоидных гормонов:

  • Препараты естественных гормонов и их эфиров (кортизон, гидрокортизон)
  • Синтетические препараты
    • Ингаляционные (триамцинолон, бекломатазон, будесонид, флутиказон)
    • Системные (преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметозон, триамцинолон)
    • Местного действия (флуметазона пивалат, будесонид, бетаметазон)
В соответствии с содержанием фтора выделяют:
  • Не содержащие фтора (кортизон, гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон)
  • Фторсодержащие (обладают минералкортикоидной активностью)

Биологические эффекты:

  • Углеводный обмен – стимулируют глюконеогенез, повышают концентрацию глюкозы в крови, понижают потребление глюкозы клетками
  • Белковый обмен – замедляют синтез и усиливают распад белков, обеспечивают глюконеогенез за счет аминокислот
  • Жировой обмен – замедляют липолиз, вызывают перераспределение жировой ткани
  • Водно-солевой обмен – задержка Na и h3O, потеря K, Ca, Mg, потеря Са костей, нарушение всасывания Са в кишечнике.

Фармакологические эффекты:

  • Противовоспалительный — угнетают активность фосфолипазы А2, снижаю синтез простагландинов и лейкотриенов. Снижают проницаемость, повышают резистентность клеточных мембран. Задерживают развитие соединительной ткани. Снижают количество лейкоцитов в зоне воспаления, подавляют активность макрофагов и фибробластов, снижают выброс медиаторов воспаления. Повышают активность гистаминазы, холинэстеразы.
  • Иммуносупрессивный – подавляют активность Т и В лимфоцитов, снижают синтез антител, интерлейкинов.
  • Противошоковый – усиливают действие вазопрессоров, работу сердца. Способствуют увеличению ОЦК, снижают синтез ФАТ.

Показания:

  • Воспалительные инфекционно-аллергические заболевания
  • Тяжелые инфекционные заболевания
  • Тяжелые аллергические состояния
  • Травматический шок
  • Лейкозы, лимфогранулематозы
  • Трансплантация органов и тканей
  • Острый панкреатит
  • Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности

Побочные действия:

  • Синдром отмены
  • Острая надпочечниковая недостаточность
  • «Стероидный диабет»
  • Остеопороз
  • Симптом Иценко-Кушинга
  • Обострение язвенной болезни
  • Повышение риска развития инфекционных заболеваний
  • Замедление процессов регенерации
  • Нарушение менструального цикла
  • Импотенция
  • Бессонница, психозы, судороги, эйфории
  • Глаукома
  • Повышение свертываемости крови
Так как по сути глюкокортикоиды являются «обоюдоострым мечом»,  представляя собой незаменимые по терапевтическим эффектам препараты, и вызывая тяжелейшие побочные эффекты, была разработана методика контроля, за возникновением побочных эффектов глюкокортикоидной терапии:
  • 1.     Наблюдение за динамикой массы тела.
  • 2.    Контроль артериального давления.
  • 3.    Исследование сахара крови и мочи.
  • 4.    Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.
  • 5.    Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.
  • 6.    Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.
  • 7.    Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.
  • 8.    Контроль за развитием инфекционных осложнений.
  • Противопоказания:

    • Беременность
    • Лактация
    • Болезнь Иценко-Кушинга
    • Нефрозы, нефриты
    • Остеопороз
    • Язвенная болезнь желудка и ДПК
    • Сахарный диабет
    • Активная форма туберкулеза
    • Глаукома
    • Тяжелые формы гипертонии
    Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают — индукторы микросомальных ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных поражений или кровотечений в ЖКТ. Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, антикоагулянтную и фибринолитическую — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы, активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. Повышают активность глюкокортикоидов эритромицин (замедляет их метаболизм в печени), салицилаты (увеличивают не связанную с белками фракцию глюкокортикоидов), эстрогены. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности. Повышение активности так же отмечается при острых заболеваниях печени, гипотиреозе, гипоальбуминемии, повышении уровня эндогенных эстрогенов. Активность снижается при гипотиреозе. В медицине критических состояний широкое применение получила пульс-терапия, внутривенное введение сверхвысоких доз глюкокортикоидных гормонов. Показаниями являются септический шок, астматический статус, острый инфаркт миокарда с развитием синдрома Дресслера, отек Квинке, отек мозга, синдром Лайела, рассеянный склероз и др. Стандартным считается применение пульс-терапии для профилактики и купирования криза отторжения трансплантата. Обоснованием данного вида терапии является способность глюкокортикоидов подавлять активность имунной системы. Эффект заключается в подавлении активности нейтрофилов и моноцитов, что приводит к транзиторной перераспределительной лимфопении. Помимо этого, при воздействии гормонов на В-лимфоциты снижается продукция иммуноглобулинов, за которым следует снижение количества циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител.

    Минералокортикоиды Продуцируются клубочковой зоной коры надпочечников.

    Препараты:

    • Дезоксикортикостерона ацетат
    • Дезоксикортикостеронатриметилацетат
    • Фторгидрокортизона ацетат (обладает противовоспалительным эффектом)
    Повышают реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, повышают выведение Са, К, Mg. Задержка натрия приводит к повышению концентрации натрия во внеклеточной жидкости, что в свою очередь ведет к задержке воды и развитию отеков. Растет чувствительность сосудов к действию вазодилататоров. Растет артериальное давление.

    Показания:

    • Болезнь Аддисона
    • Миастения
    • Адинамия
    • Гипотония

    Противопоказания:

    • Острая и хроническая сердечная недостаточность
    • Атеросклероз
    • Артериальная гипертензия
    • Нефрозы, нефриты
    • Цирроз печени

    Побочные эффекты:

    • Артериальная гипертензия
    • Отеки
    • Аритмии (гипокалиемия)
    Эффекты усиливают адреномиметики, ослабляют и повышают риск развития гипокалиемии — диуретики. Совместим с глюкокортикоидами и натрия хлоридом (при болезни Аддисона).  

    Автор: Елена Лисицына

    Источники: 1.  rlsnet.ru/ 2.  http://old. www.chem.msu.su/rus/elibrary/nobel/1939-Butenandt,Ruzicka.html

    Анаболические стероиды и тестостерон | Dopinglinkki

    C поправками от 02.04.2020

    Тестостерон, так называемый мужской гормон, — это самый важный андроген в организме. У мужчин большая часть тестостерона вырабатывается в яичках клетками Лейдигина.Некоторое количество тестостерона производится также в коре надпочечников и на периферии путем преобразования андростендиона.У женщин уровень тестостерона гораздо меньше, чем у мужчин. Однако он оказывает важное воздействие и на женский организм. У женщин тестостерон производится в яичниках и коре надпочечников [1, 2]. Гормональная регуляция тестостерона поддерживается и контролируется осью гипоталамус-гипофиз-гонад.

    Андрогены оказывают андрогенное, анаболическое и психологическое воздействие на организм. Андрогенные эффекты включают рост полового члена и простаты, рост волос в различных областях и облысение. Анаболические эффекты включают увеличение гортани, утолщение голосовых связок, изменения липидов, рост мышц, потерю жира, увеличение сальных желез и образование клеток крови. Психологические эффекты андрогенов включают изменения в либидо, потенции, сексуальном поведении, а также агрессию [3].

    Анаболические стероиды — это синтетические производные тестостерона. В медицине анаболические стероиды использовались для попытки добиться анаболического воздействия тестостерона без вирилизирующих побочных эффектов андрогенов для того, чтобы дети и женщины также могли их применять. Однако попытка не удалась. По этой причине термин «анаболический стероид» вводит в заблуждение. Правильнее использовать термин «анаболический андрогенный стероид» [4]. 

    Тестостерон является естественным анаболическим андрогенным стероидом в организме. Тестостерон и другие анаболические стероиды имеют одинаковую химическую структуру. Предпринимались попытки изменить структуру синтетических анаболических стероидов путем увеличения анаболического эффекта и снижения андрогенного эффекта [5]. Соотношение анаболической и андрогенной активности тестостерона составляет 1:1, и каждая имеет сильное влияние. У других анаболических стероидов это соотношение варьируется с преобладанием анаболического эффекта [2, 6]. Кроме того, меняли структуру анаболических стероидов, чтобы можно было корректировать способ введения, абсорбцию, длительность воздействия и ароматизацию вещества. Таким образом, анаболические стероиды различаются по своему анаболическому и андрогенному соотношению, способу введения (пероральный, внутримышечный, кожный), времени абсорбции, продолжительности действия в организме и их ароматизации до эстрогена [7, 8].

    Историю применения тестостерона можно проследить до 1935 года, когда тестостерон был успешно выделен из яичек быка. Было довольно быстро обнаружено, что пероральный тестостерон является гепатотоксичным и имеет быстрый период полувыведения. После синтезирования тестостерона на рынке появился инъекционный пропионат, а позднее, в 1950-х годах, энантат более длительного действия. В 1950-х и 1960-х годах фармацевтическая промышленность все больше интересовалась новыми андрогенами, и к концу 1980-х годов было разработано огромное количество анаболических стероидов, свыше тысячи [9, 10].

    Механизм воздействия

    Тестостерон и все анаболические стероиды действуют через андрогенные рецепторы. Андрогенные рецепторы расположены на х-хромосоме клеток и находятся в организме повсеместно. Помимо мышц, андрогенные рецепторы влияют на сердце, иммунитет и нервную систему [11].

    Популярность тестостерона в качестве допинга объясняется его сильным влиянием на мышечную силу и массу. Тестостерон также влияет на липолиз, т. е. на расщепление жировых клеток. Как краткосрочное, так и долгосрочное использование анаболических стероидов приводит к увеличению роста клеток из-за увеличения синтеза белка. Вызванный тестостероном рост мышечных клеток обусловлен активацией сателлитных клеток и ростом ядер мышечных клеток [2].

    Количество андрогенных рецепторов ограничено, и обычно нормального уровня тестостерона им достаточно. Следовательно, рост мышц не обязательно объясняется избытком анаболических стероидов. Другим механизмом, объясняющим рост мышц, может быть влияние анаболических стероидов на кортизол. Кортизол является катаболическим гормоном, и анаболические стероиды могут ослабить его эффект. Ингибирующее действие анаболических стероидов на ген миостатина также считается механизмом роста мышц. Миостатин регулирует рост мышц [8]. Тестостерон также увеличивает секрецию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста [12].

    Применение в медицине

    По классификации данные вещества относятся к рецептурным препаратам, применение которых разрешено только для лечения заболеваний, подтвержденных органами по контролю лекарственных средств. К этим заболеваниям относятся, помимо прочего, синдром дефицита тестостерона (СДТ), который развивается из-за нарушения функции гипофиза или яичек, различные виды анемии, остеопороз и хронические заболевания с дефицитом белков, а также замедление заживления тканей. Тестостерон также используется для лечения симптомов мужского эквивалента менопаузы. Использование тестостерона по рецепту значительно возросло за последние несколько десятилетий, как в Финляндии, так и в других странах [13, 14, 15].

    Тестостерон применяется в инъекционной форме в виде смеси различных эфиров тестостерона (например, тестостерона пропионата, тестостерона энантата, тестостерона фенилпропионата, тестостерона изокапроата, тестостерона деканоата, тестостерона ундеканоата) или внутрь, в форме капсул, содержащих тестостерона ундеканоат. Анаболические стероиды доступны в форме инъекций и таблеток.

    Применение в качестве допинга

    В соответствии с Уголовным кодексом, и тестостерон, и анаболические стероиды являются допинговыми веществами. Они являются наиболее популярными допинговыми веществами.

    Например, следующие вещества (торговые наименования в скобках) незаконно продаются в Интернете и в других местах на черном рынке:

    • нандролон (Deca-Durabolin, Retabolin, Laurobolin)
    • метандиенон (Dianabol, Danabol, Anabol, Metabolin)
    • станозолол (Stromba, Winstrol, Winstrol Depot)
    • тренболол (Parabolan, Finajet)
    • оксиметолон (Anapolon, Anadrol, Androlic)
    • оксандролон (Anavar)
    • болденон (Equipose)
    • флюоксиместерон (Halotestin)
    • метенолол (Primobolan, Primobolan Depot)
    • тестостерон с производными (Sustanon, Panteston)

    Наиболее важной причиной употребления препаратов тестостерона и анаболических стероидов является стремление улучшить атлетическую форму. Быстрые результаты и замедление развития мышечного роста, естественно, могут, безусловно, мотивировать на применение. Мотивация тяжелоатлетов — улучшить спортивные результаты. Другие мотивы использования включают повышение эффективности тренировки, сжигание жира, замедление изменений, вызываемых старением, повышение уверенности в себе и улучшение настроения [8, 16, 17, 18, 19, 20].

    Анаболические стероиды часто используются курсами. Курс применения может длиться от нескольких недель до нескольких лет, но в среднем несколько месяцев. Между периодами использования часто делаются перерывы в несколько месяцев. В начальной фазе применения доза стероидов повышается постепенно. В заключительной фазе применение стероидов постепенно прекращается в течение 1–2 недель. Целью перерывов является уменьшение побочных эффектов и восстановление гормональной функции организма. Еще один метод применения — это т. н. «blast and cruise». Он подразумевает, что прием больших доз (blast) чередуется с малыми дозами (cruise). Во время курса «Blast and cruise» стероиды принимают постоянно, без перерывов. Для злоупотребления характерно применение чрезмерных доз анаболических стероидов и одновременное применение разных видов стероидов (stacking) [8, 16, 17, 20, 21]. Оральные анаболические стероиды используются ежедневно из-за их быстрого периода полураспада. Анаболические стероиды, вводимые внутримышечно, часто используются еженедельно [22].

    Медицинское использование анаболических стероидов направлено на достижение физиологических концентраций в организме, но допинг часто нацелен на достижение концентраций примерно в 40–100 раз выше (супрафизиологические концентрации) [8].

    Побочные эффекты

    Андрогенные рецепторы присутствуют в организме повсеместно, и поэтому анаболические стероиды воздействуют на работы разных внутренних органов. Из-за этого имеется ряд возможных побочных эффектов. Некоторые — легкие и проходящие, а некоторые опасны для жизни. Риск побочных эффектов возрастает при длительном применении высоких доз.

    Изучение побочных эффектов анаболических андрогенных стероидов и получение научных данных затрудняется рядом факторов. В некоторых странах применять анаболические стероиды запрещено, и в этом случае человек вряд ли сообщит об их использовании. Из-за того, что вещество приобретено на черном рынке, пользователь может не знать, в каких дозах и что именно он употребляет. По этическим причинам побочные эффекты от приема высоких доз не исследуются на людях. Кроме того, предназначенные для животных вещества используются не по назначению, и нет данных о воздействии этих веществ на человека. Таким образом, данные исследований в основном носят умозрительный характер, часто основаны на тематических исследованиях и исследованиях с использованием медицинских доз [8].

    Согласно проведенному в Финляндии популяционному исследованию, риск преждевременной смерти среди лиц, злоупотребляющих анаболическими стероидами и тестостероном, в 4,6 раза выше, чем в контрольной группе [23]. В аналогичном датском исследовании смертность среди потребителей анаболических стероидов была за семь лет в три раза выше, чем в контрольной группе. Потребители также гораздо чаще обращались за медицинской помощью [24].

    Побочные эффекты: гормональные нарушения

    При введении тестостерона и анаболических стероидов в количествах, которые превышают потребности организма, развиваются гормональные нарушения и нарушения репродуктивной функции.

    У мужчин собственная выработка гормонов в организме снижается. Отмечаются сморщивание гормонпродуцирующих желез и органов, например яичек. После курсов применения гормонов могут развиться бесплодие и снижение половой функции [25, 26].

    Эти изменения часто обратимы, но могут присутствовать много лет. Иногда организм вообще не восстанавливается.

    У мужчин может развиться гинекомастия, то есть разрастание грудных желез, и появиться боль за грудиной. Это связано с тем, что тестостерон и некоторые анаболические стероиды ароматизируются в эстроген [27, 28, 29].
    У женщин применение тестостерона и анаболических стероидов вызывают избыточный рост волос на теле, огрубение голоса, уменьшение размера молочных желез, облысение, увеличение размера клитора, заболевания кожи и нарушения менструального цикла. Некоторые из этих симптомов сохраняются даже после прекращения применения данных веществ [25].

    У подростков в результате применения тестостерона и анаболических стероидов может остановиться рост, что может привести к развитию низкорослости [25]. В подростковом возрасте использование анаболических стероидов может быть более вредным, чем использование, начатое в зрелом возрасте [30].

    Побочные эффекты: тяжелые заболевания

    Тестостерон и анаболические стероиды, используемые в избыточных дозах, могут привести к значительным отклонениям содержания жира организма до уровней, опасных для здоровья. Они также оказывают влияние на факторы свертывания крови и гемоглобин. Таким образом, длительное применение этих гормонов может привести к повышению риска заболеваний сердца и сосудов, инфаркта миокарда и инсульта. Стероиды ослабляют сократительную способность сердца и приводят к дегенерации сердечной мышцы, что может привести к аритмии сердца и внезапной смерти [31, 32, 33, 34].

    Злоупотребление анаболическими стероидами и препаратами тестостерона повышает риск развития сахарного диабета. Использование повышает резистентность к инсулину и риск диабета, может вызвать преддиабетное состояние [35]. Использование одних и тех же шприцев разными людьми повышает риск заболеваний, передаваемых с кровью, к которым относятся гепатит и ВИЧ-инфекция [36].

    Злоупотребление препаратами тестостерона и анаболическими стероидами также повышает риск развития рака и поражения печени [16, 37]. Анаболические стероиды, принимаемые внутрь в форме таблеток, более опасны для печени, чем стероиды, используемые в инъекционной форме. Заболевания печени могут варьировать от обратимых легких клеточных нарушений до желтухи и злокачественных опухолей печени с плохим прогнозом, несмотря на проводимое лечение.

    Побочные эффекты: нарушения со стороны психики

    Препараты тестостерона и анаболических стероидов также влияют на центральную нервную систему. Участки в головном мозге, на которые они оказывают влияние, тесно связаны с центрами, регулирующими настроение, половое влечение и агрессивность [38].

    На фоне использования стероидов у 20–30 % людей, применяющих избыточные дозы тестостерона и анаболических стероидов, отмечаются явные нарушения настроения, которые могут соответствовать критериям классификации психических заболеваний, к которым относятся депрессия, возбуждение, психотические реакции с галлюцинациями и снижение когнитивной функции [8, 25, 31]. Также подсчитано, что около трети потребителей анаболических стероидов испытывают зависимость от анаболических стероидов [39, 40].

    Примерно у 30 % людей на фоне применениях избыточных доз тестостерона и анаболических стероидов отмечаются агрессивность, враждебность и раздражительность. В нескольких сообщениях о случаях было показано, что гормоны могут ослаблять контроль над побуждениями [31].

    Расстройства настроения и изменения в поведении, вероятно, являются суммой многих факторов. Большое количество анаболических стероидов является одним из объясняющих факторов. Личность и психосоциальная среда пользователя также влияют на поведение, возникающее в результате использования анаболических стероидов. Убедительных доказательств т. н. приступов бешенства не имеется. В дополнение к анаболическим стероидам агрессивное и насильственное поведение часто ассоциируется с другими интоксикантами и подверженностью рискованному поведению в целом. Тем не менее, анаболические стероиды могут действовать как триггер [29, 41, 42, 43, 44].

    Timo Seppälä (Тимо Сеппяля)
    Директор по медицинским вопросам
    Финский антидопинговый комитет FINADA (ныне — Финский центр этичного спорта SUEK ry)

    Кем обновлено
    Dopinglinkki
     

    почему заказывать стероиды из Белоруссии — это преступление — РТ на русском

    Бодибилдер Дмитрий Урлаев из Подмосковья приобрёл в белорусском интернет-магазине препараты для роста мышечной массы и стал обвиняемым в контрабанде сильнодействующих веществ. Ежегодно в России возбуждаются десятки уголовных дел против спортсменов-любителей. Что именно они нарушают, почему совершают преступление и как именно запрещённые вещества попадают на территорию России, выяснял RT.

    Дмитрию Урлаеву 39 лет. Живёт в Королёве. Работает машинистом-инструктором. Женат, двое детей. Не алкоголик, не наркоман. Даже наоборот: уже более 20 лет увлекается бодибилдингом. Как и многие, решил покачаться на «фарме» — препаратах, стимулирующих ускоренный рост мышечной массы. Заказал их на сайте с доставкой по почте. Покачался. Всё отлично, но не понравилось, что заказ шёл целый месяц. Списался в чате с продавцом. «Долго, потому что вы выбрали доставку из России, — объяснили ему. — Если выберете опцию «отправка из Белоруссии», то идти будет не больше двух недель». Дмитрий так и сделал. Причём деньги перевёл, как и в прошлый раз, на карту Сбера.

    Продавцы, как отмечает мужчина, не обманули: через две недели пакет, отправленный из Бреста, поступил в почтовое отделение Королёва. Когда Дмитрий пришёл забирать бандероль, по его словам, сотрудники «Почты России» её искали необъяснимо долго, а выдавая, даже забыли попросить у получателя паспорт. Как только Дмитрий взял пакет в руки, к нему тут же подошли два крепких парня и представились сотрудниками наркоконтроля. «Они не сказали, что я арестован или задержан. Как бы просто хотели со мной пообщаться, — рассказывает RT Дмитрий. — В голове сразу закружились все эти истории про подбрасывание наркотиков. Поэтому общаться я с ними не захотел. И просто вышел из отделения почты».

    Судя по всему, Дмитрий не зря 20 лет качался — вышел мужчина из дверей, по его словам, прямо с висящими на нём операми. И дальше, не стряхивая их с себя, направился к машине, где его ждала жена. Уже открыл дверь, как вдруг почувствовал сильную боль в ноге. Пришлось остаться. Дальше вернулись в отделение почты, куда приехали другие сотрудники полиции. Бандероль вскрыли, содержимое описали и отправили на экспертизу. Самого Дмитрия сопроводили в ОМВД Королёва для дачи показаний, а позже в травмпункт — там выяснилось, что нога сломана.

    «У нас всё запрещенное. Кроме виагры»

     

    «Спортивное питание, спортивная фармакология… Многие спортсмены просто не представляют себе, как можно добиться высоких результатов без применения «волшебных» пилюль, порошков, коктейлей, — объясняет в разговоре с RT спортивный врач Михаил Лагутин. — Никто и не отрицает, что индивидуально подобранные биологически активные добавки позволяют оптимизировать тренировочный процесс. Это достаточно долгая и кропотливая работа, результат приёма виден не сразу, и тут возникает разочарование и вместе с ним соблазн использовать препараты, которые широко рекламируют в интернете, обещая быстрый эффект. Любой врач подтвердит, что приём анаболических стероидов способствует росту мышечной массы и силы, но не надо забывать, что препараты этой направленности входят в запрещённый список WADA. Для простых качков, тренирующихся для себя, антидопинговый контроль не страшен, однако употребление без назначения врача, тем более длительно и бесконтрольно, грозит рядом серьёзных расстройств здоровья. В частности, импотенцией. В какой-то момент собственный тестостерон перестает вырабатываться, причём уже навсегда. И стоит такая гора мышц, а ниже пояса — тишина».

    Во многих странах, включая Россию, тестостерон относится к сильнодействующим веществам — содержащие его препараты купить можно только по рецепту. В нашей стране незаконная торговля ими уголовно наказуема (ст. 234 УК РФ «Незаконный оборот сильнодействующих или ядовитых веществ в целях сбыта»). Приобретение для личного употребления тоже влечёт уголовную ответственность.

    «Ещё лет двадцать пять назад жёсткого контроля за приёмом стероидов не было, — вспоминает Михаил Лагутин. — И в залах толпились качки с характерными внешними изменениями: огромные бицепсы, отёкшие лица. И когда видишь в зале, как человек с бицепсом больше 45 см и грудной клеткой 120—130 см делает жим штанги 150 кг на десять повторений, то понимаешь, что или у парня сумасшедшая генетика, или хороший продавец стероидов. В 99% случаев второе. Но потом, в том числе в рамках антидопинговой борьбы, снабжающих качалки дилеров стали выявлять и привлекать по ст. 234 УК».

    Доступ к одному из самых популярных сайтов с допингами из Белоруссии (он фигурирует во многих уголовных делах) закрыт по требованию Роскомнадзора. Корреспондент RT вошёл на него через VPN, под видом потенциального покупателя вступил в беседу с администратором магазина. Приводим переписку:

    — По почте спокойно пройдёт?

    — Все заказывают и получают свои «вкусняшки», как говорят качки.

    — Мне не хочется стать, как этот парень (ссылка на новость об очередном уголовном деле в отношении бодибилдера. — RT)…

    — Тут вcе рискуют. А кто не хочет, качается «внатурашку»! Мы никого не принуждаем! Все люди взрослые, решают сами!

    — Хорошо, а у вас есть что-то эффективное, но без запрещёнки в России? Без тестостерона и т. п. в составе?

    — У нас все запрещённое. Кроме виагры.

    Торговля стероидами, как и наркотиками, по большей части ушла в онлайн. А доставка стала бесконтактной — обычной почтой. При этом отправка из самой России сейчас скорее экзотика. Почти все сайты предлагают доставку из Белоруссии. А это уже означает, что нажатие кнопки оформления заказа, перевод денег продавцу при желании можно квалифицировать как организацию незаконного перемещения сильнодействующего вещества через границу РФ: это уже контрабанда, ст. 226.1. УК РФ, до семи лет лишения свободы. Отсутствие таможенной границы между нашими странами значения не имеет — достаточно наличия государственной. В УК РФ так и указано: «через таможенную границу Таможенного союза в рамках ЕврАзЭС либо государственную границу Российской Федерации с государствами — членами Таможенного союза в рамках ЕврАзЭС».

    «Для личного употребления путём приёма внутрь»

     

    В подобную ловушку ежегодно попадают десятки бодибилдеров по всей стране. База судебных и нормативных актов sudact.ru по запросу «тестостерон, Беларусь» за последние 12 месяцев выдала более 20 приговоров.

    Выдержка из типичного приговора: «В начале марта 2018 года у (Ф. И. О.), являющегося гражданином Российской Федерации, занимающегося оздоровительной физкультурой, заключающейся в выполнении физических упражнений с отягощениями на непрофессиональном уровне, не имеющего медицинских показаний к приёму лекарственных средств, содержащих сильнодействующие вещества, в целях увеличения мышечной массы и поддержания общих функций организма в тонусе, и не обладающего лицензией, выдаваемой Министерством промышленности и торговли Российской Федерации на ввоз в Российскую Федерацию сильнодействующих веществ, возник преступный умысел на совершение тяжкого преступления — контрабанды, то есть незаконного перемещения через государственную границу Российской Федерации с Республикой Беларусь — членом Таможенного союза в рамках ЕврАзЭС — таблеток, жидкости, содержащих в своём составе сильнодействующие вещества, для личного употребления путём приёма внутрь».

    В большинстве случаев, если подсудимый признавал вину и раскаивался, в качестве наказания он получал условный срок. Но были и реальные сроки. В прошлом году 29-летнего волгоградца Александра Даренского приговорили к трём годам колонии общего режима (после апелляции Даренского освободили из тюрьмы, сейчас приговор обжалуется в кассационной инстанции).

    «Последние годы дела по ст. 234 постепенно уступили место делам по ст. 226.1, — делится наблюдениями врач Михаил Лагутин. — В рамках антидопинговой профилактики я периодически выступаю перед начинающими спортсменами. И помимо медицинских проблем описываю чисто юридические — в частности, риски при покупке разных препаратов. Но такое просвещение — капля в море. Большинство качков-любителей о том, что могут быть привлечены за контрабанду, вообще не догадываются».

    Откуда о посылке узнали полицейские

     

    Фёдор Богатырёв, адвокат Дмитрия Урлаева, подозревает, что информацию о заказе Дмитрия полицейские получили непосредственно от продавцов препаратов.

    «Возможно, коррумпированные сотрудники органов сами же эти сайты и держат», — предположил Богатырёв в разговоре с RT.

    Аналогичные подозрения высказала и адвокат Ольга Завгороднева, защищающая волгоградца Александра Даренского.

    Также по теме

    В 70 регионах России нашли контрабандные сигареты из Белоруссии

    Контрабандные сигареты из Белоруссии продавали в январе почти в каждом регионе России, об этом свидетельствуют результаты исследования…

    Богатырёв написал заявление в Управление собственной безопасности МВД.

    «Следствие шло уже несколько месяцев, а тот самый сайт продолжал работать, — подчёркивает Богатырёв. — УСБ отвечает, что криминала не видит. И только после заявления в УСБ, в котором я прошу провести проверку, этот интернет-магазин вдруг закрывается. Причём не Роскомнадзор закрывает доступ к сайту, а сайт просто исчезает. Обычно на специализированных форумах качков в таких случаях пишут о переносе магазина на другой ресурс с похожим названием, о «зеркальном» сайте. А тут на форуме сообщают, что этот магазин, существовавший около семи лет, закрыт навсегда. Ситуация беспрецедентная».

    По словам Богатырёва, на очной ставке с Дмитрием оперативники сообщили: информацию о бандероли с запрещёнными веществами им передали из Управления по контролю за оборотом наркотиков ГУ МВД по Московской области. RT направил в ведомство официальный запрос с просьбой пояснить, откуда именно поступила информация: от белорусских/российских пограничных или таможенных органов или из оперативных источников? Ответа нам не дали — переадресовали к тем же оперативникам.

    В материалах всех просмотренных корреспондентом RT дел, связанных со стероидами из Белоруссии, фигурирует один из международных сортировочных центров «Почты России», который находится на Казанском вокзале в Москве. Как рассказал RT бывший сотрудник «Почты России», несмотря на единое таможенное пространство, Федеральная таможенная служба посылки из Белоруссии смотрит — просто потому, что в сортировочном центре, куда приходит корреспонденция со всего мира, одна лента и один пункт технического контроля, на котором сидит сотрудник ФТС.

    В Федеральной таможенной службе на запрос RT заявили, что посылки из Белоруссии ведомство не досматривает.

    Мы также направили запрос в «Почту России» с просьбой уточнить, подвергалась ли посылка Дмитрия Урлаева каким-либо видам контроля, передавалась ли какая-либо информация в правоохранительные органы. Официальный письменный ответ нам не дали. Устно и неофициально в «Почте России» нам сказали, что у службы безопасности по идентификатору посылки для Урлаева никакой информации нет.

    Без умысла

     

    Экспертиза показала, что в полученной Дмитрием бандероли оказались препараты, содержащие тестостерон. Однако изначально обвинения по ст. 226.1 (контрабанда) Урлаеву не предъявляли. «Мой доверитель не отрицает, что делал заказ, но он не знал, что в состав инъекций и таблеток входят указанные вещества — это не следовало ни из названия, ни из описания. А раз не знал, то нет и преступного умысла, без которого предъявить обвинение по этой статье невозможно», — объясняет адвокат Фёдор Богатырёв.

    Дмитрию Урлаеву предъявили обвинение по ст. 318 («Применение насилия в отношении представителя власти»).

    Также по теме

    «Мы думали, нас разводят»: россиянка оказалась в тайской тюрьме из-за проданного ей в аптеке лекарства

    Россиянку Валентину Андрееву задержали в Таиланде за незаконное хранение психотропного препарата, который ей беспрепятственно продали…

    «Ситуация понятная, — считает Богатырёв. — У оперов наркоконтроля есть план. Качка поймать проще, чем дилера наркотиков. Приехали. Задержали. Но не повезло — преступного умысла не оказалось. Обычно в таких случаях дело вообще не заводят. Вот только они ему при задержании ногу сломали. И испугались, что теперь их самих за это привлекут. Потому и завели дело по ст. 318 — как оправдание уже своего насилия. И целый год «расследовали». А потом вдруг подумали: «А с чего, собственно, мы к качку подошли, задерживать его стали?» Вот они и завели дело по ст. 226.1 — спустя год после получения посылки».

    Во всех изученных нами постановлениях суда по делам бодибилдеров-контрабандистов продавцы из Белоруссии фигурируют как «неустановленные лица». Найти их можно было бы через тех, кто отправлял посылки, — эти люди живут в Белоруссии и их данные, вероятнее всего, есть у белорусской почты.

    «Следователь обязан искать продавцов, — комментирует адвокат Богатырёв. — Но, например, в рамках нашего дела не устанавливали даже адрес почтового отделения, с которого была отправлена посылка».

    Анаболические стероиды как допинги в спорте Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

    СОЦИАЛЬНАЯ ГИГИЕНА

    УДК 577.175.62:796.071

    АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ КАК ДОПИНГИ В СПОРТЕ

    Елена Анатольевна Рожкова, Рошен Джафарович Сейфулла,

    Гиви Зурабович Орджоникидзе, Валерий Вениаминович Панюшкин,

    Юрий Михайлович Кузнецов

    Лаборатория клинической фармакологии и допингового контроля (зав. — проф. Р.Д. Сейфулла) Московского научно практического центра спортивной медицины, e-maikl: [email protected]

    Реферат

    Описаны стероидные допинги, используемые в современном спорте, и их побочные эффекты. Приведены основные группы стероидных анаболических лекарственных средств, относящихся к допингам, а также требования, предъявляемые Всемирным антидопинговым агентством для контроля за применением стероидных допингов в спорте.

    Ключевые слова: анаболические стероиды, допинг, спорт.

    По современным представлениям, анаболическими стероидами (АС) называют класс фармакологических препаратов, которые по химической структуре и фармакологическому действию близки к тестостерону и являются его производными с ослабленным андрогенным и усиленным анаболическим эффектами. Практически все они имеют общие механизмы фармакологического действия. АС повышают пластические и энергетические процессы в организме человека, при этом усиливаются функция клеточного дыхания и кислородтранспортная функция крови, так как общее количество и крови и эритроцитов увеличивается [2, 3, 13, 15]. В отличие от кортикостероидов, АС снижают агрегацию и адгезию тромбоцитов, т. е. слипание и образование тромбоцитарных пробок в микрососудах, а также свёртываемость крови, что улучшает микроциркуляцию при интенсивной физической работе.

    Побочные эффекты при применении АС выражаются в уменьшении количества сперматозоидов, вплоть до аспермии и уменьшении их подвижности. Вирилизм по мужскому типу индивидуален среди мужчин и среди женщин-спорт-сменок. Акне и отеки, особенно кушингоидные отеки лица, отмечены неоднократно среди атле-тов-тяжеловесов на фоне приема ими анаболических стероидов. Достоверен рост агрессивности и раздражительности вплоть до немотивированных столкновений на тренировках на максимуме приема. Умеренное снижение уровня интеллектуального самоконтроля носит необратимый характер при использовании АС в пубертатном периоде от 13 до 18 лет [4, 5, 8, 9, 14].

    Таким образом, проблема контроля за приёмом допингов в спорте требует самых совершенных методов экспертизы, так как спортсмен, уличенный в приёме допинга, подлежит дисква-

    лификации и лишению наград [1, 6, 7, 10, 11, 15]. В некоторых странах приём допинга спортсменом карается даже тюремным заключением.

    Причины запрета анаболических стероидов

    Допингом, по мнению Всемирного антидопингового агентства (ВАДА), считается назначение спортсменам лекарств и манипуляций с ними, а также применение маскирующих агентов с целью сокрытия использования допингов [1]. В связи с этим вводятся следующие категорические требования:

    1. Присутствие запрещенных субстанций или их метаболитов или маркеров в пробе, взятой у спортсмена.

    2. Персональной обязанностью каждого спортсмена является исключение возможности попадания запрещенных субстанций в его/ее организм. Спортсмены несут ответственность за любую запрещенную субстанцию или ее метаболит, или маркер, обнаруженные во взятых из их организмов пробах. Соответственно нет необходимости доказывать факт намерения, ошибки, халатности или осознания спортсменом того, что он использовал допинг.

    3. Не имеет значения, принесло ли какие-либо результаты использование запрещенной субстанции или запрещенного метода. Важен сам факт их применения или даже попытки к этому, что само по себе является нарушением антидопинговых правил.

    4. Отказ или уклонение от сдачи проб спортсменом без уважительных причин после того, как он был об этом проинформирован.

    5. Нарушения существующих требований относительно доступности спортсмена для взятия у него проб в период отсутствия соревнований, включая непредоставление информации о своем местонахождении и пропуски очередных тестирований (проверок).

    6. Фальсификация или попытка фальсификации в любой сфере допинг-контроля.

    7. Обладание запрещенными субстанциями и методами.

    8. Распространение любой запрещенной субстанции или запрещенного метода.

    9. Назначение или попытка назначения спортсмену любой запрещенной субстанции или запрещенного метода.

    В настоящее время допинговый контроль

    Таблица 1

    Применение допингов в основных родственных видах спорта

    Родственные виды спорта Допинги

    1. Скоростно-силовые виды: тяжелая атлетика, метания, культуризм, спринтерские дистанции в лёгкой атлетике, плавание, конькобежный спорт, лыжные гонки Анаболические стероиды, со-матотропин, гонадотропин, амфетамины, диуретики и др.

    2. Виды спорта с преимущественным проявлением выносливости, циклические виды спорта: бег, плавание, лыжные гонки, велосипедные гонки, конькобежный спорт — длинные дистанции Анаболические стероиды, соматотропин, гонадотропин, кровяной допинг, эритропоэтин, психостимуляторы и др.

    проводится как в учебно-тренировочном процессе, так и на соревнованиях ВАДА, основанным 10 ноября 1999 г. ВАДА унифицировало антидопинговые правила под номинацией международного стандарта, включающего кодекс, организацию и правила работы антидопинговых лабораторий (МС ВАДА). В рамках МС чётко названы допинговые препараты (табл. 1)

    ВАДА ввело систему «терапевтических исключений» (TUE) в качестве разрешительной практики применения рецептурных лекарственных средств, и постоянный контроль за местонахождением спортсменов (ADAMS), включая организацию и постоянное проведение внесо-ревновательного тестирования спортсменов из

    унифицированных и стандартизированных методов, используемых в фармакокинетических исследованиях: хроматомасспектрометрии (Theгmo Finnigan DFS — новый хроматомасспек-трометр высокого разрешения), жидкостной и газовой хроматографии, радиоизотопного обмена и других точных физико-химических методов анализа. Значительный прогресс в области антидопинговой экспертизы, применение новейших моделей хроматомасспектрометров с повышенной разрешающей возможностью и других систем физико-химического анализа не дают ни одного шанса подпольному применению допингов как в учебно-тренировочном процессе (рис.1), так и в ходе соревнований [12, 13, 14].

    Рис.1. Допинговая экспертиза по анализу хроматограммы (1) и характеристическим пикам масспектра (2) ме-тандростенолона.

    различных стран мира, так как важнейшими задачами ВАДА являются направление усилий в борьбе с допингами в глобальном масштабе, постоянная работа (4 заседания комиссии в год) по совершенствованию списка запрещенных препаратов, распределение денежных средств, ассигнованных на научные разработки в области борьбы с допингом.

    Современные методы экспертизы анаболических стероидов

    Тестирование допинговой активности проводится в официально аккредитованном ФГУП «Антидопинговом центре» с помощью набора 602

    Но, согласно статистике ВАДА, на первое место в применении спортсменами выходят АС.

    1. Препараты анаболических андрогенных стероидов (АА8), запрещенных ВАДА в соревновательном и во внесоревновательном периодах 2008 г.: а) экзогенные AAS, включая 19-норандрос-тендион, 1-андростендиол, 1-андростендион,

    1-тестостерон, 4-гидрокситестостерон и другие соединения со схожей химической структурой или схожими биологическими эффектами; б) эндогенные AAS: андростендиол, андростендион, дигидротестостерон, прастерон, тестостерон, а также их метаболиты и изомеры.

    Проба на обнаружение AAS не считается содержащей запрещенной субстанции, если спортсмен приведет подкрепленные свидетельствами доказательства, что обнаружение в его организме запрещенной субстанции или ее метаболитов либо маркеров может быть вызвано патологическим или физиологическим состоянием субъекта. Во всех случаях и при любых концентрациях лаборатория должна сообщить о неблагоприятном результате анализа, если она сможет доказать, основываясь на любом надежном методе (например, IRMS — масс-спектрометрия изотопного соотношения), что запрещенная субстанция имеет экзогенное происхождение. В таких случаях дальнейшее расследование не проводится. Если концентрации или соотношения не превышают обычных значений для людей и надежные аналитические методы (например, IRMS) не выявляют экзогенного происхождения стероидов (субстанций), но имеются серьезные показания, выявленные, например, при сравнении стероидных профилей, свидетельствующие о возможном применении запрещенной субстанции, или же лаборатория сообщает о соотношении концентраций тестостерона к эпитестостерону (Т/Е) более чем 4:1 [1], то дальнейшее расследование обязательно.

    В случае отказа спортсмена участвовать в проведении исследования, его проба будет считаться содержащей запрещенную субстанцию.

    2. Другие анаболические агенты — зеранол, зил-патерол, кленбутерол, тиболон.

    В данном разделе экзогенными субстанциями считаются вещества, которые не могут вырабатываться организмом, а эндогенными — образующимися в процессе жизнедеятельности спортсмена.

    3. Стероидные профили и их атипические изменения.

    1. Соотношения стероидов, участвующих в метаболизме тестостерона и ряда прогормонов, изменяются и выходят за допустимые рамки статистически достоверных пределов изменений в случаях, когда метаболизм изменяется под влиянием различных лекарственных форм тестостерона — гелей, пластырей, инъекционных микродоз. В таких обстоятельствах следует производить паспортизацию индивидуальных показателей спортсмена и круглогодичное наблюдение за профилем и характером обнаруженных изменений.

    Собираются доказательства возможности факта подмены мочи путем определения контролируемых соотношений стероидов: А/E — ан-дростерон, этиохоланолон, T/E — тестостерон, эпитестостерон, 5-альфа/5-beta — андростандио-лы, DHEA/THF — дегидроэпиандростерон, тетрагидрокортизол.

    Использование АС является причиной искусственного повышения работоспособности человека (за счет стимуляции практически всех

    видов обмена веществ, повышения пластических и энергетических процессов в организме человека), что послужило основанием для их запрещения в спорте. Несмотря на это, в ряде видов спорта АС до настоящего времени применяются спортсменами разных стран. Допинг в корне противоречит духу спорта, ибо его использование разрушает организм человека.

    Допинговая экспертиза АС является сложным процессом, включающим самые современные методы анализа. Антидопинговая экспертиза стероидных допингов — важнейшая составляющая в борьбе за принципы олимпийского движения, справедливых и честных соревнований спортсменов. В настоящее время изучены и практически внедряются в спорт недопинговые лекарственные средства и биологически активные добавки к пище для повышения адаптации организма спортсмена к чрезвычайным физическим нагрузкам, т. е. для повышения физической работоспособности, психической устойчивости и ускорения процессов восстановления.

    ЛИТЕРАТУРА

    1. Всемирный антидопинговый кодекс, версия 3.0/ Под ред. Н.Д. Дурманова. — М.: Советский спорт. — 2003. — С.172 .

    2. Платонов В.Н., Олейник С.А. Допинги и эргогени-ческие средства. — Киев, 2003. — С.307.

    3. Сейфулла Р.Д.,Анкудинова И.А Допинговый монстр. —М.,1996. — С. 68.

    4. Сейфулла Р.Д. Спортивная фармакология. Справочник — М.: Московская правда,1999. — С.11, 34—45.

    5. Сейфулла Р.Д., Орджоникидзе З.Г., Рожкова Е.А. Лекарства и БАД в спорте. Практическое руководство. — М.: Литтера, 2003. — 320 с.

    6. Сейфулла Р.Д., Рожкова Е.А., Родченков Г.М. Допинги в спорте // Экспер. и клин. фармакол. — 2006. — № 6.— С.68—73.

    7. Сейфулла Р.Д., Орджоникидзе З.Г., Рожкова Е.А., Дружинин А.Е. Стратегические и тактические средства при фармакологической подготовке спортсменов высокой квалификации //Тез. к докл. на ХV Росс. нац. конгрессе «Человек и лекарство». —М., 2008. — С.698

    8. Семенов В.И., Антошечкин А.Г. Проблема допингов на пороге нового века / Спорт, медицина и здоровье. — 2001.— С.48—50.

    9. Соколов Я.А., Емельянов Б.А., Шпанов В.И. Допинговый анаболический синдром /Спорт, медицина, здоровье — М. (2),2001—С. 18.

    10. Родченков Г.М. Новые подходы в борьбе с применением допинга в спорте //Тез. к докл. на Ш съезде фармакологов России «Фармакология—практическому здравоохранению». — СПб, 2007. — С. 1920.

    11. Родченков Г.М. Особенности борьбы с допингом на заключительном этапе подготовки к Олимпийским играм в Пекине//Тез. к докл. на ХV Росс. нац. конгрессе «Человек и лекарство». — М., 2008. — С.698.

    12. Bahrke M.S., Yesalis CD.E. et al. Psychological and behavioural effects of endogenous testosterone and

    anabolic-androgenic steroids At update// Sports Med. — 1996. — Vol. 22 (6). — P. 367—390.

    13. Hoberman J. M. Testosterone dreams: rejuvenation, aphrodisia, doping / John Hoberman .— Berkeley [etc.] : Univ. of California press , Cop. 2005. — 381 с.

    14. Holmberg D. Physiologycal responces of exercise intensity-related effects of anabolic steroids and serum b-endorphin levels during a graded exercise test to exhaustion // Acta Physiol. Scand. 0151— 2003.— Suppl. 485.— P. 260—266.

    15. Honrath W.L., Wolff A., Mello A.F. History of testosterone derivates synthesis and its metabolism in microsomal fraction in rats liver // Steroids.— 2003.— Vol. 783.— P. 8—10.

    Поступила 26.03.09.

    УДК 616-022.361—055.23—07(470.41)

    ANABOLIC STEROIDS AS DOPING IN SPORTS

    E.A Rozhkova, R.D. Seyfulla, G.Z. Ordzhonikidze,

    V.V. Panyushkin, Yu.M. Kuznetsov

    Summary

    Describe were the steroid doping agents used in modern sports and their side effects. Outlined were the main anabolic steroid groups of drugs related to doping, as well as the requirements of WADA to monitor the use of steroid doping in sport.

    Key words: anabolic steroids, doping, sports.

    ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЗДОРОВЬЯ ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ, ПРОЖИВАЮЩИХ В ИНДУСТРИАЛЬНОМ ГОРОДЕ

    Аниса Анисовна Мустакимова

    Филиал Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Республике Татарстан в городе Набережные Челны», (главврач — А.А. Мустакимова)

    е-таИ- [email protected]

    Реферат

    Проанализированы основные показатели здоровья девушек в возрасте 15—17 лет, проживающих в г. Набережные Челны, за 2002—2007 гг. Уровень их первичной заболеваемости за прошедшие 6 лет возрос в 1,8 раза, а уровень распространенности заболеваний — в 1,4 раза. Лидируют болезни органов дыхания, мочеполовой системы, глаза и его придаточного аппарата. Ведущее место в структуре инвалидности принадлежит болезням нервной системы. Основной причиной смертности девушек являются травмы и отравления.

    Ключевые слова: девушки, заболеваемость, распространенность, инвалидность, смертность.

    Состояние здоровья особого контингента населения — подростков считается не только барометром социального благополучия и медицинского обеспечения предшествующего периода детства, но и предвестником изменений в здоровье населения в последующие годы [4]. Среди подросткового контингента зарегистрированы наиболее высокие темпы ухудшения основных показателей здоровья на фоне массового влияния множественных проблем медико-социального генеза — ослабления института семьи, распространения девиантного поведения, ранней сексуальной активности с высокими показателями абортов, инфекций, передающихся половым путем и др. [6]. Сравнительный анализ заболеваемости различных возрастных групп населения России показал, что наибольшие негативные изменения характерны для подростков 15-17 лет [1, 2]. Повышение качества здоровья подраста-604

    ющего поколения возможно только при реализации мероприятий, основанных на детальном изучении состояния здоровья и анализа тенденции сдвигов основных показателей уровня здоровья и развития подростков [3, 5].

    По материалам официальной статистической отчетности в г. Набережные Челны за 6-летний период (2002—2007) нами изучены такие основные показатели здоровья, как первичная заболеваемость, распространенность, инвалидность и смертность девушек-подростков 15—17 лет. Данная категория составляет в городе 3,2% населения, состояние здоровья которой и определяет основной репродуктивно-демографический потенциал. Анализ показал, что первичная заболеваемость девушек в возрасте 15—17 лет, по данным обращаемости в 2007 г., составила 1412,9%о. За 6 истекших лет этот показатель возрос в 1,8 раза, или на 77,5% (табл. 1).

    Первое место в первичной заболеваемости в означенный период принадлежит болезням органов дыхания — от 256,2±3,7%о в 2002 г. до 557,9±4,2%о в 2005 г. На втором месте по частоте находятся болезни мочеполовой системы, на третьем — травмы и отравления. Первичная заболеваемость в 65,8% случаев формируется за счет перечисленных трех классов. Нами вычислены средние показатели за 2002—2007 гг. первичной заболеваемости девушек по основным классам заболеваний и определена структура заболеваемости (табл. 2).

    Первое ранговое место в структуре первичной заболеваемости девушек занимают болезни орга-

    как действуют стероиды и почему они запрещены – Москва 24, 10.04.2015

    Недавно оперативники ФСКН задержали жителя Москвы, торговавшего стероидами. Молодому человеку – мастеру спорта по бодибилдингу – теперь грозит до трех лет колонии.

    Почему торговать стероидами незаконно, чем они опасны и какое вообще влияние оказывают на организм, разбиралось M24.ru.

    Зачем нужны стероиды и как они действуют

    Стероидные препараты усиливают синтез мышечного белка (это называется анаболизмом), что позволяет значительно увеличить мышечную массу и силу. Также некоторые виды стероидов способствуют снижению жировой массы.

    Как отметил в разговоре с M24.ru радиоведущий и член Ассоциации профессионалов фитнеса Эдуард Каневский, большинство стероидов – это аналог мужского полового гормона тестостерона, и применение препаратов даже в «терапевтических» дозировках может привести к серьезным проблемам со здоровьем, в том числе и к так называемой «фармакологической кастрации».

    По мнению эксперта, многие препараты губительно действуют на клетки печени, что может вызвать токсический гепатит. «Существуют и другие, менее опасные, но все же неприятные и требующие лечения проблемы: гинекомастия у мужчин (женская грудь), акне или угревая сыпь, перепады настроения, нарушение сна, повышение артериального давления», — отмечает Каневский.

    По словам специалиста, тем, кто принял решение применить тот или иной препарат, нужно дать себе четкий ответ на вопрос «Зачем мне это нужно?».

    «Бодибилдеры, которые часто используют определенные препараты из категории запрещенных, регулярно выступают на соревнованиях и, возможно, зарабатывают таким способом себе на жизнь.

    «Если вы пришли в тренажерный зал для поддержания здоровья, все, что вам нужно – это регулярные тренировки, правильное питание и регулярный сон», — подытожил специалист.

    Против таких препаратов выступают и спортивные медики. Бывший врач «Спартака», ныне – хоккейного клуба «Атлант» Артем Катулин в разговоре с M24.ru выступил резко против стероидных препаратов.

    По его словам, положительный эффект от приема стероидов затмевается отрицательными сторонами, а именно – побочными эффектами. При этом Катулин отметил, что порой анаболики применяются при гипотрофии мышц (значительному уменьшению мышечной массы), но менее вредными они от этого не становятся.

    А это законно?

    Ссылки по теме

    Анаболические стероиды законны лишь отчасти. Как пояснили в ФСКН, многие препараты запрещены к обороту на территории России из-за их сильного воздействия на организм и схожего с наркотическим эффекта привыкания. В то же время потребление некоторых из них происходит только под наблюдением врача и отпускается по рецепту.

    Причем торговцев стероидами могут привлечь по статье «Распространение сильнодействующих веществ», Кстати, использование почты для получения такой посылки из-за границы тоже незаконно и влечет за собой уголовную ответственность по статье «Контрабанда».

    По мнению ФСКН, стероиды потребляются молодыми людьми, которые используют непрофессиональный подход и мало информированы. «Тем более сами по себе анаболики не всегда бывают качественными», — подчеркнули в пресс-службе.

    Препараты нарушают функции внутренних органов — может произойти их разрушение, также перестает вырабатываться тестостерон. В целом после употребления стероидов в ФСКН рекомендуют комплекс восстановительной терапии.

    Однако за хранение анаболических стероидов уголовная ответственность не предусмотрена, что в ФСКН считают пробелом в законодательстве.

    Что думают сами спортсмены

    Александр, непрофессиональный спортсмен

    «За» стероиды никого нет. Их принимают, чтобы соответствовать нынешним критериям при оценке выступающих бодибилдеров. Можно сказать, что это вынужденная мера, если ты выступающий спортсмен. Если нет, то дело каждого, так как негативный отпечаток в любом случае остается.

    Как относятся к стероидам в других странах

    Во многих странах анаболики существуют по принципу «что не запрещено, то разрешено», однако часто нелегальным становится производство — периодически закрывают целые предприятия, которые делают препараты.

    Отметим, что крупнейшим потребителем стероидов являются США. В 2005 году в Мексике прошла операция, в ходе которой были уничтожены восемь картелей, нелегально ввозящих стероиды в Штаты. После этого крупнейшим производителем анаболиков стал Китай.

    Николай, профессиональный спортсмен, тренер по кроссфиту

    Стероиды — не зло, а зачастую необходимость. На высших уровнях в спорте без этого, наверное, никак. Профессиональный спорт без стероидов, по-моему, не существует в принципе. Но победа определяется тренировками, режимом и питанием, одни стероиды никому не помогут.


    Кстати, по мнению Интерпола, оборот анаболиков в мире больше, чем оборот всех наркотиков.

    При этом употребление стероидов запрещено многими спортивными организациями и оргкомитетами соревнований, например, Олимпийским комитетом (МОК), ФИФА и некоторыми бодибилдинг-федерациями.

    Анаболические стероиды — есть ли эффект от спортивной фармакологии

    Применение различных препаратов в спортивной практике рано или поздно касается как любителей, так и профессиональных спортсменов. Интенсивность, объем физических нагрузок растет с каждым годом, поэтому многие лекарства витаминного типа считаются официально разрешенными для поддержки физиологических возможностей организма. На такие препараты как анаболические стероиды олимпийским комитетом в 1976 году был введен запрет, а впоследствии были разработаны тесты для обнаружения данных веществ в моче.

    В некоторых силовых видах спорта для увеличения силовых показателей и наращивания мышечной массы анаболики применяются едва ли не официально, однако в большинстве спортивных направлений многие препараты считаются запрещенным видом допинга.

    Кадр из амеркианского фильма «Кровью и потом»

    На сегодняшний день любой желающий может купить метандиенон в Киеве, Москве, Минске и других городах бывшего Союза, впрочем, как и другие анаболические препараты, можно в магазинах спортивного питания. Широкое распространение среди потребителей получили интернет-магазины спортивного питания, предлагающие огромный ассортимент анаболиков с подробным описанием препарата.

    История развития спортивной фармакологии

    Использование различных стимуляторов для повышения активности является одним из старейших процессов, известных с древности. Для греческих атлетов было привычным употребление психотропных грибов и семян кунжута перед соревнованиями. А римским гладиаторам природные виды допинга помогали справляться с болью и усталостью.

    Началом эры анаболиков нашего времени считается 1958 год – американским врачом Джоном Зиглером впервые был разработан анаболический стероид под названием «динабол». Впоследствии частые смерти разных категорий спортсменов после резкого успеха на спортивном поприще стали причиной для рассмотрения любых видов препаратов как запрещенных стимуляторов. На данное время их разделили на 5 основных групп:

    1. диуретики;
    2. стимуляторы;
    3. бета-блокаторы;
    4. анаболические стероиды
    5. наркотические анальгетики.

    Пользу современной спортивной фармакологии нельзя недооценивать – большинство человеческих организмов не справилось бы с нагрузками без дополнительной поддержки. Это касается даже опытных спортсменов с многолетним стажем. Поэтому большинство специалистов склоняются к мнению о необходимости разработки схем рационального фармакологического обеспечения соревновательных и тренировочных нагрузок.

    Важным моментом в этом плане считается качественное медицинское сопровождение и контроль, а также употребление только тех препаратов, которые официально не считаются допинговыми средствами и имеют минимум побочных эффектов.

    Анаболические стероиды — есть ли положительный эффект?

    Анаболиками может считаться любая субстанция, обладающая способностями поддерживать накопление азота в мышечном протеине и активный прирост мышечной ткани. Таким образом, анаболическими можно назвать как сбалансированное белковое питание спортсменов, так и усиленные физические упражнения.

    Современная фармакология не только повышает работоспособность и выносливость спортсменов, но и позволяет быстрее восстанавливаться после различных травм. Принятие разных типов лекарств и витаминизированных средств должно производиться по предписанию и под контролем медиков. Спортивная фармакология поддерживает главные антидопинговые принципы, для которых в первую очередь важно наличие разрешений МОК для применения спортсменами. У любых препаратов должно быть полное отсутствие токсического и побочного действий. К основным группам разрешенных активных препаратов для спортивной медицины относятся:

    • Анаболизирующие средства.
    • Адаптогены животного и растительного происхождения.
    • Аминокислоты.
    • Витаминные препараты.
    • Желчегонные средства и гепатопротекторы.

    Ряд лекарственных средств, применение которых обосновано медико-биологическими позициями, способен значительно расширить функциональные возможности взрослого здорового человека.

    С этической стороны употребление данных препаратов может быть оправдано решением педагогических задач и обязательными проверками медиков – важно, чтобы средства повышения физической выносливости не относились к категории допингов и не наносили вред здоровью, и хотя тот же тренболон ацетат приобрести вы можете во многих столичных магазинах спортпита, делать это без консультации со специалистами не рекомендуется.

    Во время приема разных типов препаратов категорически нельзя совмещать некоторые лекарства. Подобные действия способны привести к нежелательным побочным эффектам и в значительной степени усилить воздействие препаратов на разные органы.

    Фармакология анаболических стероидов

    Реферат

    Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются для клинических целей. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни.В спорте эти агенты улучшают работоспособность, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Даже в этом случае важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

    Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

    Введение

    Андрогены

    Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

    У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающий проток) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al ., 1981). . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и дополнительных половых желез мужчин (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

    Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадного человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но выделяют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

    Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол.В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

    Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли ткань-мишень необходимой ферментной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

    Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при исследовании тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

    Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — это анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Привлекательная гипотеза заключается в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогенов и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такие знания могут в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболической андрогенной диссоциации.

    Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для улучшения спортивных результатов, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

    Контроль анаболических стероидов

    Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Тем не менее, во всем мире есть легкодоступные запасы стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных препаратов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

    В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение большого количества этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

    Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды в качестве запрещенного класса в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β 2 -агонистов, которые также считаются обладающими анаболической активностью.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, органов государственной власти и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в спорте людей. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

    Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

    Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50 % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное число потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

    Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как улучшающие производительность, а также вредные для здоровья. Из 198 143 проб мочи, проанализированных в 2006 году 34 лабораториями, аккредитованными ВАДА, 4332 (2%) содержали запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его применение труднее, так как он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск денонсации и штрафов.

    Химическая структура и активность

    Обычные анаболические стероиды

    Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

    Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замещение в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), заказанной Постоянным комитетом по аналитическим исследованиям, воспроизведенной с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

    Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( 1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: 1 ундециленоат; 2 ацетат; 3 пропионат; 4 гептаноат; 5 деканоат; 6 гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс 7 — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

    Пероральная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида в результате метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

    Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотной группой (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попадая в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем длиннее цепь, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым увеличивая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир 11 углеродной цепи делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается из воротной вены печени в лимфатическую систему, таким образом, в некоторой степени минуя метаболизм первого прохождения, и высвобождается. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

    Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

    Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластыри» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

    Стероидные диетические добавки

    В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга.Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Следствием их широкой доступности является то, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, а поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории вынуждены включать такие соединения в свои списки лекарств. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и поэтому подвергаются метаболизму первого прохождения, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы масс-спектрометрией, но не другими аналитическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

    «Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

    Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, которые хотят улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al .(1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме примерно в 10 раз меньше, чем у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферической конверсии более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ 4 ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона.После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

    Дизайнерские стероиды

    Дизайнерские анаболические стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для правительственной программы допинга.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого уровня вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

    Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы прогестаген-гестринона (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, у которых отсутствует метильная группа C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестационной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который все еще используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена на этильную группу нандролона, а не этинильной группы, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму первого прохождения, интересно, что в инструкциях от BALCO Laboratories было необходимо поместить несколько капель жидкого препарата под язык, т. Е. сублингвальный способ введения. THG был невидим на стандартном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

    Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

    Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. Такими стероидами, которые были обнаружены до недавнего времени, является норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на нацеливании и отборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетной масс-спектрометрической идентификации с квадрупольным электрораспылением.

    Механизмы действия

    Считается, что анаболические стероиды оказывают свое действие посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

    В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также посредством стимуляции нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, который ограничен цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы лишь очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

    Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

    Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является несложным, учитывая огромные разработки в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствует статистика, собранная ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

    Айзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью перинеального комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана, потому что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (выделенный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

    Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger и соавторы предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, как меру тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

    Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

    Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

    Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

    Таблица 1

    Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

    Андрогенные
    Стероид Маршрут Эталонный стероид Активность
    Значение индекса
    Хлорметил T p.о. 17α-MeT 0,5 0,10–0,15 3–5
    Метандиенон p.o. 17α-MeT 0.60 0.20 3
    Метенолона ацетат p.o. 17α-MeT 0,86 0,12 7
    Нандролон деканоат пар. Т пропионат 3,29–4,92 0,41–0,31 12.1–10,6
    Norbolethone a пар. Т пропионат 3,44 0,15–0,17 20
    Норетандролон пар. Т пропионат 0,77–1,0 0,06–0,38 2–16
    Оксандролон b пар. 17α-MeT 3,22 0,24 13
    Оксиместерон стр.о. 17α-MeT 1,34 0,42–0,61 2,2–3,2
    Оксиметолон p.o. 17α-MeT 3,20 0,45 7,1
    Станозолол p.o. 17α-MeT 2,0–3,7 0,33–0,52 6–10,6
    T p.o. 17α-MeT 0,36 0,28–0,50 0,7–1,3

    Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хаган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Хейс (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

    Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических реакций у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в простате, бульбокавернозной мышце / поднимающем задний проход и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. такие как поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al ., 1976; Bartsch et al ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью, присутствующей в скелетных мышцах и простате. Миотрофический эффект анаболических стероидов может быть отражен усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который, по-видимому, недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

    Возможной основой для увеличения соотношения миотрофических и андрогенных свойств может быть использование фундаментальной разницы между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболико-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые характеристики, такие как снижение голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития угрей, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

    В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна, и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также имеется большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

    Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен 5α-редукцией в андрогенных тканях-мишенях, что является общим с гипотезой, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

    Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

    В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном применении этих препаратов, даже с очень высоким значением миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

    Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

    Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

    Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом считается, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивных олигомерных комплексов, секвестрируемых белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных теплом, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

    В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 диссоциирует, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры с элементом стероидного ответа на хроматине, запуская образование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

    Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

    Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Комплексы соактиватора и корепрессора требуются для опосредованной ядерным рецептором регуляции транскрипции, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции клетки, росту или дифференцировке.

    Функция доменов активации транскрипции на рецепторе состоит в том, чтобы опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую функцию активации-1 (AF-1) и вторую функцию активации-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы имеют лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

    Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для рекрутирования коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого. рецептор.

    На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецептора андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные орфанные рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

    Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Feldkoren и Andersson (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогенов, измеренная с помощью анализов связывания лигандов, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось о различных профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). В качестве модели использовались три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогенов, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях явно имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

    Совсем недавно был использован in vitro биоанализов, чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG был примерно в 10 раз ниже, чем EC 50 эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогена в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют аналогичным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход мыши, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

    Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты общественного здоровья. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

    Антикатаболическая активность

    Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что введение этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было рассмотрено, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадальным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных в то время (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что усиление регуляции может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору д-ра Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

    Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, пациент с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет отсутствие у него общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, мог быть вызван в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высоким сродством (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

    За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

    Поведенческие механизмы

    Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, включая те, которые касаются сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002), а также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это и основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от него непосредственно перед соревнованиями в ожидании допинг-теста, могут испытывать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, потому что они будут находиться в состоянии дефицита андрогенов, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения для отчетности ВАДА, равного 4.

    Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор, посвященный моделям животных и воздействию стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

    Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

    Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность, основанную на расхождении во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, такие как стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Несмотря на это, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Современные нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

    Таблица 2

    Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf and Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в разной степени от стимулирующего, до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно было бы вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

    Клиническое применение

    Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически ценность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако особенно примечательно то, что в последнее время возможности анаболических стероидов как терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы тела и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, согласно обзору Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической полезности терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какие-либо преимущества перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании испытаний с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

    Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для профилактики и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного эритропоэтина человека и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как нандролон деканоат, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

    Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

    Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки анаболических стероидов для спортсменов. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

    Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 году, пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

    Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Последствия этих последующих результатов должны быть подчеркнуты теми, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что «уровень дозы у спортсменов национального уровня не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены, занимающиеся выносливостью и спринтерским бегом, используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам, в последнее время появилось очень мало информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые решили обмануть.

    Побочные эффекты

    Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были подробно рассмотрены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Гауэр, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

    Таблица 3

    Побочные эффекты от приема анаболических стероидов

    Цель Неблагоприятный эффект Комментарий
    Кость преждевременное закрытие эпидермиса линейного роста
    Грудь Атрофия у женщин
    Гинекомастия и увеличенные соски у мужчин
    Гинекомастия может быть выраженной и болезненной; может потребоваться коррекционная операция.Поскольку известно, что некоторые анаболики устойчивы к ароматизации, необходимо учитывать другие механизмы, такие как изменение функции печени, вызывающее дисбаланс между андрогенами и эстрогенами
    Сердечно-сосудистые Повышает риск тромботических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт (повышение уровня ЛПНП). , снижение ЛПВП и аполипопротеина-1, повышение гематокрита (из-за полицитемии) и снижение фибриногена в плазме
    Поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз и сердечная недостаточность)
    Внезапная сердечная смерть
    Связь между длительным приемом анаболических стероидов и сердечно-сосудистыми событиями еще предстоит четко установить, но собранные доказательства довольно убедительны.Об этом эффекте, вероятно, не сообщается.
    Болезнь сердца может быть усилена сопутствующим приемом гормона роста или инсулина (также неправильно используемого в анаболических целях)
    CNS Повышенное либидо у мужчин и женщин, которое может быть трудно контролировать
    Гипомания (меньше тяжелая форма мании)
    Повышенная раздражительность
    Повышенная агрессия и враждебность
    Деструктивные импульсы
    Саморазрушающие импульсы
    Абстинентный синдром может включать тяжелую депрессию
    Психологические эффекты непредсказуемы.Анаболические стероиды участвуют в случаях агрессивного поведения («ярости»), включая непредумышленное убийство и убийство.
    Полифармация может увеличить риск насильственной преступности (Klotz et al., ., 2007)
    Волосы Гирсутизм у женщин ( преобразование пушкового волоса в терминальные волосы и модель роста мужского тела)
    Ускорение облысения у мужчин; облысение по мужскому типу у женщин.
    Гирсутизм в лучшем случае обратим лишь частично после прекращения приема.
    Печень Нарушение функции
    Холестаз печени (обструкция желчных каналов), вызывающий желтуху
    Пелиозный гепатит (заполненные кровью мешочки в печени)
    Опухоли печени (повышенный риск)
    Гепатоксичность связана с 17α-алкилированными стероидами активный)
    Для теста функции печени важно включать GGT и CK, так как ALT и AST могут повышаться естественным образом в результате физических упражнений
    Репродуктивная Подавление стероидогенеза гонад
    Аменнорея
    Гипертрофия клитора
    Атрофия яичек
    рост внутренней простаты
    Маскулизация плода женского пола
    Восстановление фертильности может занять от месяцев до примерно 1 года после прекращения приема препарата, в зависимости от степени злоупотребления
    Рост клитора необратим
    Кожа Кистоз прыщи Это может быть очень серьезным грудь, спина и лицо
    Голосовые связки Удлиняются у женщин Необратимое углубление голоса может привести к значительному стрессу
    Другое Серьезная инфекция, связанная с инъекционными наркотиками
    Токсичность от нелицензированных продуктов?
    Программы обмена игл помогают решить эту проблему.
    Степень неизвестна. соотношение рисков по отношению к состоянию пациента.Напротив, в целях улучшения результатов в спорте или в косметических целях, обычно потому, что это подпольная деятельность, спортсмены и бодибилдеры принимают субъективные решения относительно влияния этих стероидов на их здоровье. Многие, вероятно, имеют отношение к личной неуязвимости, потому что считают себя умными потребителями стероидов (Perry et al ., 1990), их знания основаны на исследовании значительного количества популярной литературы (также в электронной форме), написанной стероидами » гуру, консультации коллег, принимающих стероиды в тренажерном зале, и их личный опыт экспериментов.Кроме того, может казаться, что у спортсменов, не прошедших тест, нет явных признаков нездоровья, таких как явная гинекомастия, тяжелые стероидные прыщи или гирсутизм, и это может означать для других, что побочные эффекты от использования анаболических стероидов преувеличены. Эти спортсмены могли проявлять умеренность в дозах, которые они вводили, что должно помочь свести побочные эффекты к минимуму (Millar, 1994). Однако следует отметить, что многие из побочных эффектов может быть трудно распознать без тщательного медицинского обследования (при этом необходимо сохранять конфиденциальность между пациентом и врачом), а другие разрушительные эффекты коварны, когда сами спортсмены не осознают, например, возможные вредные изменения сердечно-сосудистой системы.Тем не менее, важно не переоценивать медицинские риски, связанные с употреблением анаболических стероидов (Hoffman and Ratamess, 2006), но подчеркивать, что опасность для здоровья зависит от пола, дозы, продолжительности приема, а также от гепатоксичности 17α- вводятся алкилированные стероиды и подверженность самих людей воздействию андрогенов (вероятно, это зависит от генетических факторов, возраста и образа жизни). Аксиома, особенно среди бодибилдеров, которые могут употреблять чрезмерно большие количества стероидов, гласит, что чем «больше вы принимаете, тем больше вы растете», тем больше вы можете навредить своему здоровью.Трудно измерить распространенность серьезных побочных эффектов того, что является подпольной деятельностью, и, более того, было бы неэтично имитировать режимы больших доз в контролируемых исследованиях в течение продолжительных периодов времени для оценки рисков для здоровья. Тем не менее, из записей допинговой программы в бывшей Германской Демократической Республике, врачи ГДР нигде не зафиксировали разрушительный эффект, который не был бы описан в «западной» литературе. Эти эффекты включали необратимые эффекты вирилизации (маскулинизирующие эффекты) у женщин и девочек-подростков, а также опасное для жизни повреждение печени, связанное с 17α-алкилированными стероидами (обычно применялся пероральный туринабол), что, к сожалению, привело к смерти метателя молота. Г-н Детлеф Герценберг, после послеоперационных осложнений.

    Фармакология анаболических стероидов

    Реферат

    Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются в клинических целях. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни.В спорте эти агенты улучшают работоспособность, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Даже в этом случае важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

    Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

    Введение

    Андрогены

    Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

    У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающий проток) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al ., 1981). . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и дополнительных половых желез мужчин (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

    Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадного человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но выделяют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

    Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол.В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

    Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли ткань-мишень необходимой ферментной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

    Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при исследовании тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

    Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — это анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Привлекательная гипотеза заключается в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогенов и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такие знания могут в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболической андрогенной диссоциации.

    Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для улучшения спортивных результатов, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

    Контроль анаболических стероидов

    Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Тем не менее, во всем мире есть легкодоступные запасы стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных препаратов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

    В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение большого количества этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

    Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды в качестве запрещенного класса в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β 2 -агонистов, которые также считаются обладающими анаболической активностью.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, органов государственной власти и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в спорте людей. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

    Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

    Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50 % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное число потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

    Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как улучшающие производительность, а также вредные для здоровья. Из 198 143 проб мочи, проанализированных в 2006 году 34 лабораториями, аккредитованными ВАДА, 4332 (2%) содержали запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его применение труднее, так как он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск денонсации и штрафов.

    Химическая структура и активность

    Обычные анаболические стероиды

    Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

    Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замещение в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), заказанной Постоянным комитетом по аналитическим исследованиям, воспроизведенной с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

    Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( 1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: 1 ундециленоат; 2 ацетат; 3 пропионат; 4 гептаноат; 5 деканоат; 6 гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс 7 — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

    Пероральная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида в результате метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

    Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотной группой (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попадая в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем длиннее цепь, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым увеличивая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир 11 углеродной цепи делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается из воротной вены печени в лимфатическую систему, таким образом, в некоторой степени минуя метаболизм первого прохождения, и высвобождается. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

    Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

    Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластыри» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

    Стероидные диетические добавки

    В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга.Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Следствием их широкой доступности является то, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, а поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории вынуждены включать такие соединения в свои списки лекарств. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и поэтому подвергаются метаболизму первого прохождения, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы масс-спектрометрией, но не другими аналитическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

    «Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

    Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, которые хотят улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al .(1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме примерно в 10 раз меньше, чем у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферической конверсии более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ 4 ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона.После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

    Дизайнерские стероиды

    Дизайнерские анаболические стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для правительственной программы допинга.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого уровня вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

    Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы прогестаген-гестринона (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, у которых отсутствует метильная группа C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестационной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который все еще используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена на этильную группу нандролона, а не этинильной группы, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму первого прохождения, интересно, что в инструкциях от BALCO Laboratories было необходимо поместить несколько капель жидкого препарата под язык, т. Е. сублингвальный способ введения. THG был невидим на стандартном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

    Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

    Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. Такими стероидами, которые были обнаружены до недавнего времени, является норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на нацеливании и отборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетной масс-спектрометрической идентификации с квадрупольным электрораспылением.

    Механизмы действия

    Считается, что анаболические стероиды оказывают свое действие посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

    В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также посредством стимуляции нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, который ограничен цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы лишь очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

    Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

    Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является несложным, учитывая огромные разработки в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствует статистика, собранная ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

    Айзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью перинеального комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана, потому что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (выделенный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

    Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger и соавторы предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, как меру тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

    Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

    Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

    Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

    Таблица 1

    Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

    Андрогенные
    Стероид Маршрут Эталонный стероид Активность
    Значение индекса
    Хлорметил T p.о. 17α-MeT 0,5 0,10–0,15 3–5
    Метандиенон p.o. 17α-MeT 0.60 0.20 3
    Метенолона ацетат p.o. 17α-MeT 0,86 0,12 7
    Нандролон деканоат пар. Т пропионат 3,29–4,92 0,41–0,31 12.1–10,6
    Norbolethone a пар. Т пропионат 3,44 0,15–0,17 20
    Норетандролон пар. Т пропионат 0,77–1,0 0,06–0,38 2–16
    Оксандролон b пар. 17α-MeT 3,22 0,24 13
    Оксиместерон стр.о. 17α-MeT 1,34 0,42–0,61 2,2–3,2
    Оксиметолон p.o. 17α-MeT 3,20 0,45 7,1
    Станозолол p.o. 17α-MeT 2,0–3,7 0,33–0,52 6–10,6
    T p.o. 17α-MeT 0,36 0,28–0,50 0,7–1,3

    Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хаган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Хейс (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

    Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических реакций у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в простате, бульбокавернозной мышце / поднимающем задний проход и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. такие как поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al ., 1976; Bartsch et al ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью, присутствующей в скелетных мышцах и простате. Миотрофический эффект анаболических стероидов может быть отражен усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который, по-видимому, недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

    Возможной основой для увеличения соотношения миотрофических и андрогенных свойств может быть использование фундаментальной разницы между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболико-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые характеристики, такие как снижение голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития угрей, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

    В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна, и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также имеется большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

    Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен 5α-редукцией в андрогенных тканях-мишенях, что является общим с гипотезой, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

    Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

    В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном применении этих препаратов, даже с очень высоким значением миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

    Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

    Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

    Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом считается, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивных олигомерных комплексов, секвестрируемых белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных теплом, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

    В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 диссоциирует, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры с элементом стероидного ответа на хроматине, запуская образование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

    Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

    Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Комплексы соактиватора и корепрессора требуются для опосредованной ядерным рецептором регуляции транскрипции, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции клетки, росту или дифференцировке.

    Функция доменов активации транскрипции на рецепторе состоит в том, чтобы опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую функцию активации-1 (AF-1) и вторую функцию активации-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы имеют лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

    Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для рекрутирования коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого. рецептор.

    На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецептора андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные орфанные рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

    Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Feldkoren и Andersson (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогенов, измеренная с помощью анализов связывания лигандов, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось о различных профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). В качестве модели использовались три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогенов, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях явно имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

    Совсем недавно был использован in vitro биоанализов, чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG был примерно в 10 раз ниже, чем EC 50 эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогена в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют аналогичным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход мыши, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

    Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты общественного здоровья. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

    Антикатаболическая активность

    Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что введение этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было рассмотрено, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадальным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных в то время (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что усиление регуляции может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору д-ра Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

    Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, пациент с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет отсутствие у него общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, мог быть вызван в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высоким сродством (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

    За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

    Поведенческие механизмы

    Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, включая те, которые касаются сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002), а также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это и основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от него непосредственно перед соревнованиями в ожидании допинг-теста, могут испытывать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, потому что они будут находиться в состоянии дефицита андрогенов, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения для отчетности ВАДА, равного 4.

    Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор, посвященный моделям животных и воздействию стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

    Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

    Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность, основанную на расхождении во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, такие как стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Несмотря на это, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Современные нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

    Таблица 2

    Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf and Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в разной степени от стимулирующего, до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно было бы вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

    Клиническое применение

    Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически ценность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако особенно примечательно то, что в последнее время возможности анаболических стероидов как терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы тела и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, согласно обзору Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической полезности терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какие-либо преимущества перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании испытаний с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

    Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для профилактики и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного эритропоэтина человека и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как нандролон деканоат, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

    Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

    Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки анаболических стероидов для спортсменов. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

    Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 году, пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

    Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Последствия этих последующих результатов должны быть подчеркнуты теми, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что «уровень дозы у спортсменов национального уровня не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены, занимающиеся выносливостью и спринтерским бегом, используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам, в последнее время появилось очень мало информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые решили обмануть.

    Побочные эффекты

    Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были подробно рассмотрены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Гауэр, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

    Таблица 3

    Побочные эффекты от приема анаболических стероидов

    Цель Неблагоприятный эффект Комментарий
    Кость преждевременное закрытие эпидермиса линейного роста
    Грудь Атрофия у женщин
    Гинекомастия и увеличенные соски у мужчин
    Гинекомастия может быть выраженной и болезненной; может потребоваться коррекционная операция.Поскольку известно, что некоторые анаболики устойчивы к ароматизации, необходимо учитывать другие механизмы, такие как изменение функции печени, вызывающее дисбаланс между андрогенами и эстрогенами
    Сердечно-сосудистые Повышает риск тромботических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт (повышение уровня ЛПНП). , снижение ЛПВП и аполипопротеина-1, повышение гематокрита (из-за полицитемии) и снижение фибриногена в плазме
    Поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз и сердечная недостаточность)
    Внезапная сердечная смерть
    Связь между длительным приемом анаболических стероидов и сердечно-сосудистыми событиями еще предстоит четко установить, но собранные доказательства довольно убедительны.Об этом эффекте, вероятно, не сообщается.
    Болезнь сердца может быть усилена сопутствующим приемом гормона роста или инсулина (также неправильно используемого в анаболических целях)
    CNS Повышенное либидо у мужчин и женщин, которое может быть трудно контролировать
    Гипомания (меньше тяжелая форма мании)
    Повышенная раздражительность
    Повышенная агрессия и враждебность
    Деструктивные импульсы
    Саморазрушающие импульсы
    Абстинентный синдром может включать тяжелую депрессию
    Психологические эффекты непредсказуемы.Анаболические стероиды участвуют в случаях агрессивного поведения («ярости»), включая непредумышленное убийство и убийство.
    Полифармация может увеличить риск насильственной преступности (Klotz et al., ., 2007)
    Волосы Гирсутизм у женщин ( преобразование пушкового волоса в терминальные волосы и модель роста мужского тела)
    Ускорение облысения у мужчин; облысение по мужскому типу у женщин.
    Гирсутизм в лучшем случае обратим лишь частично после прекращения приема.
    Печень Нарушение функции
    Холестаз печени (обструкция желчных каналов), вызывающий желтуху
    Пелиозный гепатит (заполненные кровью мешочки в печени)
    Опухоли печени (повышенный риск)
    Гепатоксичность связана с 17α-алкилированными стероидами активный)
    Для теста функции печени важно включать GGT и CK, так как ALT и AST могут повышаться естественным образом в результате физических упражнений
    Репродуктивная Подавление стероидогенеза гонад
    Аменнорея
    Гипертрофия клитора
    Атрофия яичек
    рост внутренней простаты
    Маскулизация плода женского пола
    Восстановление фертильности может занять от месяцев до примерно 1 года после прекращения приема препарата, в зависимости от степени злоупотребления
    Рост клитора необратим
    Кожа Кистоз прыщи Это может быть очень серьезным грудь, спина и лицо
    Голосовые связки Удлиняются у женщин Необратимое углубление голоса может привести к значительному стрессу
    Другое Серьезная инфекция, связанная с инъекционными наркотиками
    Токсичность от нелицензированных продуктов?
    Программы обмена игл помогают решить эту проблему.
    Степень неизвестна. соотношение рисков по отношению к состоянию пациента.Напротив, в целях улучшения результатов в спорте или в косметических целях, обычно потому, что это подпольная деятельность, спортсмены и бодибилдеры принимают субъективные решения относительно влияния этих стероидов на их здоровье. Многие, вероятно, имеют отношение к личной неуязвимости, потому что считают себя умными потребителями стероидов (Perry et al ., 1990), их знания основаны на исследовании значительного количества популярной литературы (также в электронной форме), написанной стероидами » гуру, консультации коллег, принимающих стероиды в тренажерном зале, и их личный опыт экспериментов.Кроме того, может казаться, что у спортсменов, не прошедших тест, нет явных признаков нездоровья, таких как явная гинекомастия, тяжелые стероидные прыщи или гирсутизм, и это может означать для других, что побочные эффекты от использования анаболических стероидов преувеличены. Эти спортсмены могли проявлять умеренность в дозах, которые они вводили, что должно помочь свести побочные эффекты к минимуму (Millar, 1994). Однако следует отметить, что многие из побочных эффектов может быть трудно распознать без тщательного медицинского обследования (при этом необходимо сохранять конфиденциальность между пациентом и врачом), а другие разрушительные эффекты коварны, когда сами спортсмены не осознают, например, возможные вредные изменения сердечно-сосудистой системы.Тем не менее, важно не переоценивать медицинские риски, связанные с употреблением анаболических стероидов (Hoffman and Ratamess, 2006), но подчеркивать, что опасность для здоровья зависит от пола, дозы, продолжительности приема, а также от гепатоксичности 17α- вводятся алкилированные стероиды и подверженность самих людей воздействию андрогенов (вероятно, это зависит от генетических факторов, возраста и образа жизни). Аксиома, особенно среди бодибилдеров, которые могут употреблять чрезмерно большие количества стероидов, гласит, что чем «больше вы принимаете, тем больше вы растете», тем больше вы можете навредить своему здоровью.Трудно измерить распространенность серьезных побочных эффектов того, что является подпольной деятельностью, и, более того, было бы неэтично имитировать режимы больших доз в контролируемых исследованиях в течение продолжительных периодов времени для оценки рисков для здоровья. Тем не менее, из записей допинговой программы в бывшей Германской Демократической Республике, врачи ГДР нигде не зафиксировали разрушительный эффект, который не был бы описан в «западной» литературе. Эти эффекты включали необратимые эффекты вирилизации (маскулинизирующие эффекты) у женщин и девочек-подростков, а также опасное для жизни повреждение печени, связанное с 17α-алкилированными стероидами (обычно применялся пероральный туринабол), что, к сожалению, привело к смерти метателя молота. Г-н Детлеф Герценберг, после послеоперационных осложнений.

    Фармакология анаболических стероидов

    Реферат

    Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются в клинических целях. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни.В спорте эти агенты улучшают работоспособность, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Даже в этом случае важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

    Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

    Введение

    Андрогены

    Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

    У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающий проток) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al ., 1981). . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и дополнительных половых желез мужчин (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

    Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадного человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но выделяют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

    Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол.В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

    Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли ткань-мишень необходимой ферментной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

    Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при исследовании тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

    Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — это анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Привлекательная гипотеза заключается в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогенов и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такие знания могут в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболической андрогенной диссоциации.

    Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для улучшения спортивных результатов, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

    Контроль анаболических стероидов

    Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Тем не менее, во всем мире есть легкодоступные запасы стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных препаратов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

    В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение большого количества этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

    Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды в качестве запрещенного класса в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β 2 -агонистов, которые также считаются обладающими анаболической активностью.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, органов государственной власти и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в спорте людей. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

    Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

    Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50 % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное число потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

    Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как улучшающие производительность, а также вредные для здоровья. Из 198 143 проб мочи, проанализированных в 2006 году 34 лабораториями, аккредитованными ВАДА, 4332 (2%) содержали запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его применение труднее, так как он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск денонсации и штрафов.

    Химическая структура и активность

    Обычные анаболические стероиды

    Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

    Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замещение в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), заказанной Постоянным комитетом по аналитическим исследованиям, воспроизведенной с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

    Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( 1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: 1 ундециленоат; 2 ацетат; 3 пропионат; 4 гептаноат; 5 деканоат; 6 гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс 7 — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

    Пероральная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида в результате метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

    Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотной группой (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попадая в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем длиннее цепь, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым увеличивая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир 11 углеродной цепи делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается из воротной вены печени в лимфатическую систему, таким образом, в некоторой степени минуя метаболизм первого прохождения, и высвобождается. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

    Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

    Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластыри» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

    Стероидные диетические добавки

    В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга.Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Следствием их широкой доступности является то, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, а поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории вынуждены включать такие соединения в свои списки лекарств. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и поэтому подвергаются метаболизму первого прохождения, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы масс-спектрометрией, но не другими аналитическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

    «Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

    Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, которые хотят улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al .(1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме примерно в 10 раз меньше, чем у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферической конверсии более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ 4 ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона.После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

    Дизайнерские стероиды

    Дизайнерские анаболические стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для правительственной программы допинга.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого уровня вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

    Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы прогестаген-гестринона (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, у которых отсутствует метильная группа C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестационной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который все еще используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена на этильную группу нандролона, а не этинильной группы, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму первого прохождения, интересно, что в инструкциях от BALCO Laboratories было необходимо поместить несколько капель жидкого препарата под язык, т. Е. сублингвальный способ введения. THG был невидим на стандартном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

    Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

    Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. Такими стероидами, которые были обнаружены до недавнего времени, является норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на нацеливании и отборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетной масс-спектрометрической идентификации с квадрупольным электрораспылением.

    Механизмы действия

    Считается, что анаболические стероиды оказывают свое действие посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

    В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также посредством стимуляции нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, который ограничен цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы лишь очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

    Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

    Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является несложным, учитывая огромные разработки в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствует статистика, собранная ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

    Айзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью перинеального комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана, потому что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (выделенный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

    Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger и соавторы предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, как меру тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

    Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

    Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

    Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

    Таблица 1

    Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

    Андрогенные
    Стероид Маршрут Эталонный стероид Активность
    Значение индекса
    Хлорметил T p.о. 17α-MeT 0,5 0,10–0,15 3–5
    Метандиенон p.o. 17α-MeT 0.60 0.20 3
    Метенолона ацетат p.o. 17α-MeT 0,86 0,12 7
    Нандролон деканоат пар. Т пропионат 3,29–4,92 0,41–0,31 12.1–10,6
    Norbolethone a пар. Т пропионат 3,44 0,15–0,17 20
    Норетандролон пар. Т пропионат 0,77–1,0 0,06–0,38 2–16
    Оксандролон b пар. 17α-MeT 3,22 0,24 13
    Оксиместерон стр.о. 17α-MeT 1,34 0,42–0,61 2,2–3,2
    Оксиметолон p.o. 17α-MeT 3,20 0,45 7,1
    Станозолол p.o. 17α-MeT 2,0–3,7 0,33–0,52 6–10,6
    T p.o. 17α-MeT 0,36 0,28–0,50 0,7–1,3

    Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хаган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Хейс (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

    Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических реакций у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в простате, бульбокавернозной мышце / поднимающем задний проход и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. такие как поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al ., 1976; Bartsch et al ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью, присутствующей в скелетных мышцах и простате. Миотрофический эффект анаболических стероидов может быть отражен усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который, по-видимому, недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

    Возможной основой для увеличения соотношения миотрофических и андрогенных свойств может быть использование фундаментальной разницы между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболико-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые характеристики, такие как снижение голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития угрей, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

    В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна, и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также имеется большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

    Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен 5α-редукцией в андрогенных тканях-мишенях, что является общим с гипотезой, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

    Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

    В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном применении этих препаратов, даже с очень высоким значением миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

    Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

    Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

    Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом считается, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивных олигомерных комплексов, секвестрируемых белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных теплом, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

    В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 диссоциирует, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры с элементом стероидного ответа на хроматине, запуская образование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

    Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

    Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Комплексы соактиватора и корепрессора требуются для опосредованной ядерным рецептором регуляции транскрипции, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции клетки, росту или дифференцировке.

    Функция доменов активации транскрипции на рецепторе состоит в том, чтобы опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую функцию активации-1 (AF-1) и вторую функцию активации-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы имеют лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

    Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для рекрутирования коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого. рецептор.

    На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецептора андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные орфанные рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

    Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Feldkoren и Andersson (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогенов, измеренная с помощью анализов связывания лигандов, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось о различных профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). В качестве модели использовались три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогенов, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях явно имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

    Совсем недавно был использован in vitro биоанализов, чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG был примерно в 10 раз ниже, чем EC 50 эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогена в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют аналогичным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход мыши, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

    Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты общественного здоровья. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

    Антикатаболическая активность

    Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что введение этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было рассмотрено, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадальным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных в то время (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что усиление регуляции может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору д-ра Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

    Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, пациент с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет отсутствие у него общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, мог быть вызван в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высоким сродством (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

    За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

    Поведенческие механизмы

    Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, включая те, которые касаются сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002), а также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это и основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от него непосредственно перед соревнованиями в ожидании допинг-теста, могут испытывать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, потому что они будут находиться в состоянии дефицита андрогенов, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения для отчетности ВАДА, равного 4.

    Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор, посвященный моделям животных и воздействию стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

    Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

    Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность, основанную на расхождении во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, такие как стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Несмотря на это, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Современные нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

    Таблица 2

    Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf and Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в разной степени от стимулирующего, до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно было бы вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

    Клиническое применение

    Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически ценность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако особенно примечательно то, что в последнее время возможности анаболических стероидов как терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы тела и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, согласно обзору Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической полезности терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какие-либо преимущества перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании испытаний с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

    Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для профилактики и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного эритропоэтина человека и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как нандролон деканоат, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

    Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

    Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки анаболических стероидов для спортсменов. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

    Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 году, пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

    Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Последствия этих последующих результатов должны быть подчеркнуты теми, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что «уровень дозы у спортсменов национального уровня не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены, занимающиеся выносливостью и спринтерским бегом, используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам, в последнее время появилось очень мало информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые решили обмануть.

    Побочные эффекты

    Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были подробно рассмотрены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Гауэр, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

    Таблица 3

    Побочные эффекты от приема анаболических стероидов

    Цель Неблагоприятный эффект Комментарий
    Кость преждевременное закрытие эпидермиса линейного роста
    Грудь Атрофия у женщин
    Гинекомастия и увеличенные соски у мужчин
    Гинекомастия может быть выраженной и болезненной; может потребоваться коррекционная операция.Поскольку известно, что некоторые анаболики устойчивы к ароматизации, необходимо учитывать другие механизмы, такие как изменение функции печени, вызывающее дисбаланс между андрогенами и эстрогенами
    Сердечно-сосудистые Повышает риск тромботических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт (повышение уровня ЛПНП). , снижение ЛПВП и аполипопротеина-1, повышение гематокрита (из-за полицитемии) и снижение фибриногена в плазме
    Поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз и сердечная недостаточность)
    Внезапная сердечная смерть
    Связь между длительным приемом анаболических стероидов и сердечно-сосудистыми событиями еще предстоит четко установить, но собранные доказательства довольно убедительны.Об этом эффекте, вероятно, не сообщается.
    Болезнь сердца может быть усилена сопутствующим приемом гормона роста или инсулина (также неправильно используемого в анаболических целях)
    CNS Повышенное либидо у мужчин и женщин, которое может быть трудно контролировать
    Гипомания (меньше тяжелая форма мании)
    Повышенная раздражительность
    Повышенная агрессия и враждебность
    Деструктивные импульсы
    Саморазрушающие импульсы
    Абстинентный синдром может включать тяжелую депрессию
    Психологические эффекты непредсказуемы.Анаболические стероиды участвуют в случаях агрессивного поведения («ярости»), включая непредумышленное убийство и убийство.
    Полифармация может увеличить риск насильственной преступности (Klotz et al., ., 2007)
    Волосы Гирсутизм у женщин ( преобразование пушкового волоса в терминальные волосы и модель роста мужского тела)
    Ускорение облысения у мужчин; облысение по мужскому типу у женщин.
    Гирсутизм в лучшем случае обратим лишь частично после прекращения приема.
    Печень Нарушение функции
    Холестаз печени (обструкция желчных каналов), вызывающий желтуху
    Пелиозный гепатит (заполненные кровью мешочки в печени)
    Опухоли печени (повышенный риск)
    Гепатоксичность связана с 17α-алкилированными стероидами активный)
    Для теста функции печени важно включать GGT и CK, так как ALT и AST могут повышаться естественным образом в результате физических упражнений
    Репродуктивная Подавление стероидогенеза гонад
    Аменнорея
    Гипертрофия клитора
    Атрофия яичек
    рост внутренней простаты
    Маскулизация плода женского пола
    Восстановление фертильности может занять от месяцев до примерно 1 года после прекращения приема препарата, в зависимости от степени злоупотребления
    Рост клитора необратим
    Кожа Кистоз прыщи Это может быть очень серьезным грудь, спина и лицо
    Голосовые связки Удлиняются у женщин Необратимое углубление голоса может привести к значительному стрессу
    Другое Серьезная инфекция, связанная с инъекционными наркотиками
    Токсичность от нелицензированных продуктов?
    Программы обмена игл помогают решить эту проблему.
    Степень неизвестна. соотношение рисков по отношению к состоянию пациента.Напротив, в целях улучшения результатов в спорте или в косметических целях, обычно потому, что это подпольная деятельность, спортсмены и бодибилдеры принимают субъективные решения относительно влияния этих стероидов на их здоровье. Многие, вероятно, имеют отношение к личной неуязвимости, потому что считают себя умными потребителями стероидов (Perry et al ., 1990), их знания основаны на исследовании значительного количества популярной литературы (также в электронной форме), написанной стероидами » гуру, консультации коллег, принимающих стероиды в тренажерном зале, и их личный опыт экспериментов.Кроме того, может казаться, что у спортсменов, не прошедших тест, нет явных признаков нездоровья, таких как явная гинекомастия, тяжелые стероидные прыщи или гирсутизм, и это может означать для других, что побочные эффекты от использования анаболических стероидов преувеличены. Эти спортсмены могли проявлять умеренность в дозах, которые они вводили, что должно помочь свести побочные эффекты к минимуму (Millar, 1994). Однако следует отметить, что многие из побочных эффектов может быть трудно распознать без тщательного медицинского обследования (при этом необходимо сохранять конфиденциальность между пациентом и врачом), а другие разрушительные эффекты коварны, когда сами спортсмены не осознают, например, возможные вредные изменения сердечно-сосудистой системы.Тем не менее, важно не переоценивать медицинские риски, связанные с употреблением анаболических стероидов (Hoffman and Ratamess, 2006), но подчеркивать, что опасность для здоровья зависит от пола, дозы, продолжительности приема, а также от гепатоксичности 17α- вводятся алкилированные стероиды и подверженность самих людей воздействию андрогенов (вероятно, это зависит от генетических факторов, возраста и образа жизни). Аксиома, особенно среди бодибилдеров, которые могут употреблять чрезмерно большие количества стероидов, гласит, что чем «больше вы принимаете, тем больше вы растете», тем больше вы можете навредить своему здоровью.Трудно измерить распространенность серьезных побочных эффектов того, что является подпольной деятельностью, и, более того, было бы неэтично имитировать режимы больших доз в контролируемых исследованиях в течение продолжительных периодов времени для оценки рисков для здоровья. Тем не менее, из записей допинговой программы в бывшей Германской Демократической Республике, врачи ГДР нигде не зафиксировали разрушительный эффект, который не был бы описан в «западной» литературе. Эти эффекты включали необратимые эффекты вирилизации (маскулинизирующие эффекты) у женщин и девочек-подростков, а также опасное для жизни повреждение печени, связанное с 17α-алкилированными стероидами (обычно применялся пероральный туринабол), что, к сожалению, привело к смерти метателя молота. Г-н Детлеф Герценберг, после послеоперационных осложнений.

    Фармакология анаболических стероидов

    Реферат

    Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются в клинических целях. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни.В спорте эти агенты улучшают работоспособность, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Даже в этом случае важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

    Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

    Введение

    Андрогены

    Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

    У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающий проток) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al ., 1981). . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и дополнительных половых желез мужчин (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

    Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадного человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но выделяют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

    Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол.В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

    Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли ткань-мишень необходимой ферментной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

    Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при исследовании тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

    Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — это анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Привлекательная гипотеза заключается в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогенов и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такие знания могут в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболической андрогенной диссоциации.

    Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для улучшения спортивных результатов, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

    Контроль анаболических стероидов

    Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Тем не менее, во всем мире есть легкодоступные запасы стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных препаратов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

    В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение большого количества этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

    Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды в качестве запрещенного класса в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β 2 -агонистов, которые также считаются обладающими анаболической активностью.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, органов государственной власти и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в спорте людей. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

    Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

    Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50 % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное число потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

    Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как улучшающие производительность, а также вредные для здоровья. Из 198 143 проб мочи, проанализированных в 2006 году 34 лабораториями, аккредитованными ВАДА, 4332 (2%) содержали запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его применение труднее, так как он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск денонсации и штрафов.

    Химическая структура и активность

    Обычные анаболические стероиды

    Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

    Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замещение в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), заказанной Постоянным комитетом по аналитическим исследованиям, воспроизведенной с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

    Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( 1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: 1 ундециленоат; 2 ацетат; 3 пропионат; 4 гептаноат; 5 деканоат; 6 гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс 7 — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

    Пероральная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида в результате метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

    Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотной группой (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попадая в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем длиннее цепь, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым увеличивая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир 11 углеродной цепи делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается из воротной вены печени в лимфатическую систему, таким образом, в некоторой степени минуя метаболизм первого прохождения, и высвобождается. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

    Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

    Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластыри» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

    Стероидные диетические добавки

    В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга.Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Следствием их широкой доступности является то, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, а поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории вынуждены включать такие соединения в свои списки лекарств. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и поэтому подвергаются метаболизму первого прохождения, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы масс-спектрометрией, но не другими аналитическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

    «Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

    Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, которые хотят улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al .(1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме примерно в 10 раз меньше, чем у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферической конверсии более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ 4 ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона.После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

    Дизайнерские стероиды

    Дизайнерские анаболические стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для правительственной программы допинга.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого уровня вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

    Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы прогестаген-гестринона (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, у которых отсутствует метильная группа C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестационной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который все еще используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена на этильную группу нандролона, а не этинильной группы, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму первого прохождения, интересно, что в инструкциях от BALCO Laboratories было необходимо поместить несколько капель жидкого препарата под язык, т. Е. сублингвальный способ введения. THG был невидим на стандартном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

    Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

    Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. Такими стероидами, которые были обнаружены до недавнего времени, является норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на нацеливании и отборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетной масс-спектрометрической идентификации с квадрупольным электрораспылением.

    Механизмы действия

    Считается, что анаболические стероиды оказывают свое действие посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

    В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также посредством стимуляции нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, который ограничен цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы лишь очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

    Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

    Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является несложным, учитывая огромные разработки в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствует статистика, собранная ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

    Айзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью перинеального комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана, потому что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (выделенный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

    Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger и соавторы предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, как меру тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

    Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

    Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

    Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

    Таблица 1

    Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

    Андрогенные
    Стероид Маршрут Эталонный стероид Активность
    Значение индекса
    Хлорметил T p.о. 17α-MeT 0,5 0,10–0,15 3–5
    Метандиенон p.o. 17α-MeT 0.60 0.20 3
    Метенолона ацетат p.o. 17α-MeT 0,86 0,12 7
    Нандролон деканоат пар. Т пропионат 3,29–4,92 0,41–0,31 12.1–10,6
    Norbolethone a пар. Т пропионат 3,44 0,15–0,17 20
    Норетандролон пар. Т пропионат 0,77–1,0 0,06–0,38 2–16
    Оксандролон b пар. 17α-MeT 3,22 0,24 13
    Оксиместерон стр.о. 17α-MeT 1,34 0,42–0,61 2,2–3,2
    Оксиметолон p.o. 17α-MeT 3,20 0,45 7,1
    Станозолол p.o. 17α-MeT 2,0–3,7 0,33–0,52 6–10,6
    T p.o. 17α-MeT 0,36 0,28–0,50 0,7–1,3

    Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хаган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Хейс (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

    Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических реакций у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в простате, бульбокавернозной мышце / поднимающем задний проход и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. такие как поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al ., 1976; Bartsch et al ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью, присутствующей в скелетных мышцах и простате. Миотрофический эффект анаболических стероидов может быть отражен усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который, по-видимому, недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

    Возможной основой для увеличения соотношения миотрофических и андрогенных свойств может быть использование фундаментальной разницы между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболико-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые характеристики, такие как снижение голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития угрей, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

    В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна, и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также имеется большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

    Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен 5α-редукцией в андрогенных тканях-мишенях, что является общим с гипотезой, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

    Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

    В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном применении этих препаратов, даже с очень высоким значением миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

    Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

    Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

    Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом считается, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивных олигомерных комплексов, секвестрируемых белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных теплом, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

    В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 диссоциирует, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры с элементом стероидного ответа на хроматине, запуская образование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

    Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

    Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Комплексы соактиватора и корепрессора требуются для опосредованной ядерным рецептором регуляции транскрипции, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции клетки, росту или дифференцировке.

    Функция доменов активации транскрипции на рецепторе состоит в том, чтобы опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую функцию активации-1 (AF-1) и вторую функцию активации-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы имеют лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

    Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для рекрутирования коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого. рецептор.

    На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецептора андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные орфанные рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

    Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Feldkoren и Andersson (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогенов, измеренная с помощью анализов связывания лигандов, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось о различных профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). В качестве модели использовались три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогенов, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях явно имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

    Совсем недавно был использован in vitro биоанализов, чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG был примерно в 10 раз ниже, чем EC 50 эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогена в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют аналогичным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход мыши, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

    Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты общественного здоровья. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

    Антикатаболическая активность

    Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что введение этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было рассмотрено, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадальным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных в то время (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что усиление регуляции может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору д-ра Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

    Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, пациент с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет отсутствие у него общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, мог быть вызван в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высоким сродством (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

    За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

    Поведенческие механизмы

    Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, включая те, которые касаются сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002), а также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это и основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от него непосредственно перед соревнованиями в ожидании допинг-теста, могут испытывать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, потому что они будут находиться в состоянии дефицита андрогенов, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения для отчетности ВАДА, равного 4.

    Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор, посвященный моделям животных и воздействию стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

    Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

    Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность, основанную на расхождении во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, такие как стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Несмотря на это, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Современные нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

    Таблица 2

    Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf and Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в разной степени от стимулирующего, до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно было бы вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

    Клиническое применение

    Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически ценность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако особенно примечательно то, что в последнее время возможности анаболических стероидов как терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы тела и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, согласно обзору Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической полезности терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какие-либо преимущества перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании испытаний с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

    Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для профилактики и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного эритропоэтина человека и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как нандролон деканоат, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

    Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

    Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки анаболических стероидов для спортсменов. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

    Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 году, пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

    Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Последствия этих последующих результатов должны быть подчеркнуты теми, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что «уровень дозы у спортсменов национального уровня не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены, занимающиеся выносливостью и спринтерским бегом, используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам, в последнее время появилось очень мало информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые решили обмануть.

    Побочные эффекты

    Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были подробно рассмотрены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Гауэр, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

    Таблица 3

    Побочные эффекты от приема анаболических стероидов

    Цель Неблагоприятный эффект Комментарий
    Кость преждевременное закрытие эпидермиса линейного роста
    Грудь Атрофия у женщин
    Гинекомастия и увеличенные соски у мужчин
    Гинекомастия может быть выраженной и болезненной; может потребоваться коррекционная операция.Поскольку известно, что некоторые анаболики устойчивы к ароматизации, необходимо учитывать другие механизмы, такие как изменение функции печени, вызывающее дисбаланс между андрогенами и эстрогенами
    Сердечно-сосудистые Повышает риск тромботических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт (повышение уровня ЛПНП). , снижение ЛПВП и аполипопротеина-1, повышение гематокрита (из-за полицитемии) и снижение фибриногена в плазме
    Поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз и сердечная недостаточность)
    Внезапная сердечная смерть
    Связь между длительным приемом анаболических стероидов и сердечно-сосудистыми событиями еще предстоит четко установить, но собранные доказательства довольно убедительны.Об этом эффекте, вероятно, не сообщается.
    Болезнь сердца может быть усилена сопутствующим приемом гормона роста или инсулина (также неправильно используемого в анаболических целях)
    CNS Повышенное либидо у мужчин и женщин, которое может быть трудно контролировать
    Гипомания (меньше тяжелая форма мании)
    Повышенная раздражительность
    Повышенная агрессия и враждебность
    Деструктивные импульсы
    Саморазрушающие импульсы
    Абстинентный синдром может включать тяжелую депрессию
    Психологические эффекты непредсказуемы.Анаболические стероиды участвуют в случаях агрессивного поведения («ярости»), включая непредумышленное убийство и убийство.
    Полифармация может увеличить риск насильственной преступности (Klotz et al., ., 2007)
    Волосы Гирсутизм у женщин ( преобразование пушкового волоса в терминальные волосы и модель роста мужского тела)
    Ускорение облысения у мужчин; облысение по мужскому типу у женщин.
    Гирсутизм в лучшем случае обратим лишь частично после прекращения приема.
    Печень Нарушение функции
    Холестаз печени (обструкция желчных каналов), вызывающий желтуху
    Пелиозный гепатит (заполненные кровью мешочки в печени)
    Опухоли печени (повышенный риск)
    Гепатоксичность связана с 17α-алкилированными стероидами активный)
    Для теста функции печени важно включать GGT и CK, так как ALT и AST могут повышаться естественным образом в результате физических упражнений
    Репродуктивная Подавление стероидогенеза гонад
    Аменнорея
    Гипертрофия клитора
    Атрофия яичек
    рост внутренней простаты
    Маскулизация плода женского пола
    Восстановление фертильности может занять от месяцев до примерно 1 года после прекращения приема препарата, в зависимости от степени злоупотребления
    Рост клитора необратим
    Кожа Кистоз прыщи Это может быть очень серьезным грудь, спина и лицо
    Голосовые связки Удлиняются у женщин Необратимое углубление голоса может привести к значительному стрессу
    Другое Серьезная инфекция, связанная с инъекционными наркотиками
    Токсичность от нелицензированных продуктов?
    Программы обмена игл помогают решить эту проблему.
    Степень неизвестна. соотношение рисков по отношению к состоянию пациента.Напротив, в целях улучшения результатов в спорте или в косметических целях, обычно потому, что это подпольная деятельность, спортсмены и бодибилдеры принимают субъективные решения относительно влияния этих стероидов на их здоровье. Многие, вероятно, имеют отношение к личной неуязвимости, потому что считают себя умными потребителями стероидов (Perry et al ., 1990), их знания основаны на исследовании значительного количества популярной литературы (также в электронной форме), написанной стероидами » гуру, консультации коллег, принимающих стероиды в тренажерном зале, и их личный опыт экспериментов.Кроме того, может казаться, что у спортсменов, не прошедших тест, нет явных признаков нездоровья, таких как явная гинекомастия, тяжелые стероидные прыщи или гирсутизм, и это может означать для других, что побочные эффекты от использования анаболических стероидов преувеличены. Эти спортсмены могли проявлять умеренность в дозах, которые они вводили, что должно помочь свести побочные эффекты к минимуму (Millar, 1994). Однако следует отметить, что многие из побочных эффектов может быть трудно распознать без тщательного медицинского обследования (при этом необходимо сохранять конфиденциальность между пациентом и врачом), а другие разрушительные эффекты коварны, когда сами спортсмены не осознают, например, возможные вредные изменения сердечно-сосудистой системы.Тем не менее, важно не переоценивать медицинские риски, связанные с употреблением анаболических стероидов (Hoffman and Ratamess, 2006), но подчеркивать, что опасность для здоровья зависит от пола, дозы, продолжительности приема, а также от гепатоксичности 17α- вводятся алкилированные стероиды и подверженность самих людей воздействию андрогенов (вероятно, это зависит от генетических факторов, возраста и образа жизни). Аксиома, особенно среди бодибилдеров, которые могут употреблять чрезмерно большие количества стероидов, гласит, что чем «больше вы принимаете, тем больше вы растете», тем больше вы можете навредить своему здоровью.Трудно измерить распространенность серьезных побочных эффектов того, что является подпольной деятельностью, и, более того, было бы неэтично имитировать режимы больших доз в контролируемых исследованиях в течение продолжительных периодов времени для оценки рисков для здоровья. Тем не менее, из записей допинговой программы в бывшей Германской Демократической Республике, врачи ГДР нигде не зафиксировали разрушительный эффект, который не был бы описан в «западной» литературе. Эти эффекты включали необратимые эффекты вирилизации (маскулинизирующие эффекты) у женщин и девочек-подростков, а также опасное для жизни повреждение печени, связанное с 17α-алкилированными стероидами (обычно применялся пероральный туринабол), что, к сожалению, привело к смерти метателя молота. Г-н Детлеф Герценберг, после послеоперационных осложнений.

    Анаболические стероиды: механизмы и эффекты

    Анаболические стероиды: механизмы и эффекты
    АНАБОЛИЧЕСКАЯ-АНДРОГЕННАЯ СТЕРОИДЫ: механизм действия и влияние на производительность
    Thomas D. Fahey
    Лаборатория физиологии упражнений
    California State University, Chico
    Chico CA 95929 USA

    Фэи, Т. Д. (1998). Анаболически-андрогенные стероиды: механизм действия и влияние на представление. В: Энциклопедия спортивной медицины и науки, Т.Д.Фахи (редактор). Интернет-общество спортивной науки: http://sportsci.org. 7 марта 1998 г.

    Как анаболические стероиды Работа
    Стероид Рецепторы
    Анти-катаболические Эффекты анаболических стероидов
    Психологические Эффекты
    Анаболический Стероиды и производительность
    Ссылки

    Анаболические стероиды — это препараты, напоминающие андрогенные гормоны. (иногда называемые мужскими гормонами), такие как тестостерон (рис. 1). Спортсмены употребляют их в надежде набрать вес, силу, мощь, скорость, выносливость и агрессивность.Они широко используются спортсмены, занимающиеся такими видами спорта, как легкая атлетика (в основном метание), поднятие тяжестей и американский футбол. Однако в несмотря на их огромную популярность, их эффективность спорный. Литература по исследованиям делится на то, являются ли анаболические стероиды повышают физическую работоспособность. Тем не менее, почти все спортсмены, которые Потребляйте эти вещества, заявляя об их благотворном действии. Многие спортсмены считают, что они не добились бы такого успеха без их.

    Есть несколько возможных причин больших различий между экспериментальными данными и эмпирическими наблюдениями.An невероятная загадка возникла вокруг этих веществ, обеспечивая благодатная почва для эффекта плацебо. Использование анаболических стероидов в «реальном мире» значительно отличается от жестко контролируемые, двойные слепые эксперименты (в двойном слепом исследовании, ни испытуемый, ни экспериментатор не знают, кто принимает препарат). В большинстве исследований не использовались те же дозировки, что и спортсмены. Институциональные гарантии запрещают введение высоких доз возможно опасные вещества для людей.Объекты исследования эксперименты редко напоминают опытных атлетов, тренирующихся с отягощениями. В этих условиях мы должны оценить результаты качественных исследований. исследования, а также клинические и эмпирические полевые наблюдения, в чтобы получить реалистичный профиль использования, эффекты на производительность и побочные эффекты этих веществ.

    Как анаболический Стероиды Работают

    Мужские гормоны, в основном тестостерон, частично ответственны за за огромные изменения в развитии, которые происходят в период полового созревания и юность.Мужские гормоны обладают андрогенным и анаболическим действием. Андрогенные эффекты — это изменения первичного и вторичного полового характеристики. К ним относятся увеличение полового члена и яичек, изменение голоса, рост волос на лице, подмышечных впадинах и половых органах, и повышенная агрессивность. Анаболические эффекты андрогенов включают ускоренный рост мышц, костей и эритроцитов, а также усиленная нервная проводимость.

    Анаболические стероиды были произведены для улучшения анаболических стероидов. свойства (построение ткани) андрогенов и минимизировать андрогенные (сцепленные с полом) свойства.Однако ни один стероид не имеет устранены андрогенные эффекты, поскольку так называемые андрогенные эффекты на самом деле являются анаболическими эффектами в тканях, связанных с полом. В влияние мужских гормонов на добавочные половые железы, волосы на гениталиях рост и жирность кожи являются анаболическими процессами в тех ткани. Стероиды с наиболее сильным анаболическим эффектом также те, которые обладают наибольшим андрогенным эффектом.

    Стероид Рецепторы

    Стероидные гормоны действуют путем стимуляции рецепторных молекул в мышечные клетки, которые активируют определенные гены для производства белков (см. Фигура 1).Они также влияют на скорость активации ферментных систем. участвует в метаболизме белков, тем самым увеличивая синтез белка и ингибирование деградации белка (так называемый антикатаболический эффект).

    Рисунок 1: Как стероид Гормон работает

    Тяжелые тренировки с отягощениями необходимы для анаболических стероиды, оказывающие положительное влияние на физическую работоспособность.Большинство исследования, которые продемонстрировали повышение производительности с анаболические стероиды использовались опытными штангистами, которые были способны тренироваться с более тяжелыми весами и производить относительно большие мышцы напряжение во время упражнений, чем у начинающих испытуемых. Эффективность анаболические стероиды зависят от свободных рецепторных участков в мышцах. Интенсивные силовые тренировки могут увеличить количество несвязанных рецепторов. места. Это повысит эффективность анаболических стероидов.

    Антикатаболические эффекты Анаболические стероиды

    Многие спортсмены говорят, что анаболические стероиды помогают им тренироваться. тяжелее и быстрее восстанавливается.Они также сказали, что у них были трудности достигая прогресса (или даже удерживая прибыль), когда они были выключены Наркотики. Анаболические стероиды могут иметь антикатаболический эффект. Этот означает, что препараты могут предотвратить катаболизм мышц, который часто сопровождает интенсивные физические упражнения. В настоящее время эта гипотеза полностью не доказано.

    Анаболические стероиды могут блокировать действие таких гормонов, как кортизол участвует в разрушении тканей во время и после тренировки. Анаболические стероиды могут предотвратить разрушение тканей после интенсивная тренировка.Это ускорит выздоровление. Кортизол и родственные ему гормоны, секретируемые корой надпочечников, также имеют рецепторные участки внутри клеток скелетных мышц. Кортизол вызывает расщепление белков и выделяется во время упражнений, чтобы улучшить использование белков в качестве топлива и для подавления воспаления, которое сопровождает повреждение тканей.

    Анаболические стероиды могут блокировать связывание кортизола с его рецепторов, которые предотвратят разрушение мышц и улучшат восстановление. Хотя это полезно, пока спортсмен принимает лекарство, эффект имеет обратный эффект, когда он прекращает его принимать.Гормональный адаптации происходят в ответ на ненормальное количество мужского гормона присутствует в организме спортсмена. Рецепторы кортизола и кортизол секреция коры надпочечников увеличивается.

    Использование анаболических стероидов снижает секрецию тестостерона. Люди, которые прекратить прием стероидов также мешает меньшее количество мужских гормонов, чем обычно в периоды «выключения». Катаболические эффекты кортизола: усиливается, когда спортсмен прекращает прием лекарств и сил и размер мышц теряется с большой скоростью.

    Обратный эффект кортизола и его рецепторов представляет людей, употребляющих анаболические стероиды с несколькими серьезными проблемами: (1) психологическая зависимость больше вероятно, потому что они становятся зависимыми от наркотиков. Это потому, что они склонны быстро терять силу и размер после приема стероидов. Чтобы предотвратить разрушение условий, спортсмены могут захотеть принимать препараты в течение длительного времени, чтобы предотвратить падение за. (2) Длительное применение увеличивает вероятность серьезных побочных эффектов.(3) Кортизол подавляет иммунную систему. Это делает людей, принимающих стероиды, более склонными болезням, таким как простуда и грипп, в период сразу после приема стероидов администрация.

    Психологические эффекты

    Некоторые исследователи предположили, что реальный эффект анаболических стероиды — это создание «психосоматического состояния», характеризующегося ощущение благополучия, эйфории, повышенной агрессивности и толерантность к стрессу, позволяющая спортсмену тренироваться усерднее.Такой психосоматическое состояние было бы более полезным для пережитого веса лифтеры, которые развили моторику для приложения максимальной силы во время силовых тренировок. Диеты с высоким содержанием белка и калорий также могут быть важным для максимальной эффективности анаболических стероидов.

    анаболический Стероиды и производительность

    Влияние анаболических стероидов на физическую работоспособность неясно. Хорошо контролируемые двойные слепые исследования показали: противоречивые результаты. В исследованиях, показывающих благотворное влияние, организм вес увеличился в среднем примерно на четыре фунта, тощая масса тела примерно на шесть фунтов (потеря веса объясняет несоответствие между увеличение мышечной массы и веса тела), жим лежа увеличился примерно на 15 фунтов и приседания примерно на 30 фунтов (эти значения представляют средний выигрыш для всех исследований, показывающих положительный эффект).Почти во всех исследованиях не удалось продемонстрировать положительный эффект на максимальную потребление кислорода или выносливость. Исследования анаболических стероидов обычно длились от шести до восьми недель и обычно использовали относительно неподготовленные предметы.

    Большинство изменений силы в начале тренировки нервная система: повышенная сила в основном связана с улучшенной способностью набирать двигательные единицы. Анаболические стероиды влияют на процессы, связанные с с синтезом белка в мышцах. Исследования продолжительностью шесть недель (обычно продолжительность исследования) в значительной степени отражает нейронные изменения и может легко пропустить клеточные эффекты препаратов.

    Успехи, достигнутые спортсменами в неконтролируемых наблюдениях, были намного более впечатляюще. Увеличение веса на тридцать или сорок фунтов вместе с тридцатипроцентным увеличением силы нет ничего необычного. Такой случай исследования не заслуживают доверия из-за отсутствия научных контролирует. Однако было бы глупо полностью игнорировать такие наблюдения, потому что «испытуемые» были хорошо обучены и мотивированные спортсмены. Смотрите статьи по фармакологии спорта. и спортивной медицины в странах бывшего Советского Союза для больше информации об анаболических стероидах.

    Список литературы

    Американская медицинская ассоциация, Совет по научным вопросам. Медицинское и немедицинское использование анаболико-андрогенные стероиды. J. Amer. Med. Доц. 264: 2923-2927, 1990.

    Bahrke, M.S., C.E. Yesalosk, and J.E. Райт. Психологические и поведенческие эффекты эндогенного Уровни тестостерона и анаболических андрогенных стероидов у мужчин: рассмотрение. Sports Med. 10: 303-337, 1990.

    Бакли, W.E., C.E. Yasalis, K.E. Фридл, В.А. Андерсон, А. Л. Страйт и Дж. Э. Райт. По оценкам распространенность использования анаболических стероидов среди мужчин старших классов средней школы. Дж. Амер. Med. Доц. 260: 3441-3445, 1988.

    Рогозкин, В. Метаболизм анаболиков. Андрогенные стероиды. Ленинград: Наука, 1988.

    .

    Олимпийский комитет США. USOC Справочник по наркологическому просвещению. Колорадо-Спрингс: USOC, 1989.


    newseditor = AT = sportsci.org · webmaster = AT = sportsci.org · Домашняя страница · Авторские права © 1997
    Веб-мастер Джейсон Ньюджент. Последнее обновление 19 апреля 1998 г.

    Анаболический стероид

    — обзор

    Предпосылки

    ААС являются синтетическими производными мужского гормона тестостерона ( Рисунок 49.2 ). С момента первого выделения в 1935 году ААС были химически изменены либо путем алкилирования 17-α положения, либо карбоксилированием гидроксильной группы 17-β, чтобы максимизировать анаболические эффекты препарата, минимизировать андрогенные эффекты и ускользнуть. обнаружение существующими методами. 75 В результате этих модификаций фармакодинамические и фармакокинетические свойства изменили их период полужизни и разложения, что привело к получению аналога, который имеет более высокую концентрацию в сыворотке в течение более длительных периодов времени, чем его исходное соединение тестостерон.Использование тестостерона и его аналога в качестве эргогенного средства восходит к началу 1960-х годов, когда он был традиционно зарезервирован для элитных силовых атлетов, таких как футболисты, тяжелоатлеты, легкоатлеты и бодибилдеры. 76 AAS достигли уровня старшей школы, о чем свидетельствуют опросы, показывающие, что от 4% до 6% пожилых людей (включая женщин) признаются, что употребляли стероиды в какой-то момент своей жизни (LOE: перекрестные опросы). 77-80 Вопреки сильной пропаганде в спортивных кругах, что тестостерон является мощным эргогенным средством, в нескольких исследованиях с участием эугонадных мужчин сообщалось о сомнительном влиянии тестостерона и его производных на размер мышц и производительность (LOE: A и A, соответственно). 81,82 Это было дополнительно усилено в 1977 году, когда позиция Американского колледжа спортивной медицины в отношении использования стероидов заявила, что не существует убедительных научных доказательств того, что стероиды улучшают или снижают спортивные результаты. В результате сомнительного дизайна предыдущих исследований и преобладающих новых данных о введении супрафизиологических доз тестостерона эугонадным мужчинам в настоящее время общепризнано, что андрогенные стероиды действительно увеличивают мышечную массу и силу (LOE: B, C, B, B, B и C соответственно). 83-88

    Это обсуждение стероидов будет сосредоточено в первую очередь на тестостероне и его эффектах; однако любая уместная информация о других производных финансовых инструментах будет представлена ​​по мере необходимости. Тестостерон синтезируется в основном в яичках с незначительным участием надпочечников. Подобно другим соединениям в пути тестостерона (например, кортизолу и альдостерону), тестостерон связывается с внутриклеточным рецептором, который непосредственно связывается с ДНК и активирует транскрипцию и трансляцию.Хотя анаболические стероиды являются рецептор-специфичными, существует некоторая перекрестная реактивность с минералокортикоидными и глюкокортикоидными рецепторами. Именно перекрестная специфичность рецепторов может объяснить антикатаболические эффекты ААС, а также их побочные эффекты удержания воды. Попадая в клетку, тестостерон посредством ферментативного каскада превращается в андростендиол, в эстроген через ароматазу или в дигидротестостерон (еще более мощный андроген) через 5-α редуктазу.

    Анаболические стероиды — Фармакология — Ветеринарное руководство Merck

    Анаболические стероиды — это синтетические производные тестостерона с повышенной анаболической активностью и пониженной андрогенной активностью.Тестостерон или его производные диффундируют через клеточные мембраны органов-мишеней и соединяются со специфическими рецепторными белками в цитоплазме. Рецептор-гормон мигрирует в ядро ​​клетки и связывается с ядерным хроматином, стимулируя выработку специфической информационной РНК. Затем информационная РНК регулирует синтез ферментов, ответственных за физиологическую активность анаболического стероида.

    Анаболические стероиды стимулируют и поддерживают положительный азотный баланс, снижая выведение почками азота, натрия, калия, хлорида и кальция.Увеличивается выработка миозина, саркоплазмы и миофибриллярного белка. Анаболические стероиды способствуют аппетиту, увеличению веса и улучшению психического состояния, поэтому они используются для устранения истощения, связанного с хирургическим вмешательством, травмой, болезнью, катаболизмом, вызванным глюкокортикоидами, и старением. Во всех случаях улучшение самочувствия зависит от адекватного потребления белка и калорий, а также от лечения основного заболевания.

    Анаболические стероиды обладают множеством нежелательных эффектов. Они вызывают андрогенные эффекты, такие как повышение либидо у мужчин и ненормальное сексуальное поведение у женщин, наряду с неблагоприятными репродуктивными эффектами, включая азооспермию, анэструс, атрофию яичек и гипертрофию клитора.Они способствуют образованию отеков из-за задержки натрия и воды. Иктерия может развиться из-за внутрипеченочного холестаза. Анаболические стероиды могут вызывать закрытие эпифизарной пластинки, тем самым замедляя рост. Анаболические стероиды используются для лечения ослабленных животных; тем не менее, их часто неправильно используют для получения конкурентного преимущества у продуктивных животных. Утвержденные ветеринарные составы больше не продаются в Северной Америке. В настоящее время любой анаболический продукт для ветеринарного применения (кроме имплантатов бычьего уха) можно получить только в аптеке-рецептуре.Использование анаболических стероидов у спортивных лошадей запрещено большинством организаций конного спорта, и время обнаружения наркотиков может быть> 2 мес.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.