Гормон роста для: Сможет ли гормон роста человека стать «таблеткой от старости» — Forbes.ua

Содержание

Ггормон роста — Репродуктивная медицина, гинекология, наблюдение беременности, урология

Гормон роста или соматотропин продуцирует гипофиз. Гормон регулирует пропорциональное развитие тела и рост. При его избытке у человека отмечается гигантизм, а при недостатке – карликовость. Поэтому анализ имеет большое значение в период роста ребенка. Но соматотропин вырабатывается не только в организме детей. У взрослых он также играет важную роль в поддержании функций опорно-двигательной системы.

Краткое описание и функции

Гормон роста в организме детей стимулирует рост трубчатых костей в длину. В его отсутствии наблюдается отставание развития на физическом плане или диспропорциональный рост отдельных частей тела.

На интенсивность продукции СТГ влияет активность половых гормонов. В случае, когда в организме соматотропный гормон находится в недостатке, и снижена продукция гонадотропных гормонов, ставится диагноз гипофизарного инфантилизма. Кроме половых гормонов, на уровень соматотропина влияют и другие гормоны.

В организме взрослых гормон роста выполняет несколько другие функции. От его активности зависит рост костей, но не линейный, а радиальный. При повышенной концентрации соматотропина у взрослых развивается акромегалия, состояние которое проявляется:

  • гипертрофией черт лица;
  • утолщением кожных покровов;
  • укрупнением дистальных частей конечностей;
  • аномальным увеличением размеров внутренних органов;
  • болевыми ощущениями в суставах, костях, голове;
  • повышением артериального и внутричерепного давления;
  • образованием полипов в кишечнике;
  • снижением остроты зрения;
  • риском развития сахарного диабета.

Соматотропин вызывает рост не только тканей, он влияет на клеточный рост, вызывая появление злокачественных и доброкачественных образований, нарушение метаболизма, дегенеративных изменений суставов. Соматотропный гормон вызывает:

  • продукцию белков, которые откладываются в скелетной мускулатуре, увеличивая ее объем, силу и выносливость;
  • синтез в клетках печени РНК;
  • митоз клеток надпочечников;
  • ускорение углеводного обмена;
  • синтез гликогена и его депонирование;
  • активацию инсулинозависимых рецепторов, обуславливая инсулинорезистентность;
  • утилизацию липидов и «сжигание» подкожного жира;
  • увеличение веса почек и улучшение их функции;
  • участвует в синтезе грудного молока.

Все перечисленные функции соматотропный гормон выполняет самостоятельно, но существует еще большее количество процессов, в которых он участвует опосредованно.

Как большинство гормонов, СТГ имеет в синтезировании своем циркадный ритм – утром он возрастает, а затем с периодичностью в 3-5 часов его количество то вырастает, то снижается в течение суток. Наиболее четко выраженный пик активации гормона приходится на ночное время – через 2 часа после засыпания.

В крови плода уровень СТГ в 100 раз превышает норму у взрослого. С возрастом отмечается не только снижение активности гормона, но и выраженность пиков.

Кроме эндокринных функций, соматотропин проявляет свойства нейромедиатора и оказывает влияние на некоторые функции мозга. Так, например, гормон участвует в обучении, увеличении объемов памяти, поддержании гомеостаза.

Соматотропин используют в подготовке к соревнованиям бодибилдеры. Отзывы о СТГ спортсменов, занимающихся силовыми видами спорта и моделированием тела, хорошие, так как введение синтетического аналога быстро улучшает объем, рельеф и силу мышц. В конце ХХ века были опубликованы данные о замедлении старения при введении соматотропина. Полученные результаты были раздуты прессой.

Анализ на уровень гормона роста не назначают при плановом обследовании пациентов. Это – специфический анализ, который рекомендован только при подозрении на дисфункцию гипофиза.

Кому назначают проведение исследований

Показанием к назначению исследований являются:

  • чрезмерно высокие или низкие темпы роста у детей;
  • вневозрастной остеопороз;
  • подозрение на акромегалию.

Особенности подготовки и проведения анализа

Так как при продуцировании СТГ отмечается цикличность, поэтому при подготовке к забору крови на анализ следует учитывать этот фактор. Исследования проводят утром на голодный желудок. Процедура подготовки – стандартная:

  • не рекомендуется волноваться;
  • накануне анализа избегать физических нагрузок и интенсивных занятий спортом;
  • не принимать крепких алкогольных напитков, а за 1-2 часа – не курить.

Но кроме стандартной предлабораторной подготовки, исследование на соматотропный гормон может потребовать специфической подготовки. Так, например, при недостаточном количестве гормона в целях дифференциальной диагностики соматотропин стимулируют.

Производят забор первой порции крови, а затем вводят стимулирующее лекарство – инсулин или аргинин. Затем еще несколько раз с интервалом берут венозную кровь и выясняют динамику роста уровня СТГ. Если соматотропин находится в крови в избытке, то его ингибируют, вводя пациенту глюкозу после первой пробы.

Референсные значения и их интерпретация

Соматотропный гормон имеет различные на протяжении жизни значения. Поэтому изменяются и нормы содержания гормона:

Возраст (лет) Норма СТГ (мЕд/л)
мальчики/мужчины девочки/женщины
<3 1,3-9,1 1,1-6,2
4-9 0,4-14,0 0,4-8,3
9-12 0,4-29,1 0,3-23,1
13-17 0,6-30,4 0,2-29,6
>18 0,2-13,0 0,2-13,0

Если соматотропный гормон находится в меньшем, чем референсные показатели, количестве, то это указывает на возможность:

  • развития в детском и юношеском возрасте отставания в физическом и умственном плане;
  • гипофизарный нанизм;
  • синдром Ларона;
  • развития у взрослых нарушения обменных процессов, отложения подкожного жира.

Если соматотропный гормон повышен, то его избыток у детей вызывает гигантизм, а у взрослых акромегалию.

Ученые из США случайно открыли лекарство от старения

Ученые из США случайно обратили старение людей вспять с помощью нескольких лекарств. Результаты еще предстоит проверить на более крупных группах испытуемых, но исследователи настроены оптимистично.

Ученые из американской исследовательской организации Intervene Immune нашли способ обратить старение с помощью противодиабетических препаратов и соматотропина (гормона роста). Исследование было опубликовано в журнале

Aging Cell.

Исследователи не планировали создавать лекарство от старения — они лишь хотели выяснить, насколько безопасно использовать гормон роста для восстановления тканей вилочковой железы, в которой происходит созревание, дифференцировка и иммунологическое «обучение» T-клеток иммунной системы. После начала полового созревания она значительно атрофируется и зарастает жиром, дополнительное ее уменьшение происходит по мере старения. С этим отчасти связывают понижение иммунитета у пожилых людей.

Более ранние исследования показывали, что с помощью гормона роста можно запустить регенерацию вилочковой железы.

Эффект от гормона роста ведущий автор исследования иммунолог Грегори Фэйхи ранее проверил на себе самом. В 1986 году его заинтересовал эксперимент, в котором крысам пересадили клетки, вырабатывающие гормон роста, и это омолодило их иммунную систему. Удивившись, что никто больше не развивал эту тему и не проводил клинических исследований, спустя 10 лет, когда ему исполнилось 46, Фэйхи поставил эксперимент на себе. Так как гормон роста может способствовать развитию сахарного диабета, одновременно с ним Фэйхи принимал антидиабетический препарат дегидроэпиандростерон (DHEA). Эксперимент продлился месяц, по его итогам Фэйхи отметил регенерацию собственной вилочковой железы.

В ходе нового исследования на протяжении года девять мужчин 51-65 лет получали гормон роста и два препарата для диабетиков, DHEA и метформин. Последний, к слову, активно тестируется в качестве препарата-протектора от возрастных заболеваний, таких как рак и сердечно-сосудистые заболевания, но пока что недостаточно данных, чтобы заявлять о его безоговорочной пользе для людей без сахарного диабета.

Однако известно, что он способен замедлять старение клеток человека — по крайней мере, в пробирке.

Ученые регулярно брали у испытуемых образцы крови и следили за состоянием вилочковой железы с помощью МРТ. К концу исследования у семи участников она заметно регенерировала.

После окончания исследования Фэйхи обратился к генетику Стиву Хорвату, ранее разработавшему самые известные эпигенетические часы. Эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых структура ДНК остается прежней. Часы представляют собой совокупность эпигенетических меток ДНК, которая позволяет определить биологический возраст ткани, клетки или органа. С их помощью и оценивались изменения, произошедшие в организме испытуемых.

Анализ эпигенетических изменений показал, что биологический возраст участников уменьшился на 2,5 года.

Признаки омоложения ученые нашли также и у иммунной системы. Такой результат удивил даже самих ученых.

«Я ожидал, что часы замедлятся, но никак не пойдут в обратную сторону, — говорит Хорват. — Все это выглядело довольно футуристично».

Из-за небольшого количества участников и отсутствия контрольной группы исследователи пока не берутся делать далеко идущих выводов о полученных результатах.

«Может быть, эффект правда есть, — отмечает клеточный биолог Вольфганг Вагнер. — Но результаты нельзя назвать надежными, потому что выборка была очень маленькой и работа велась без контрольной группы».

Неизвестно, насколько долговременным будет эффект, но он сохранился у шестерых испытуемых, которые предоставили образцы своей крови спустя полгода после исследования.

«Мы видели изменения у каждого из участников, и эффект был очень сильным, так что я настроен оптимистично», — говорит Хорват.

Ученые планируют провести более масштабное исследование, включив в него не только мужчин, но и женщин разных возрастов и национальностей. Фэйхи отмечает, что возможность регенерации вилочковой железы особенно важна для людей с недостаточно активной иммунной системой, в том числе стариков — одной из основных причин смерти людей старше 70 лет являются пневмония и другие инфекционные заболевания.

Влияние соматотропного гормона (гормона роста) и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа на регуляцию женской репродуктивной системы

На протяжении длительного времени нейроэндокринная регуляция репродуктивной функции представлялась в виде упорядоченной иерархической системы, включающей нейроны гипоталамуса, секретирующие гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), гонадотрофы, ответственные за синтез и циклический выброс лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в системный кровоток, и органов-мишеней — яичников, реализующих процессы стероидогенеза. Научные и клинические исследования последнего десятилетия привнесли значительные изменения в понимание сложнейшей системы регуляции инициации пубертата, цикличности овуляторной и менструальной функции, поддержания гестации. Достижения современной физиологии позволили определить факторы и механизмы, ответственные за взаимосвязь репродуктивной функции с системами, ответственными за развитие и рост организма, энергетический обмен, поддержание гомеостаза.

Ключевым компонентом гармоничного развития человеческого организма еще до момента рождения является нормальное функционирование соматотрофов гипофиза как основного источника соматотропного гормона (СТГ), гормона роста, определяющего корректное морфологическое и функциональное становление большинства органов и тканей. Филогенетически репродуктивная система неразрывно связана с системой СТГ [1], что обусловливает их дальнейшую функциональную целостность в контроле становления и поддержания репродуктивной функции.

СТГ и высшие центры регуляции репродукции

Вовлечение СТГ в регуляцию репродуктивной системы отмечается как в непосредственном биологическом влиянии на органы-мишени, так и на уровне высших регуляторных механизмов. В настоящее время ключевыми центрами, ответственными за интеграцию систем размножения и роста организма, признаны аркуатное и переднее паравентрикулярные ядра гипоталамуса, содержащие кисснейроны. В течение последнего десятилетия на фоне открытия новых свойств белка кисспептина (KISS) в физиологии произошла смена парадигмы гормональной регуляции репродуктивной функции и инициации пубертата. Согласно данным многочисленных исследований и экспериментов, кисспептину отведена ведущая роль в координации работы нейронов, секретирующих ГнРГ. В то же время влияние данного нейропептида на количественные и временны́е характеристики секреции СТГ остается спорным во многом из-за несоответствия между экспериментами in vivo и in vitro. В большинстве исследований in vivo у человека и животных не удалось отметить значимого влияния нейропептида на частоту или амплитуду импульсов СТГ [2, 3]. У мышей с дефектом рецептора кисспептина (KISS1R) наблюдалось снижение массы тела, что однако не является абсолютным показателем нарушения секреции СТГ [4]. В то же время в исследованиях in vitro сообщалось о значительной дозозависимой стимуляции экспрессии гена или секреции СТГ при введении кисспептина некоторым видам крыс, рыб, нечеловекообразных обезьян [5, 6]. Кроме того, авторами отмечалось усиление влияния средств, повышающих секрецию СТГ, в присутствии кисспептина [7]. Экспрессия рецептора кисспептина в соматотрофах гипофиза визуализирована у некоторых видов животных и рыб [5, 8]. Достоверных сведений о наличии рецепторов СТГ на кисснейронах не получено.

Согласно данным литературы, прямое модулирующее влияние СТГ на активность нейронов, секретирующих ГнРГ, маловероятно, однако не исключается взаиморегуляция функций соматотрофов и гонадотрофов в гипофизе. Возможность взаиморегуляции этих функций определяется наличием рецепторов СТГ и СТГ-связывающих белков в цитоплазме и ядре гонадотрофов [1]. В ряде исследований указывается, что соматотрофы являются необходимым компонентом для нормального развития гонадотрофных питуицитов, вероятно, вследствие облигатности паракринного взаимодействия [1, 9]. Сведения о влиянии СТГ на секрецию ЛГ и ФСГ противоречивы. У некоторых видов животных показано достоверное снижение базальных и стимулированных уровней гонадотропинов при врожденном дефиците СТГ или резистентности к нему [10]. В то же время у женщин с аменореей введение СТГ сопровождалось снижением амплитуды выброса и концентрации ЛГ без изменения характеристик секреции ФСГ [11].

Многие авторы высказывают предположение о вовлечении СТГ в механизмы инициации пубертата, однако точный триггер периода полового созревания и роль в нем ростовых сигналов окончательно не выяснены. Более вероятно, что гормон роста обладает модулирующей ролью в запуске процессов полового созревания. Данная теория подкрепляется фактом задержки пубертата у детей с резистентностью к гормону роста вне зависимости от массы тела [12], более поздним наступлением первой беременности у грызунов с мутацией гормона роста [13].

Влияние СТГ на структуры яичников

Безусловно, СТГ выполняет значимую роль в регуляции фертильного статуса не только на уровне гипоталамических и гипофизарных структур, но и непосредственно на уровне органов-мишеней — яичников и матки. Гормон роста стимулирует выработку прогестерона и эстрадиола клетками гранулезы у животных и человека, при этом его действие модифицируется в зависимости от фазы менструального цикла [14—17]. Так, у крыс СТГ потенцирует эффекты ФСГ, способствуя активации ранних реакций стероидогенеза посредством повышения локальной секреции инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1), и, как следствие, секреции прогестерона. В то же время СТГ ингибирует индуцированную ФСГ активацию ароматазы и соответственно синтез эстрадиола [17]. С большей вероятностью механизм, обеспечивающий возможность реализации антагонистического действия СТГ на стероидогенез, обусловлен увеличением концентрации ИФР-1 на поздних этапах стероидогенеза с последующей блокадой негативного влияния СТГ на синтез эстрадиола. Временнóе разнонаправленное действие СТГ также подтверждается рядом экспериментов на животных моделях, демонстрирующих модификацию эффектов гормона роста до и после периода полового созревания, в ранние утренние часы и в вечернее время [17, 18].

Результаты исследований [19, 20], посвященных влиянию СТГ на фолликулогенез, также противоречивы ввиду расхождений результатов экспериментов in vivo и in vitro. Предположительно СТГ выполняет важную роль в росте и созревании фолликулов. Так, у животных с мутациями рецептора гормона роста наблюдалось увеличение числа примордиальных фолликулов наряду с уменьшением вторичных, преантральных и антральных, повышение частоты фолликулярной атрезии. Восполнение дефицита СТГ в таких случаях улучшало фолликулогенез только у молодых особей и не влияло у взрослых животных. У трансгенных мышей повышенная экспрессия СТГ сочеталась с усилением фолликулогенеза, увеличением массы яичников, частоты овуляции, что, однако, не приводило к усилению репродуктивного потенциала ввиду выраженных нарушений углеводного обмена [21]. При проведении экспериментов in vitro показано, что у грызунов гормон роста усиливает пролиферацию текаклеток и клеток гранулезы в преантральных фолликулах [22]. Аналогичное влияние СТГ продемонстрировано в отношении улучшения качества ооцитов человека при проведении протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [23], в которых при дополнительном назначении СТГ удавалось достичь большего числа эмбрионов, что, однако, не отразилось на показателе достигнутых беременностей. Полагают, что позитивные эффекты гормона роста реализуется за счет кумулюсных клеток. В эксперименте у крыс положительное влияние СТГ регистрировалось только в ооцит-кумулюсных комплексах, но не в случае ооцитов, освобожденных от яйценосного холмика [24].

Рецепторы СТГ визуализированы в клетках желтого тела — основного эндокринного органа, поддерживающего беременность в ранние сроки. Как и в случае фолликулогенеза, основное действие гормона роста заключается в активации пролиферации и антиапоптотическом влиянии. У человека СТГ стимулирует пролиферацию лютеинизированных клеток гранулезы [25]. У мышей с дефектами рецептора гормона роста установлено меньшее количество желтых тел, впрочем, как и антральных фолликулов [26].

Локальная овариальная продукция СТГ

В настоящее время все большее внимание уделяется вопросам локальной овариальной секреции СТГ. У человека иммунореактивность к гормону роста отмечена в клетках гранулезы, ооцитах и практически отсутствует в текаклетках и клетках кумулюса [27]. Выделение мРНК СТГ только в цитоплазме ооцита и редко в гранулезных клетках примордиальных фолликулов свидетельствует об инициации экспрессии гена СТГ в период раннего развития фолликулов. В пользу наличия аутокринной овариальной системы СТГ выступает также факт сочетанной коэкспрессии гена рецептора СТГ [28]. Физиологическое значение яичниковой секреции гормона роста и факторов, ответственных за регуляцию локальной секреции, является дискуссионным. Некоторыми авторами высказывается предположение о влиянии классических факторов, усиливающих секрецию СТГ, на основании изучения иммунореактивности фолликулярной ткани человека по отношению к рилизинг-гормону и его рецептору, что тем не менее не подтвердилось в экспериментах на животных [29, 30]. Под влиянием грелина продемонстрировано стимулирование секреции ГР, но отсутствуют данные об усилении его синтеза [31].

Гормон роста и матка

Матка, как и яичники, является органом реализации физиологического действия и местом секреции СТГ, маточная иммуноэкспрессия СТГ подтверждена в период беременности и вне ее, а рецепторный паттерн изменчив в течение менструального цикла, достигая максимального уровня в эндометрии и децидуальной оболочке в среднюю и позднюю лютеиновую фазу и минимального — в пролиферативную и раннюю лютеиновую фазы [32, 33]. Пролиферативный эффект является ведущим компонентом многофакторного действия СТГ на детородный орган. Женщины с дефицитом гормона роста характеризуются меньшими размерами матки в сравнении с пациентками, у которых проводилась гормональная заместительная терапия [34].

Учитывая прямую корреляцию экспрессии мРНК СТГ с эстроген-индуцированной гипертрофией матки [35], логично предположить, что СТГ выполняет значимую функцию в подготовке матки к имплантации. У мышей, нокаутированных по гену рецептора гормона роста, наблюдалось меньшее количество сайтов имплантации [26]. Большое внимание уделяется роли СТГ в процессах канцерогенеза матки и шейки матки. Показано, что митогенные эффекты в первую очередь ассоциированы с локальной продукцией СТГ [36]. Экспрессия СТГ резко повышена при эндометриозе и ассоциирована со степенью агрессивности эндометриальной карциномы [37]. Как и в случае с яичниковой тканью, основными регуляторами секреции СТГ представляются ГнРГ и СТГ-ингибирующий фактор [38].

Инсулиноподобный фактор роста-1 и гипоталамо-гипофизарный уровень регуляции репродуктивной функции

Вклад главного медиатора эффектов СТГ — ИФР-1 в реализацию и нейроэндокринный контроль репродуктивной функции в экспериментах in vivo оценить достаточно сложно. Большинство исследователей придерживаются мнения, что регуляторная роль ИФР-1 реализуется на уровне гонад, при этом отсутствуют значимые исследования, посвященные изучению влияния гормона на секрецию гонадотропинов и гонадолиберина. Проведение экспериментов затрудняется тем, что особи с дефектом рецептора ИФР-1 погибают в ранние сроки после рождения ввиду развития острой дыхательной недостаточности [39].

Общеизвестно, что биодоступность ИФР-1 определяется количественными характеристиками 6 ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) [40]. В случае гиперэкспресии ИФРСБ-6 у трансгенных мышей наблюдалось 50% снижение уровня ЛГ [41], в то же время при избытке ИФРСБ-1 визуализировалась гонадотрофная гиперплазия [42]. У мышей с делециями в генах ИФРСБ наряду с множественными метаболическими дефектами и низкорослостью не отмечено нарушений фертильности [43]. Несмотря на скудные данные in vivo, более 20 лет назад ряд исследователей in vitro убедительно продемонстрировали влияние ИФР-1 на секрецию ГнРГ. Показано, что ИФР-1 обладает способностью активировать промотор гена ГнРГ [44] и стимулирует выработку рилизинг-гормона при добавлении к нейрональным клеткам линии GT1−7 [45]. Рецепторы ИФР-1 локализованы в различных регионах головного мозга, в том числе на мембранах нейронов, секретирующих ГнРГ [46]. При введении ИФР-1 самкам крыс и мышей отмечались повышение секреции ГнРГ и преждевременная инициация пубертата. В то же время у грызунов с дефектами рецепторов ИФР-1 на ГнРГ-нейронах наблюдалась задержка пубертата без нарушения фертильности во взрослом возрасте, что, предположительно, объясняется поздним морфологическим созреванием данных нейронов [47]. По всей вероятности, система ИФР-1 рецепторного сигналинга необходима для пролиферации клеток—предшественников ГнРГ-нейронов, адекватного роста аксонов и формирования синапсов, позволяющих клеткам осуществлять нейрональную коммуникацию. Другие исследователи полагают, что снижение ИФР-1 в гипоталамусе лежит в основе нейроэндокринных изменений, происходящих в период угасания репродуктивной функции, что было продемонстрировано на крысах [48]. Как и в случае с СТГ, ряд эффектов ИФР-1 на ГнРГ-нейроны реализуются опосредованно через систему KISS/KISS1R. Так, ИФР-1 стимулирует экспресиию гена кисспептина в гипоталамусе, а интракраниальное и периферическое введение ИФР-1 приводило к активации кисснейронов [49].

Наряду с прямыми эффектами ИФР-1 на ГнРГ-нейроны отмечено влияние гормона на гипофиз. Клеточные линии-модели гонадотрофов — LβT2 и αТ3−1 — широко экспрессировали ИФР-1-рецепторы [50], активация которых приводила к усилению митотической активности. Ряд исследователей [51, 52] продемонстрировали повышение выработки и секреции ЛГ под влиянием ИФР-1, однако для реализации эффекта требовалось длительное введение гормона.

Овариальные эффекты ИФР-1

В литературе активно обсуждается влияние ИФР-1 на функционирование яичников в норме и патологии. Аналогично Г.Р. большую роль на этом уровне репродуктивной оси играет локальная продукция гормона. Показано, что клетки гранулезы синтезируют ИФР-1, клетки теки — ИФР-2, в то время как рецептор ИФР-1 представлен в обеих частях фолликула и реализует эффекты обоих гормонов [53]. Основное физиологическое влияние ИФР-1 заключается в содействии пролиферации, дифференциации и повышении жизнеспособности фолликулярных клеток [54]. По мнению многих исследователей [55], влияние ИФР-1 реализуется в раннюю фазу фолликулогенеза и выражается в стимуляции рецепторов ЛГ и ФСГ с последующим повышением активности вторичных мессенджеров. Степень выраженности эффектов локального ИФР-1 принципиально зависима от количества ИФРСБ. Показано, что концентрация ИФР-1 в фолликулярной жидкости не изменяется в течение роста фолликула, в то время как содержание ИФРСБ меняется пропорционально его эстрогеновой активности. В атрезированных фолликулах наблюдается максимальная концентрация ИФРСБ [56]. Таким образом, ИФРСБ обладает способностью тормозить реализацию эффектов ИФР-1 путем блокировки связи гормона со специфическим рецептором на клетках гранулезы и текаклетках, что приводит к задержке роста и дифференциации фолликулов. Регуляция секреции ИФРСБ достигается двумя путями — транскрипционный контроль мРНК, экспрессия которой снижается в период роста фолликула, и контроль деградации под действием специфической протеазы в активных эстрогенпродуцирующих фолликулах [56].

Согласно данным литературы [26, 56, 57], регуляция секреции ИФР-1 в яичниках независима или в незначительной степени связана с изменением концентрации СТГ в системном кровотоке. В экспериментах на животных введение рекомбинантного гормона роста или его антагониста не приводило к закономерной модуляции секреции овариального ИФР-1. Не отмечалось и изменения экспрессии гена ИРФ-1 или рецептора ИФР-1 в доминантном фолликуле, в отличие от других органов СТГ-зависимого синтеза ИФР-1 — печени, матки [58].

Наряду с фактором роста эндотелия сосудов (ФРЭС) ИФР-1 выполняет значимую роль в регуляции ангиогенеза и апоптоза желтого тела [59, 60]. У животных ИФР-1 способствует усилению синтеза прогестерона [60].

ИФР-1 как фактор развития матки и циклических изменений эндометрия

Рецепторы ИФР-1 широко представлены в тканях матки, включая эпителиальные, стромальные клетки [61, 62]. В экспериментах на животных локальная маточная экспрессия этого фактора возрастала в течение пролиферативной фазы менструального цикла, а также в ответ на воздействие эстрогенов [63]. Последний факт, вероятно, определяет взаимозависимые с эстрогенами механизмы реализации влияния ИФР-1 на структуры матки. Мыши с дефектами ИФР-1 характеризуются наличием гипоплазированной матки и бесплодны. Лечение эстрадиолом таких животных индуцировало минимальную и отсроченную пролиферацию эпителиальных клеток, в то время как после пересадки детородного органа особям с интактным ИРФ-1 матка развивалась до нормальных размеров [64]. В то же время у овариэктомированных мышей маточная мРНК ИФР-1 была резко снижена и нормализовалась при системном введении эстрадиола. Стимулирующий эффект эстрогенов в матке при этом превосходил по значимости влияние СТГ, в отличие от печени, где эстрогены давали минимальный эффект на секрецию ИФР-1 [65]. Учитывая аналогичное изменение маточной экспрессии ИФР-1 в течение менструального цикла, данный регуляторный механизм, по всей вероятности, характерен и для человека. Показано, что значимая роль в этом процессе отводится ИФРСБ. По аналогии со зреющими фолликулами ИФРСБ-1 модулирует концентрацию ИФР-1 в эндометрии в течение менструального цикла. У женщин с внутриматочными рилизинг-системами с левоноргестрелом наблюдалось повышение количества ИФРСБ, что соответственно приводило к снижению ИФР-1 и, как следствие, к подавлению пролиферации и усилению дифференцировки эндометрия [66].

В последнее время все чаще обсуждается роль инсулиноподобных факторов роста в осуществлении успешной эмбриональной имплантации, однако механизм влияния ИФР-1 окончательно не выяснен. Полагают, что ИФР-1 и ИФР-2 ответственны за контроль погружения бластоцисты в эндометрий [67].

Функционирование всех звеньев женской репродуктивной оси тесно интегрировано с системой регуляции роста и развития организма. СТГ является одним из неотъемлемых факторов инициации пубертата, контроля созревания фолликулов, овуляции и яичникового стероидогенеза. В период полового созревания гормон роста, обладая возможностями тонкой настройки функционирования высших отделов репродуктивной функции, является неким источником информации для гипоталамических нейронов о состоянии готовности систем и органов к запуску дополнительной гормональной оси, ответственной за реализацию передачи наследственного материала. СТГ в определенной степени ответственен за гармоничное развитие предымплантационнных эмбрионов, а эволюционная схожесть с пролактином определяет позитивное влияние на гестационный процесс. Наряду с СТГ гипофизарного происхождения огромное значение в физиологическом функционировании женских половых органов имеет локальная продукция данного гормона. Основное влияние маточного и овариального СТГ заключается в поддержании пролиферативных процессов и контроле апоптоза, соотношение которых определяет ключевую роль в канцерогенезе и является краеугольным камнем многочисленных исследований, посвященных оценке факторов риска развития злокачественных процессов.

В экспериментах на клеточных линиях и животных моделях продемонстрировано влияние ИФР-1 на физиологическое развитие и морфологическое созревание клеток гипоталамуса и гипофиза, секретирующих ГнРГ и гонадотропины, что подтверждает вовлечение гормона в систему репродукции на высших уровнях регуляции. По аналогии с СТГ локальная овариальная секреция ИФР-1 определяет процессы фолликулогенеза и функционирования желтого тела. Реализация влияния ИФР-1 на функцию яичников взаимозависима от секреции СТГ и эстрогенов и контролируется вариативной экспрессией основных ИФРСБ. Неоспорима роль ИФР-1 в регуляции развития матки и поддержании циклической пролиферации эндометрия.

Таким образом, в последние 20 лет проведено огромное количество исследований, раскрывающих тонкие механизмы взаиморегуляции важнейших систем организма — систем размножения и роста, что послужило отправной точкой для разработки новых методик вспомогательных репродуктивных технологий и приблизило понимание начальных процессов онкогенеза внутренних половых органов.

Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации для молодых докторов наук №МД-3061.2017.7

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: [email protected];
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7470-1676

Гормон роста для омоложения организма

Здоровье и успех – важные качества, которые ценятся в современном обществе. Образ успешного человека неразрывно связан с его внешними данными. Это естественное стремление быть в форме и всегда на волне. При желании, в любом возрасте можно сохранять хорошую форму и выглядеть здоровым, если вести активный образ жизни. Однако, мы никак не можем остановить внутренние процессы, вызванные изменением обмена веществ вследствие естественного старения. Неужели это никак невозможно приостановить?

Для этого существует антивозрастная медицина и уникальный метод применения гормона роста для омоложения организма. Все дело в том, что любые процессы связаны с биохимией организма. Запрограммированные природой процессы вызывают падение выработки гормонов, что не очень хорошо влияет на наше самочувствие, двигательные функции и способность мыслить.

Омоложение человеческого организма возможно, если изменить естественный биохимический фон человека. Для изменения возникшего дисбаланса в наше время можно просто пройти курс гормонов роста для омоложения.

Огромное влияние на омоложение организма оказывает соматропин – гормон роста, который выделяется гипофизом, точнее его передней долей. Препараты с этим гормоном давно используются в России спортсменами и имеют много положительных отзывов, а теперь они применяются и в терапии омоложения организма.

Гормон роста применяется в инъекциях – обычно это 3-6 инъекций в неделю. Полный курс омоложения может занять от 6 до 12 месяцев. Дозировка и длительность приема должна соблюдаться строго по назначению врача, иначе возможны нежелательные эффекты. Кроме соматропина для омоложения применяются также препараты Нордитропин, Нордилет, Растан, Джинтропин, Генотропин.

Антивозрастная гормональная терапия

Вопрос возрастных изменений в первую очередь всегда беспокоил женскую половину человечества. Эксперименты с заместительной терапией для омоложения организма начали проводиться еще в 20-х годах прошлого века.

Логика исследователей была проста – если старение вызывает гормональная недостаточность, то почему нельзя восполнить ее извне. Такие эксперименты увенчались успехом только к началу 60-х, причем удалось добиться не только остановки старения, но и некоторого омоложения организма, что мы теперь и наблюдаем у всех публичных персон на ТВ и обложках журналов. Омоложение идет на клеточном уровне, мы видим не только картинку – лицо и все внешние улучшения результат запуска внутренних процессов.

В женском организме проблемы усугубляются еще и угасанием репродуктивной функции, которая оказывает существенное влияние на тонус и самочувствие организма. Поэтому появилось отдельное направление — антивозрастная гинекология. Это направление несколько отличается от классической гинекологии, где рассматриваются женские патологии и заболевания половой системы. Антивозрастная гинекология призвана перезапустить репродуктивные процессы, увеличить сексуального тонуса, а вместе с ним дать вторую молодость организму.

Антивозрастная гормональная терапия оказывает существенное влияние на весь организм, начиная от замены жировой ткани на мышечную, улучшения эластичности кожи и заканчивая внутренними органами. Гормоны роста действуют не только самостоятельно, но и активируют выработку половых и других гормонов, которые в буквальном смысле оживляют тело изнутри и снаружи. Омоложение стало реальностью и доступно каждому, как и любая медицинская процедура. Продолжительность курса терапии зависит от возраста и других показаний, полную и достоверную информацию по всему курсу можно получить на предварительной консультации в клинике «Эсте».

 

Гормоны роста ✅ цены в клинике «Чудо Доктор» в Москве

Записаться на прием

Выберите отделениеАллергология, ИммунологияГастроэнтерологияГематологияГинекология, АкушерствоГирудотерапияДерматологияДиагностикаИглорефлексотерапияИнфектологияКардиологияКосметологияЛФКМаммология, ОнкологияМануальная терапияМассажНеврологияОстеопатияОтоларингологияОфтальмологияПедиатрияПластическая хирургияПроктологияПульмонологияРевматологияСтоматологияТерапияТравматология, ОртопедияТрихологияУрологияФизиотерапияФлебологияХирургияЧек Ап диагностикаЭндокринология

Выберите специалистаБиккулова Ильмира АскаровнаВарламова Елена ВасильевнаВиноградова Татьяна АлексеевнаВоробьева Ольга АлександровнаГаврилин Андрей МихайловичГалимова Зульфия РавильевнаГалстухова Наталья ВладимировнаГлазачев Николай СергеевичГорбунова Татьяна ВалерьевнаДанилов Андрей ИльичЕлизарова Анастасия ЮрьевнаЗагиров Физули АбумуслимовичЗеленкин Илья ВикторовичИлюхина Марина ГурамовнаКадышев Марат АбдулловичКадышев Эльдар МаратовичКайма Светлана НиколаевнаКитаева Татьяна ВалерьевнаКоцюбинская Ольга БорисовнаКузнецова Анжелика ОлеговнаКуличихина Мария АлександровнаЛезина Александра ЮрьевнаЛемешко Татьяна АнатольевнаЛущенко Сергей ВладимировичМалахова Юлия ВладимировнаМанукян Айк ЛеваевичМанучарянц Бела ГеоргиевнаМанучарянц Зара ГеоргиевнаМарченко Татьяна МихайловнаМихайловичева Елена ВасильевнаМихальченко Алексей ВасильевичМолчанов Олег БорисовичМоскалева Лариса ИвановнаМохова Юлия ФаритовнаМустафаев Насими МурсаловичМухамедова Нисо ДжалуловнаНужнова Юлия КонстантиновнаПашкина Александра РомановнаПетров Дмитрий АлексеевичПраулов Валерий МихайловичПрисяжнюк Игорь ВасильевичСаакова Вардуи ИсаковнаСавельева (Савина) Анна ВалерьевнаСавченко Сергей ВладимировичСамойлов Юрий СергеевичСафронов Владимир ВладимировичСердобинцев Кирилл ВалентиновичСимонов Антон БорисовичСиськов Юрий ГеннадьевичСливень Елена СергеевнаСмирнова Екатерина АрчиловнаСоколов Александр МихайловичСоттаева Валентина ХанафиевнаТимофеева Галина ДмитриевнаТитова Екатерина АлександровнаТомилина Елена ВикторовнаТрейман Елена ВладимировнаУгловский Дмитрий ГермановичУланова Елена ВикторовнаФилаткина Наталья ИвановнаХодаковская Галина ИвановнаХодаковский Евгений ПетровичЦимеринг Надежда АндреевнаЦой Владимир ИльичЧекулаева Наталья ПетровнаЧубарь Вероника СтаниславовнаШалтыкова Лилия СергеевнаШангараева Альбина КасимовнаШарипжанова Румия ДаниловнаШмелева Евгения ВладимировнаЯмпольский Сергей ЗигфридовичЯнова Лилиана ВладимировнаКириллова Елена СергеевнаМамиствалов Михаил ШалвовичГаркавенко Владимир НиколаевичШатверян Диана ГарниковнаЗорина Юлия БорисовнаПузанова Елена ИвановнаСеменова Людмила МихайловнаКозловская Наталья ВладимировнаСкорич Виолетта СергеевнаАлейдарова (Самедова) Амида АмировнаЧерникова Алиса ВалентиновнаДиденко Василий ВасильевичДжабадари Важа ВахтанговичГелдиашвили Вахтанг ВасильевичГалустян Марианна АшотовнаРустамов Ислам БалагюловичЦуканов Владимир ЕвгеньевичГубарева Вера ВладимировнаБалябина Светлана ВитальевнаНикольская Светлана АнатольевнаСитаров Никита ГеоргиевичРадлевич Наталья ВадимовнаСиськова Ирина ВикторовнаГоптарева (Горохова) Валерия ВладимировнаПахомов Александр НиколаевичШаклеин Андрей АндреевичДанилова Елена ФедоровнаЕстремский Игорь ИвановичДзилихова Яна Тимофеевна Бобрышев Юрий ВикторовичТоненков Алексей МихайловичКузнецова Лариса АлексеевнаВыговская Ольга НиколаевнаАлавердян Арминэ АрцруновнаСадртдинов Алик ГаделяновичЮдин Александр ВитальевичНикифорова Зоя НиколаевнаЗахарова Александра АндреевнаДмитриевская Елена ВладимировнаВербилов Петр ПетровичГнедаш Ольга ВалерьевнаКотвицкая Татьяна ВалентиновнаБаюрова Нина ВладимировнаЕсина Анна ЮрьевнаМочалов Вадим АлексеевичПрохорова Мария ЮрьевнаМалюгин Эдуард ЕвгеньевичМагомедов Рустам АрсеновичКвеквескири Ираклий РоиновичБорисова Анна ЛеонидовнаКлищенко (Алтанец) Екатерина ВалентиновнаДемидова Алла Сергеевна Аладин Александр СергеевичФинк Анна КонстантиновнаИбрагимова Зарема ВахаевнаБабкина Юлия Александровна Карпович Сергей МихайловичГончарова Юлия ВладиславовнаТухтаев Улугбек Турсунбаевич Тещина Галина ВасильевнаМуравьев Илья ОлеговичАхмадьянов Константин ЮрьевичБиккулова Валерия ОлеговнаТурчанинова Кристина ВалерьевнаЧернышова Анастасия МихайловнаСаноян Виктория ВладимировнаСергеева Екатерина АлександровнаМурашко Екатерина Юрьевна Ташкаева Елена ИвановнаПронина Алина АлександровнаСпирин Игорь ВасильевичПузакова Алина ВладимировнаМоргунова Светлана ВикторовнаКурчаева Зайнап ВахмурадовнаЗахарова Елена СтаниславовнаКочетова Ольга ВикторовнаДмитриев Николай АлексеевичЁлгин Евгений ИгоревичВоеводина Людмила ВитальевнаЦаревский Кирилл ЛьвовичЛишин Виктор ВалерьевичЗапись на компьютерную томографиюАдамс Антонина ЛеонидовнаЕрмолин Дмитрий ВладимировичШурдумов Аслан РамазановичГусаров Артем МаксимовичХамраев Ислам СадыкжановичКулешина Надежда ВалерьевнаОмаир Абдулла ТарекОвсянкин Василий АлександровичМоисеенко Денис ВитальевичЕмельянова Ирина АлександровнаБаранова Юлия ВикторовнаКорсаков Станислав ЕвгеньевичСагова Танзила МусаевнаБелик Любовь АнатольевнаМазуренко Денис АлександровичАнджелова Инна БорисовнаЕгоров Всеволод ОлеговичНовикова Анна ВалентиновнаЕпифанова Элина ИвановнаКононова Виктория АлександровнаВойнилович Сергей ВячеславовичУсенова Наргиза ШаршекеевнаБогословский Сергей ГеннадьевичЦыкин Даниил СергеевичХвостов Денис ЛеонидовичИбрегимова Мальвина РафиддиновнаБоровкова Татьяна ВикторовнаСтроилов Иван СергеевичПоддубская Ирина ВалерьевнаМухаметзянов Ильнар РаисовичМаховко Георгий ВалентиновичТкаченко Евгений ВладимировичАйрикян Ирина РафаеловнаАвакян Александр АлександровичМартинович Вячеслав АлександровичАксенова Алина АлександровнаАбдуллаева Элиза ХосровнаМамаева Альбина ФедоровнаВикулов Алексей АлександровичЛобанова Татьяна ИгоревнаЗенина Анна СергеевнаГаврилова Алина ОлеговнаАляутдинова Ирина АнисимовнаБагина Марина ГермановнаЖаранова Елена Васильевна Полякова Екатерина ОлеговнаГассиева Диана МуратовнаДробязко Петр АлександровичУльянова Анна ДмитриевнаТитова Надежда ВикторовнаПавлова Ольга АлексеевнаМилов Евгений ВикторовичАйвазян Агарон НерсесовичАзаровская Вера ВладимировнаЯралиева Изабела БремовнаБелокриницкий Николай СергеевичРусова Марина ВикторовнаБусова Елена АнатольевнаФараджев Руслан ТельмановичКоваль Антон ОлеговичСасов Леонид КонстантиновичОдинец Татьяна ПавловнаМухаметзянов Ильсур РаисовичМартиросов Аветис ГригорьевичКоровченко Григорий Григорьевич Пахомова Татьяна ЕвгеньевнаЛакомова Татьяна МихайловнаКорпань Михаил ВладимировичШиндич Ольга Ильинична Федорова Вероника Сергеевна

Выберите желаемое время

о продуктах с высоким содержанием кальция и других факторах роста

«Будь здоров, расти большой!» — такие слова хотя бы раз говорил своему ребенку, наверное, каждый родитель. Но специалисты утверждают, что такие пожелания, даже самые чистосердечные, на росте ребенка никак не сказываются. А что сказывается?

Конечно, наследственность, роль которой очень важна. Вероятность того, что у невысоких мамы с папой вырастет сын-баскетболист или дочь-модель, невелика (впрочем, бывают и исключения). Но существуют и другие факторы.

Правильное питание и полезные продукты способствующие росту ребенка

Один из таких факторов — правильное питание. В рационе ребенка обязательно должны присутствовать продукты с достаточным содержанием кальция; для нормального роста ребенку 3−4 лет необходимо примерно 800 мг данного вещества в сутки.

Почему кальций так важен? Ответить на этот вопрос нетрудно. Кальций содержится в костной ткани, более того, является преобладающим в ней веществом. Если содержание кальция будет слишком мало, скелет ребенка не сможет формироваться правильно, кости станут хрупкими; о каком уж нормальном росте тут можно говорить.

К счастью, кальций — не такое уж редкое вещество. Оптимальным для ребенка является содержание кальция в молоке (300 мг в одном стакане) и молочных продуктах, йогуртах (около 150 мг в 100 г), твердых сырах (около 600 мг в 100 г). Кальция также много в рыбе и морепродуктах, бобовых, орехах, зеленых овощах, яйцах. Для хорошего усвоения кальция необходим витамин D — тот самый, который вырабатывается в нашем организме под воздействием солнечных лучей. Высокое содержание этого витамина обнаружено в сельди, сардинах, макрели, лососе, тунце, яйцах, печени, молоке и молочных продуктах.

Надежным способом обеспечить ребенка достаточным количеством необходимых веществ являются специальные продукты с высоким содержанием кальция — такие, как лакомства серии «Растишка», которую производит компания Danone. «Растишка» — это обогащенные кальцием и витамином D йогурты, творожки и молочные коктейли, которые производятся из свежего молока и фруктового пюре без добавления консервантов и искусственных красителей. Дети, впрочем, любят «Растишку» не за пользу, а за вкус, и это тоже хорошо: продуктами с высоким содержанием кальция можно заменить вредные кондитерские изделия и сладкие напитки.

Но, как говорится, не кальцием единым. Для роста ребенку также необходимы белки: продукты с высоким содержанием этих веществ — мясо, рыба, творог, сыр, яйца, овощи, крупы, злаки. Очень важен для роста витамин, А — в нем нуждаются клетки хрящевой ткани. Много витамина, А содержит морковь, богаты им также красный перец, зеленый лук, салат, помидоры, тыква. Чтобы витамин, А хорошо усваивался, все эти продукты лучше давать ребенку с растительным маслом или сметаной. Значительную роль играет и образ жизни. Для нормального роста (да и для развития в целом) ребенку нужно много гулять, играть в подвижные игры. Недостаток физических нагрузок и свежего воздуха — это препятствие для нормального роста.

Физиологические и психологические факторы

Нельзя не сказать и о сне, ведь большая часть соматотропина, гормона роста, вырабатывается именно тогда, когда ребенок спит. Поэтому следите за тем, чтобы ребенок соблюдал режим дня и высыпался, даже если ради этого придется пожертвовать любимыми мультфильмами. Врачи отмечают также важность атмосферы в семье: ребенку очень трудно расти большим, если он лишен психологического комфорта, любви и заботы родителей.

Надо сказать, что есть и чисто медицинские факторы, с которыми даже самые внимательные родители не смогут справиться без врача. Рост ребенка зависит от ряда гормонов (гормона передней доли гипофиза, уже упомянутого соматотропина, инсулина, половых гормонов). Если их вырабатывается слишком много или слишком мало, потребуется вмешательство специалистов.

Средний рост трехлетнего ребенка — от 92 см до метра, за год дети вырастают на 4−6 см. Высокими считаются дети, которые к трем годам достигают 1 м 4 см, маленькими — те, чей рост составляет 89−91 см. Если рост ребенка на 20% меньше нормы, это может быть признаком серьезного расстройства, нужно обратиться к эндокринологу.

ПРЕДПОЛОЖЕНИЯ И ФАКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) – тема научной статьи по фундаментальной медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

биохимия

БИОХИМИЯ

©КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019

Булгакова С. В., Тренева Е. В., Захарова Н. О., Горелик С.Г.

СТАРЕНИЕ И ГОРМОН РОСТА: ПРЕДПОЛОЖЕНИЯ И ФАКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, 443099, Самара, Россия

Гормон роста — мощный метаболический гормон с плейотропными эффектами, который позиционируется как «источник молодости». Соматотропин обладает многообразными функциями: стимуляция роста костей, регуляция углеводного, белкового, липидного обменов, метаболической функции печени и энергетического баланса. На клеточном уровне соматотропный гормон регулирует рост клеток, дифференцировку, апоптоз и реорганизацию цитоскелета. В обзорной статье представлены результаты актуальных исследований, отражающих взаимосвязь дефицита гормона роста или резистентности к нему с развитием старения и заболеваний, ассоциированных с возрастом, а также с увеличением продолжительности жизни.

Ключевые слова: гормон роста; инсулиноподобный фактор роста; старение; долголетие; возраст-ассоции-рованные заболевания.

Для цитирования: Булгакова С. В., Тренева Е. В., ЗахароваН. О., Горелик С. Г. Старение и гормон роста: предположения и факты (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64 (12):708-715. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-12-708-715 Bulgakova S. V., Treneva E. V., Zakharova N. O., Gorelik S. G.

AGING AND GROWTH HORMONE: ASSUMPTIONS AND FACTS (LITERATURE REVIEW) Samara State Medical University, 43099, Samara, Russia

Growth hormone is a powerful metabolic hormone with pleiotropic effects, which is positioned as a «source of youth». Somatotropin has various functions: .stimulation of bone growth, regulation of carbohydrate, protein, lipid metabolism, metabolic function of the liver and energy balance. At the cellular level, somatotropic hormone regulates cell growth, differentiation, apoptosis, and cytoskeleton reorganization. The review article presents the results of topical studies that reflect the relationship of growth hormone deficiency or resistance to it with the development of aging and diseases associated with age, as well as with an increase in life expectancy.

Keywords: growth hormone; insulin-like growth factor; aging; longevity; age-associated diseases.

For citation: BulgakovaS.V, TrenevaE.V., ZakharovaN.O., GorelikS.G. Agingandgrowthhormone:assumptionsandfacts(reviewqflit-erature). Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2019; 64 (12): 708-715 (in Russ.) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-12-708-715

For correspondence: TrenevaE.V., Ph.D. (Medicine), assistant of the chair of geriatrics and age-related endocrinology; e-mail: [email protected]

Information about authors:

Bulgakova S.V., http://orcid.org/0000-0003-0027-1786

Treneva E.V., http://orcid.org/0000-0003-0097-7252

Zakharova N.O., http://orcid.org/0000-0001-7501-830X

Gorelik S.G., http://orcid.org/ 0000-0001-5288-9874

Conflict of interests. The authors declare absence of conflict of interests.

Acknowledgment. The study had no sponsor support.

Received 24.10.2019 Accepted 29.10.2019

Интерес к влиянию старения на эндокринную систему и к омолаживающему потенциалу гормонов восходит к XIX веку и предшествует появлению эндокринологии как медицинской дисциплины. Соматотропный гормон (соматотропин, СТГ, гормон роста) был открыт в 1920 г., получен в кристаллическом виде в 1944 г. В начале 1980-х годов S.V.Asolkar и соавт. [1], используя тогда новые методы радиоиммуноана-

лиза, описали прогрессивное снижение с возрастом уровня циркулирующего СТГ.

Гормон роста представляет собой одноцепочеч-ный белок, состоящий из 191 аминокислоты и относящийся к семейству полипептидных гормонов. Секретируется соматотрофами передней доли гипофиза в импульсном режиме в ответ на стимуляцию соматотропин-рилизинг гормоном, грелином, гипо-

Для корреспонденции: Тренева Екатерина Вячеславовна, канд. мед. наук, ассистент каф. гериатрии и возрастной эндокринологии; e-mail: [email protected]

гликемией, пищевым белком и аминокислотами (аргинин, орнитин, лизин, глутамин). Секреция СТГ ингибируется инсулиноподобным фактором роста 1 (ИФР-1) по закону обратной связи, а также сомато-статином и другими нейроэндокринными сигналами, включая инсулин, которые действуют путем связывания с соответствующими рецепторами. Хотя гормон роста является основным регулятором экспрессии ИФР-1 в печени, ИФР-1 также секретируется мезо- и эктодермальными тканями, действует аутокринно и паракринно. Также было показано, что инсулин потенцирует секрецию ИФР-1 в печени в ответ на со-матотропный гормон посредством активации его рецепторов [1].

Гормон роста обладает многообразными функциями: стимуляция роста костей, регуляция углеводного, белкового, липидного обменов, метаболической функции печени и энергетического баланса. На клеточном уровне СТГ регулирует рост клеток, диф-ференцировку, апоптоз и реорганизацию цитоске-лета. Эффекты этого белкового гормона могут быть опосредованы косвенно через инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) — циркулирующий пептид, состоящий из 70 аминокислот, который вырабатывается в печени и других тканях в ответ на действие СТГ. ИФР-1-зависимые эффекты гормона роста включают регуляцию роста, углеводного и белкового обменов. Действие СТГ в тканях-мишенях может также быть прямым, независимым от ИФР-1, например стимуляция секреции инсулина, липолиз и глюконеогенез [1,2].

Свое действие СТГ реализует через рецептор, известный как рецептор гормона роста. Это единственный трансмембранный белок в тканях-мишенях, состоящий из 620 аминокислот. Связывание сомато-тропина с рецептором приводит к гомодимеризации рецептора, что, по-видимому, является предпосылкой биологической активности гормона, поскольку диме-ризация рецептора предшествует трансдукции сигнала, активации внутриклеточных сигнальных путей и экспрессии разнообразного набора генов, что позволяет СТГ проявлять свой плейотропный эффект. Однако гормон роста и инсулиноподобный фактор роста 1 действуют по-разному на метаболизм глюкозы и липидов: СТГ блокирует действие инсулина, способствует липолизу и препятствует липогенезу, тогда как ИФР-1 оказывает противоположное действие [3].

Снижение синтеза и секреции гормона роста характерны для нормального старения у всех видов млекопитающих, изученных до настоящего времени [2]. Циркулирующий пик уровней СТГ и ИФР-1 характерен для второго десятилетия жизни — времени значительной клеточной пролиферации и линейного роста, затем их концентрация прогрессивно снижается к шестому десятилетию, достигая низкого плато. Соответственно, при снижении секреции СТГ, наблюдается сопутствующее уменьшение уровней ИФР-1. Это явление называют соматопаузой. У людей, так же как и у других видов млекопитающих, с возрастом снижение активации оси СТГ / ИФР-1 коррелирует с увеличением массы тела и висцерального жира, снижением мышечной массы, физической ак-

bюchemistry

тивности, функций иммунной системы, концентраций половых гормонов (эстрогенов и андрогенов) [4]. Таким образом, естественное снижение уровней СТГ и ИФР-1, и активности оси СТГ / ИФР-1 является причиной возрастных дегенеративных изменений. В связи с этим, в 1990 г. D.Rudman и соавт. [5] предложили рекомбинантный гормон роста человека в качестве сильнодействующего антивозрастного терапевтического средства, положительно влияющего на компонентный состав тела, минеральную плотность костной ткани и толщину кожи. Исследователи показали, что введение рекомбинантного СТГ в течение 6-ти мес возвращает изменения мышечной массы тела и массы жировой ткани к уровням, характерным для людей более молодого возраста, в среднем на 10-20 лет назад. Эти данные вызвали ажиотаж вокруг рекомбинантного гормона роста, как антивозрастного средства, а некоторые сторонники провозгласили его «источником молодости». Врожденный дефицит СТГ, который сопровождается карликовостью, по данным M.A.Papadakis и соавт. [6], значительно снижает среднюю продолжительность жизни. Эти данные привели к многочисленному использованию гормональной терапии в качестве антивозрастной.

Нет сомнений в том, что введение заместительной гормонотерапии лицам с дефицитом соматотропина важно для здоровья. Тем не менее, нет достоверных данных относительно пользы восстановления «молодых» уровней гормона роста эндокринологически здоровым стареющим людям. Таким образом, возникает дискуссия о том, можно ли считать это снижение в целом полезным или вредным для старения и связанных с возрастом заболеваний. Доказано, что аномально высокие уровни СТГ, характерные для акромегалии, увеличивают заболеваемость и смертность как у грызунов, так и у людей [7-9]. Однако полученные данные о влиянии восстановленного уровня СТГ не раскрывают всех возможных эффектов повышения уровней СТГ на старение и прогрессирование возраст-ассоциированных заболеваний. Несмотря на то, что преимущества введения СТГ разнообразны и хорошо документированы, также очевидно, что не все клинические результаты восстановления уровня гормона роста являются благоприятными. Так сообщается, что даже низкие дозы рекомбинантного СТГ увеличивают риск нарушения углеводного обмена, развития сахарного диабета и смертность [10]. В 2007 г. метаанализ использования рекомбинантного СТГ у пожилых людей (средний возраст 69 лет) показал, что препарат имеет незначительные преимущества для состава тела, но имеет большие риски развития сахарного диабета [10,11].

В то же время было показано, что снижение активности оси СТГ/ИФР-1 продлевает продолжительность жизни у широкого спектра видов, включая червей, плодовых мух, дрожжей и мышей [12]. Ограничение калорийности, которое является одним из наиболее действенных способов увеличения продолжительности жизни у большинства видов, также снижает активность оси СТГ в ИФР-1 [12]. Некоторые исследования также подтверждают увеличение продолжительности жизни у людей при уменьшении

биохимия

уровней СТГ и ИФР-1 [13,14]. Результаты подобных исследований поднимают вопрос о том, может ли пониженная активность оси СТГ/ФР-1 быть полезной для увеличения продолжительности жизни человека.

Таким образом, две концепции, а именно, высокие или низкие уровни гормона роста и ИФР-1 замедляют старение и увеличивают продолжительность жизни, находятся в центре внимания современных ученых.

Много новой информации об эффектах сомато-тропина дали исследования трансгенных мышей-гигантов, которые были получены в нескольких лабораториях с использованием тогда новой процедуры инъекции клонированных ДНК, кодирующих высокую выработку гормона роста в пронуклеусы зигот мышей [15]. Поскольку экспрессия гормона стимулировалась такими промоторами, как металлотионе-ин I или фосфоенолпируваткарбоксикиназа, СТГ у этих мышей вырабатывался в больших количествах в течение всей жизни в разных органах и тканях, прежде всего в печени, почках и кишечнике. [16]. Кроме того, скорость секреции СТГ не подчиняется контролю ИФР-1 и закону отрицательной обратной связи. Учитывая анаболический, диабетогенный и ли-политический эффекты гормона, трансгенные мыши были очень худыми и оставались такими в течение всей жизни, в отличие от мышей дикого типа. Удивительный гигантский фенотип трансгенных мышей привлек внимание ученых, в связи с чем эти животные использовались и продолжают использоваться в многочисленных исследованиях действия СТГ [15]. В ходе экспериментов было замечено, что для трансгенных мышей характерна сниженная продолжительность жизни примерно на 30-40% по сравнению с мышами дикого типа [16,17]. Многие физиологические характеристики этих животных поразительно напоминают симптомы старения у генетически нормальных мышей: кифоз, раннее снижение когнитивной функции и обмена гипоталамических нейротрансмит-теров, поседение волос, повышенную заболеваемость раком [18]. Кроме того, антиинсулиновая активность СТГ приводит к высоким уровням инсулина и развитию инсулинорезистентности у трансгенных мышей. Таким образом, сочетание резистентности к инсулину и гистопатологических изменений в органах и тканях является вероятной причиной преждевременной смерти этих животных.

Доказано, что синдром акромегалии, развивающийся у людей в результате чрезмерного производства СТГ аденомой передней доли гипофиза (сомато-тропиномой), связан с повышенным риском гипертонии, сахарного диабета и рака, а также с уменьшением продолжительности жизни [19], что в совокупности можно рассматривать как признаки ускоренного старения. Однако следует отметить, что ускорение нормального старения очень трудно отличить от различных патологических процессов, связанных с высоким уровнем СТГ у трансгенных животных и у пациентов с акромегалией или гигантизмом. Именно поэтому вышеописанные эффекты гормона роста обычно не принимаются как доказательства того, что высокие уровни СТГ способствует старению. Однако, несмотря на различия во мнениях относительно интерпре-

тации этих результатов, они, несомненно, поднимают вопрос о том, может ли концентрация СТГ у здорового, т.е. не подвергшегося генетическим мутациям, человека, играть какую-либо роль в контроле старения и долголетия. На этот вопрос окончательно ответила демонстрация того, что мыши, лишенные гормона роста или рецепторов к нему, имеют значительное увеличение продолжительности жизни и множественные симптомы замедленного старения.

Первые сообщения о старении и продолжительности жизни гипопитуитарных карликовых мышей, у которых отсутствовали соматотрофы, появились в 1970-х годах, но полученные данные были противоречивы в отношении их продолжительности жизни: от сокращения [20], нормальной продолжительности [21] до значительного увеличения [22].

Интересно исследование других мутантных мышей Ames dwarf (Prop1df) и Snell dwarf (Pit1dw), с отсутствием вследствие мутации белков Pit 1 и Prop-1, необходимых для дифференциации гормон-специфических типов клеток в передней доли гипофиза. У обоих типов гомозиготных мышей-мутантов отсутствовали клетки, продуцирующие СТГ, пролактин и тирео-тропный гормон, что приводило к дефициту этих трех гормонов. В связи с этим, мыши Ames и Snell имели сходные фенотипы: карлики, характеризующиеся женской стерильностью, сниженными уровнями инсулина, ИФР-1, глюкозы и гормонов щитовидной железы. Оба этих штамма мышей демонстрировали увеличение продолжительности жизни более чем на 40% [23].

Гипотеза о том, что увеличение продолжительности жизни у этих мутантов обусловлено отсутствием сигналов СТГ, была впоследствии подтверждена демонстрацией того, что мыши с СТГ-резистентностью из-за делеции рецептора гормона роста и мыши с изолированным дефицитом соматотропина являются также долгоживущими [18]. Так, мыши Ghr — / -, у которых нарушен ген рецептора СТГ, также известны как мыши Laron, что является сходным с синдромом Ларона человека. Мыши, гомозиготные по этой деле-ции, рождаются нормального размера, но достигают менее 50% взрослого веса особей дикого типа. Мыши Ghr — / — имеют более высокие, чем обычно, уровни СТГ, но очень низкие уровни ИФР-1, примерно 20% от таковых у контрольных мышей. Кроме того, у них концентрация глюкозы натощак и уровень инсулина снижаются на протяжении всей жизни, возрастные изменения когнитивной функции и костно-мышечной системы, риски развития рака отсрочены и/или уменьшены [16]. Несмотря на то, что мыши Ghr — / — имеют нормальную чувствительность к инсулину, они страдают ожирением, что в основном связано с повышенным накоплением подкожной жировой ткани. [16]. Анализ кривых выживаемости мышей Ghr — / — показал, что уровень их смертности — наиболее значимый показатель старения, и у этих мутантов он ниже, чем у мышей без мутаций [24].Средняя продолжительность жизни самок и самцов мышей Ghr — / — была на 21 и 40% соответственно больше, чем у контрольных мышей дикого типа.НА), представляют такой пример [25]. Мыши GHA экспрессируют молекулу, которая конкурирует с эндогенным СТГ за связывание с рецептором гормона роста и приводит к заметному снижению СТГ-индуцированной внутриклеточной передачи сигналов, и, как следствие, эти мыши являются карликовыми и имеют пониженные уровни ИФР-1 и СТГ [24, 25]. В отличие от ранее обсуждавшихся мутаций, с уменьшением передачи сигналов СТГ / ИФР-1, у мышей GHA, не наблюдается увеличения продолжительности жизни по сравнению с контрольной группой [25]. Эта мутация является интересным исключением из ранее упомянутых. То есть мыши GHA являются карликовыми, имеют низкий СТГ и сопутствующее снижение ИФР-1, но не демонстрируют увеличения продолжительности жизни. Тем не менее, существует несколько ключевых фенотипических различий, помимо продолжительности жизни между GHA и Ghr

— / — мышами. Так, снижение уровня ИФР-1 у мышей GHA менее выражено по сравнению с Ghr — / — на 2025 и 80%, соответственно [24]. Другими поразительными различиями между мышами Ghr — / — и GHA являются увеличение веса и степень чувствительности к инсулину. Так, трансгенные мыши GHA, карликовые в ранние месяцы, в конечном итоге набирают вес, который приближается к весу контрольной группы, имеют инсулинорезистентность, тогда как Ghr — / -остаются карликовыми и с высокой чувствительностью к инсулину даже у старых мышей [24].

У людей резистентность или нечувствительность к СТГ, также известная как синдром Ларона, вызвана гомозиготными мутациями в рецепторе к гормону роста или СТГ-индуцированных внутриклеточных сигнальных молекулах. 2Хагоп и соавт. [26] с 1958 г. изучали когорту из 60 пациентов. Рост пациентов колебался от 108 см до 142 см, они с раннего детства страдали ожирением, у некоторых пациентов наблюдалось нарушение метаболизма гликемического обмена.

Данных о продолжительности жизни этой когорты нет, в связи с тем, что многие пациенты были пролечены рекомбинантным ИФР-1, и большинство пациентов все еще живы [22].

У взрослых этиология дефицита СТГ может быть различная, но чаще всего развивается в результате опухолей передней доли гипофиза или является результатом их лечения, либо представляет собой последствие черепно-мозговой травмы. Многочисленные исследования предоставили доказательства того, что дефицит гормона роста у взрослых ассоциируется с ожирением, снижением мышечной массы и минеральной плотности костной ткани, а также с ухудшением общего самочувствия и качества жизни [27, 28]. Симптомы дефицита СТГ у взрослых на-

biochemistry

поминают изменения в составе тела, когнитивной и сексуальной функциях, которые обычно сопровождают старение. Это сходство вместе с доказательством того, что уровни гормона роста постепенно снижаются в течение взрослой жизни, привело к интересу к использованию соматотропина для уменьшения или устранения нежелательных эффектов старения [29]. Однако результаты последующих исследований показали побочные эффекты терапии рекомбинантным СТГ [30].

После сообщения об увеличении продолжительности жизни у карликовых мышей Ames [18], многие исследователи направили свои усилия на выявление механизмов, ответственных за более медленное старение этих и других связанных с СТГ мутаций. Поскольку окислительный стресс и митохондриальная генерация активных форм кислорода (АФК) и связанное с ними окислительное повреждение различных клеточных компонентов уже давно утвердились в качестве важного и, возможно, ключевого механизма старения, большое количество работ было направлено на исследование этой системы у карликовых мышей Ames и других долгоживущих мышей-мутантов. Работа лаборатории Brown-Borg H.M. (Университет Северной Дакоты, США) предоставила доказательства того, что карликовые мыши Ames вырабатывают меньше АФК, обладают более высокой активностью антиоксидант-ных ферментов, таких как каталаза, медно-цинковые и марганцевые супероксиддисмутазы в почках, печени, сердце и гипоталамусе, а также меньше подвержены окислению белков липидов и, что очень важно, ядерной и митохондриальной ДНК [31, 32]. Биологическая значимость хорошей антиоксидантной защиты у этих животных была подтверждена последующими исследованиями, которые показали, что карликовые мыши Ames обладают большей устойчивостью к параквату — токсическому соединению, вызывающему сильный окислительный стресс в легких и других органах [33]. Снижение выработки АФК можно рассматривать как свидетельство повышения эффективности функции митохондрий. В более поздних исследованиях описаны органоспецифические различия между карликом Эймс и нормальными мышами в экспрессии и активности различных компонентов митохондриальной цепи переноса электронов, а также в экспрессии и активации PGCla, ключевого регулятора митохондриаль-ного биогенеза [33]. Улучшения митохондриальной функции у мышей с мутациями, связанными с СТГ, дают вероятное объяснение различий энергетического метаболизма животного, выявленного непрямой калориметрией, и могут быть связаны у них с улучшением термогенеза [33].

Ассоциация долголетия с устойчивостью к стрессу была установлена у червей, плодовых мух и мышей [34, 35]. Клеточный стресс может быть вызван различными внеклеточными или внутриклеточными стимулами, такими как тепло, гипоксия, облучение, депривация глюкозы и накопление активных форм кислорода [34]. Чтобы избежать повреждения орга-нелл и ДНК, а также агрегации белков, клетка может реагировать на стресс, активируя механизмы выживания, такие как аутофагия, или индуцируя апоптоз [34].

биохимия

Различные стрессовые стимулы ингибируют mTOR, субъединицу внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов, «мишень рапамицина», способствуя росту, метаболизму и выживанию клеток в условиях избытка питательных веществ [36]. Длительная активация mTOR может вызвать клеточный стресс через накопление развернутых белков и АФК, а также истощение стволовых клеток [36]. Ингиби-рование mTOR рапамицином, ограничение калорий или снижение передачи сигналов СТГ / ИФР-1 стимулирует аутофагию и, как полагают, приводит к улучшению реакции на клеточный стресс и увеличению продолжительности жизни беспозвоночных. Способность противостоять различным воздействиям окружающей среды также связана с более медленным или отсроченным старением у млекопитающих [34]. Доказательства повышенной стрессоустойчивости дол-гоживущих карликовых мышей не ограничиваются выживаемостью после получения сублетальной или летальной дозы параквата [32]. Дермальные фибро-бласты, выделенные у карликов Ames и других долго-живущих СТГ-связанных мутантов, более устойчивы в культуре клеток к различным цитотоксическим агентам, депривации глюкозы и индукторам окислительного повреждения по сравнению с фибробласта-ми, полученными у генетически нормальных животных [34]. Пациенты с синдромом Ларона (эквадорская когорта) также показывают снижение передачи сигналов, вызванных стрессом. Это открытие было исследовано путем сравнения результатов инкубации человеческих эпителиальных клеток с сывороткой от этих пациентов или с сывороткой их здоровых родственников. Сыворотка пациентов вызывала увеличение экспрессии SOD2 и снижение уровней мРНК mTOR. После обработки h3O2 клетки, обработанные сывороткой пациента, показали меньший разрыв ДНК [26].

Для мышей с дефицитом СТГ и СТГ-резистентных популяций характерны гипоинсулинемия с пониженным или «нормально низким» уровнем глюкозы и отсутствие инсулинорезистентности [24]. Исследования интерактивных эффектов «генов долголетия» и ограничения калорий выявили тесную связь между чувствительностью к инсулину и продолжительностью жизни [16]. У GHR — / — мышей изменения в экспрессии генов, связанных с передачей сигналов инсулина и активации рецептора инсулина, являются органоспецифичными [24]. Хотя чувствительность к инсулину не одинаково связана с продолжительностью жизни у различных мутантных и трансгенных мышей, C.Selman [36] считает, что у мутантов, связанных с СТГ, высокая чувствительность к инсулину — важный механизм более медленного и здорового старения. Необходимо подчеркнуть, что повышенная чувствительность тканей к инсулину также была связана с долголетием человека, особенно ярким примером являются исследования людей из долгоживущих семей [37]. Кроме того, умеренное снижение уровня инсулина и заметное улучшение чувствительности тканей к инсулину вместе со снижением систолического артериального давления представляют собой физиологическую ситуацию, прямо противополож-

ную метаболическому синдрому — состоянию, связанному с повышенным риском возрастных хронических заболеваний и снижением продолжительности жизни [35]. Противоположный эффект реализуется при высокой чувствительности тканей к инсулину, а также при сниженной секреторной способности Р-клеток поджелудочной железы у гипопитуитарных карликов и GHR — / — мышей, что может быть связано непосредственно с отсутствием сигналов СТГ и известных эффектов соматотропина на ткани-мишени инсулина и на развитие островков поджелудочной железы [37].

Повышенная концентрация адипонектина, пониженные уровни провоспалительных цитокинов в крови и резистентность mTOR, особенно mTORCl, представляют важные механизмы улучшения передачи сигналов инсулина у СТГ-дефицитных и СТГ-резистентных мышей [38]. Интересно, что каждый из этих механизмов участвует в контроле здорового старения и долголетия с помощью механизмов, не связанных напрямую с чувствительностью к инсулину. Так, адипонектин обладает противовоспалительным и антиатерогенным действием, при этом доказано, что хроническое воспаление даже слабой степени является ключевым механизмом старения и ключевым фактором риска для многих возрастных заболеваний. Мишень рапамицина или гомологичной передачи сигналов является важным регулятором старения у организмов, начиная от дрожжей и червей и заканчивая насекомыми и млекопитающими [38]. Лечение рапа-мицином подавляет активность mTOR и увеличивает продолжительность жизни у мышей, снижая риск развития рака, однако чувствительность к инсулину скорее снижается, чем улучшается, по крайней мере, на начальном этапе [39]. У мышей GHR — / — и карликовых мышей Ames здоровому старению и увеличению продолжительности жизни способствуют увеличения уровня адипонектина и высокая чувствительность к инсулину, низкие уровни IL-6, передача сигналов mTOR и воспаление гипоталамуса, что характерно для худеющих фенотипов, ограничения калорий. Удивительно, что у СТГ-связанных мутантов эти характеристики сосуществуют с ожирением [40]. Этот парадокс был изучен в исследованиях, связанных с хирургическим удалением внутрибрюшных (висцеральных) жировых отложений [41]. Результаты показали, что по сравнению с нормальными животными висцеральная жировая ткань мутантов продуцирует меньше TNFa и IL-6 и больше адипонектина и, таким образом, способствует повышению чувствительности к инсулину, а не резистентности к нему [41].

Особого внимания заслуживает влияние врожденного дефицита СТГ на воспаление и иммунную систему. Хотя действия СТГ часто описываются как противовоспалительные [4], СТГ-дефицитные и СТГ-резистентные мыши характеризуются сниженной экспрессией провоспалительных цитокинов в жировой ткани, в гипоталамусе и в других областях головного мозга, снижением активации NLRP3-воспаления, снижением гипоталамического астроглиоза и повышением уровня адипонектина [4, 27]. Этот переход от про- к противовоспалительному профилю наверняка способствует здоровому старению и увеличению про-

должительности жизни этих мутантов. Причинная роль «воспаления» в развитии заболеваний и снижении продолжительности жизни хорошо изучена, и исследования в лаборатории D. Cai, ученые которой предоставили убедительные доказательства того, что воспаление гипоталамуса способствует старению мышей [35].

У карликовых мышей Ames и Snell подавлен ряд параметров иммунной системы [20], напоминающих нормальных животных, находящихся на гипокало-рийной диете. Это, вероятно, представляет собой сдвиг в распределении энергии, получаемой из пищи, в сторону других энергетически емких процессов и, в частности, термогенеза [35]. Эти животные демонстрируют нормальную выработку антител в ответ на воздействие инфекционных агентов и задержку в им-муносенесценции — старении иммунных клеток [4].

Доказано, что повышенные уровни СТГ и ИФР-1 у млекопитающих связаны с развитием рака молочной железы и толстой кишки. Так, у СТГ-трансгенных мышей чаще встречаются онкологические заболевания. [25]. Кроме того, у людей с акромегалией, ряд исследователей отмечают увеличение заболеваемости раком толстой кишки, хотя общее увеличение частоты опухолей у этих пациентов не подтверждено. У мышей Ames, Snell Ghr — / -, характеризующихся низким уровнем соматотропина и / или ИФР-1, доказана меньшая онкозаболеваемость [26]. Исследования на людях соответствуют результатам биологических экспериментов на мышах: опухоли практически отсутствуют у пациентов с синдромом Ларона [26].

Ингибирование mTOR рапамицином или ограничение калорийности повышает устойчивость к опухолям и увеличивает продолжительность жизни у разных видов [39].

Существуют убедительные доказательства того, что рост взрослой особи — это СТГ- и ИФР-1-зависимый признак, отрицательно связанный с продолжительностью жизни домашних собак — вида, в котором при селекции наблюдается поразительный, более чем в 100 раз, диапазон различий в размере тела [42]. Аналогичная взаимосвязь размеров тела и продолжительности жизни была также отмечена у лабораторных крыс, домашних кошек [43] и лошадей [44]. Отношение роста к долголетию у людей менее очевидно, и часто описывается как спорное. Тем не менее, существует множество примеров, когда низкорослые люди жили дольше, чем люди более высокого роста из той же группы населения. Результаты исследования долголетия американских мужчин японского происхождения показал значительно большую продолжительность жизни у более низкорослых [19]. Важно, что данный факт был связан с уровнями инсулина, инсулинорезистентностью, которые, как ранее было доказано, связаны с семейным долголетием, а также с гетерогенностью FOXO3 — гена с хорошо доказанной связью с долголетием в различных популяциях людей [2, 13, 29]. Кроме того, продолжительность жизни человека связана с циркулирующими уровнями ИФР-1 и с полиморфизмом в гене, кодирующем рецепторы ИФР-1 [3].

Другие механизмы, которые, как считается, связывают снижение уровня соматотропина с медленным

biochemistry

старением, включают в себя регулирование энергетического метаболизма для увеличения окисления жирных кислот и митохондриальной эффективности, повышение уровня гуманина — продукта выработки митохондрий, который регулирует клеточные реакции на стресс, увеличение популяции стволовых клеток, снижение частоты мутаций, что означает улучшение поддержания генома и значительные изменения в профилях экспрессии генов, включая экспрессию микро-РНК [32, 33].

Таким образом, рассмотренные выше исследования представили четкие доказательства того, что у лабораторных мышей снижение уровня СТГ или соматотропин- резистентность способствует устойчивости к стрессу, здоровому старению и значительному увеличению продолжительности жизни. Но, тем не менее, эти данные противоречивы, поскольку четко доказано, что именно снижение уровня СТГ с возрастом так или иначе способствует старению и сокращению продолжительность жизни.

Многие из физиологических действий гормона роста опосредованы ИФР-1, который также играет ключевую роль в контроле отрицательной обратной связи экспрессии СТГ. Циркулирующие уровни ИФР-1 регулируют степень секреции и активности сомато-тропина. Неудивительно, что связанное с возрастом снижение секреции гормона роста связано с общим параллельным, хотя и менее выраженным, снижением уровней ИФР-1 в плазме [19]. Оценка функциональных и патологических последствий сопутствующего снижения уровней СТГ и ИФР-1 осложняется тем фактом, что некоторые действия гормона роста опосредованы ИФР-1, некоторые — нет. Более того, эффекты СТГ и ИФР-1 на один и тот же процесс или ткань-мишень могут быть различными, а в некоторых случаях даже противоположными. Например, сомато-тропин является липолитическим, а ИФР-1 — нет, СТГ способствует повышению инсулинорезистентности, в то время как ИФР-1 снижает ее и имитирует различные эффекты инсулина [45].

Сложность в интерпретации эффектов действия СТГ, с точки зрения результирующих изменений уровней ИФР-1, связана с различиями в регуляции экспрессии ИФР-1 в различных органах. Хотя экспрессия ИФР-1 в печени, основном источнике циркулирующего ИФР-1, явно СТГ-зависимая, экспрессия ИФР-1 в других тканях нет. У мышей с делецией рецепторов СТГ во всех тканях экспрессия ИФР-1 в печени снижена значительно, в почках — умеренно понижена, а в сердце и мозге — не изменена. В результате, как у СТГ-дефицитных, так и у СТГ-резистентных мутантов, существенное подавление уровней ИФР-1 в плазме сосуществует с поддержанием нормальной или повышенной экспрессии ИФР-1 в разных областях головного мозга [46]. Анализ локальной ткане-специфической экспрессии и активности ИФР-1 важен для расшифровки фенотипических последствий измененной передачи сигналов СТГ, включая ее влияние на продолжительность жизни. Исследования на животных с делецией PAPP-A -протеазы, которая расщепляет ИФР-1-связывающие белки, предоставили важные доказательства роли локальной (тканевой)

биохимия

доступности биологически активного ИФР-1 в контроле старения и долголетия [45].

Считается, что аналогично возрастному снижению уровня соматотропина, снижение уровней ИФР-1 вызывает или способствует функциональному дефициту, который развивается при старении. Исследования на экспериментальных животных и на клеточных культурах предоставили очень убедительные доказательства нейропротективного и кардиопротективного действия ИФР-1 [45]. Более того, эпидемиологические исследования показывают, что высокие уровни ИФР-1 увеличивают риск развития и прогрессирования рака, однако снижают риск развития когнитивных дисфункций, деменции и сердечно-сосудистых заболеваний [45].

Однако исследования в этой области также не лишены противоречий. Сообщалось, что результаты тканеспецифической делеции рецепторов ИФР-1 в сердце и в центральной нервной системе предотвращают, а не ускоряют различные возрастные изменения [35]. Уменьшение передачи сигналов инсулина/ИФР-1 (IIS) или гомологичных сигнальных путей задерживает старение и увеличивает продолжительность жизни организмов, начиная от дрожжей и до мышей, вероятно, путем подавления активности mTOR и снижения инги-бирующей цитоплазматической секвестрации факторов транскрипции семейства FOXO [38]. Доказательства существования «двухфазной» (U-образная) взаимосвязи между уровнями ИФР-1 и продолжительностью жизни, как высокий, так и низкий уровень ИФР-1 увеличивал смертность от возраст-ассоциированных заболеваний у мышей [25], может объяснить некоторые, казалось бы, противоречивые результаты.

Таким образом, понимание роли соматотропной оси — СТГ/ИФР-1 в контроле старения млекопитающих еще далеко до завершения, а интерпретация многих исследований остается спорной.

В будущих исследованиях, вероятно, будет определено, может ли незначительное или временное снижение активности соматотропной оси с помощью пищевых или фармакологических средств оказать благотворное влияние на продолжительность жизни и риск возникновения связанных с возрастом заболеваний у человека. Учитывая плейотропные эффекты оси СТГ и ИФР-1, также вероятно, что избирательное манипулирование только несколькими, или, возможно, единственной, мишенями соматотропной оси, может быть более эффективным, чем уменьшение секреции или резистентности соматотропина для долгожительства. Текущие и будущие клинические исследования, несомненно, определят, может ли терапия рекомби-нантным СТГ помочь людям, страдающим саркопе-нией или другими проявлениями синдрома «хрупкости», и определить показания для такого лечения.

Тем не менее, на настоящий момент бесспорными остаются следующие факты:

Соматотропин — мощный метаболический гормон с плейотропными эффектами, который позиционируется как «источник молодости».

Наблюдается четкое возрастное снижение как СТГ, так и ИФР-1, называемое соматопаузой.

Рекомбинантный человеческий гормон роста и ИФР-1 являются утвержденными терапевтическими

средствами для пациентов с дефицитом соматотропина или первичным дефицитом ИФР-1 соответственно; подобная терапия не может быть применима у эндокринологически здоровых пожилых.

У лабораторных мышей дефицит СТГ или резистентность к нему ассоциируется с отсроченным началом старения и снижением заболеваемости, связанной с возрастом, и значительным увеличением продолжительности жизни.

Необходимы дальнейшие исследования для изучения влияния оси СТГ/ ИФР-1 на продолжительность жизни и связь с возраст-ассоциированными заболеваниями у людей и поиска возможных на нее воздействий.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Asolkar S.V., Sivaprasad N., Deshpande A., Shah K.B., Mani R.S. Radioimmunoassay of human growth hormone and its application in pituitary dysfunction studies. J. Radioanal. Chem. 1981; 65(1-2): 297-305.

2. Bartke A. Somatic growth, aging, and longevity. NPJ Aging Mech Dis. 2017; 29: 3-14.

3. Anisimov V.N., Bartke A. The key role of growth hormone-insulin-IGF -1 signaling in aging and cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013; 87(3): 201-23.

4. Bodart G., Farhat K., Charlet-Renard C., Salvatori R., Geenen V., Martens H. The somatotrope growth hormone-releasing hormone/ growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis in immunoregulation and immunosenescence. Front. Horm. Res. 2017; 48: 147-59.

5. Rudman D., Feller A.G., Nagraj H.S. Gergans G.A., Lalitha P.Y., Goldberg A.F. et al. Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N. Engl. J. Med. 1990; 323(1): 1-6.

6. Papadakis M.A., Grady D., Black D. Growth hormone replacement in healthy older men improves body composition but not functional ability. Ann. Intern. Med 1996; 124(8):708-16.

7. Duran-Ortiz S., Brittain A.L., Kopchick J.J. The impact of growth hormone on proteomic profiles: a review of mouse and adult human studies. Clin. Proteomics. 2017; 14: 24.

8. François J.C., Aïd S., Chaker Z., Lacube P., Xu J., Fayad R. et al. Disrupting IGF signaling in adult mice conditions leanness, resilient energy metabolism, and high growth hormone pulses. Endocrinology. 2017; 158(7): 2269-83.

9. Sun L.Y., Fang Y., Patki A., Koopman J.J., Allison D.B., Hill C.M. et al. Longevity is impacted by growth hormone action during early postnatal period. Elife. 2017; 6: e24059.

10. De Mello-Coelho V., Cutler R.G., Bunbury A., Tammara A., Mattson M.P., Taub D.D. Age-associated alterations in the levels of cytotoxic lipid molecular species and oxidative stress in the murine thymus are reduced by growth hormone treatment. Mech. Ageing Dev. 2017; 167: 46-55.

11. Clemmons D.R. Growth hormone should be used only for approved indications. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(2): 409-11.

12. Bartke A., List E.O., Kopchick J.J. The somatotropic axis and aging: Benefits of endocrine defects. Growth Horm. IGF Res. 2016; 27: 41-5.

13. Bartke A. Can growth hormone (GH) accelerate aging? Evidence from GH-transgenic mice. Neuroendocrinology. 2003; 78(4): 210-6.

14. Bartke A., Darcy J. GH and ageing: pitfalls and new insights. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2017; 31(1): 113-25.

15. Rollo C.D., Carlson J., Sawada M. Accelerated aging of giant transgenic mice is associated with elevated free radical processes. Canadian Journal of Zoology. 1996; 74: 606-20.

16. Darcy J., McFadden S., Bartke A. Altered structure and function of adipose tissue in long-lived mice with growth hormone-related mutations. Adipocyte. 2017; 6(2): 69-75.

17. Masternak M.M., Darcy J., Victoria B., Bartke A. Dwarf mice and aging. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2018; 155: 69-83.

18. Gesing A., Wiesenborn D., Do A., Menon V., Schneider A., Victoria B. et al. A long-lived mouse lacking both growth hormone and growth hormone receptor: a new animal model for aging studies. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med Sci. 2017; 72(8): 1054-61.

19. Corpas E., Harman S.M., Blackman M.R. Human growth hormone and human aging. Endocrine Reviews. 1993; 14: 20-39.

20. Fabris N., Pierpaoli W., Sorkin E. Lymphocytes, hormones and ageing. Nature. 1972; 240(5383): 557-9.

21. Shire J.G. Growth hormone and premature ageing. Nature. 1973; 245(5422): 215-6.

22. Silberberg R. Vertebral aging in hypopituitary dwarf mice. Gerontologia. 1973; 19(5): 281-94.

23. Darcy J., Bartke A. Functionally enhanced brown adipose tissue in Ames dwarf mice. Adipocyte. 2017; 6(1): 62-7.

24. Duran-Ortiz S., Noboa V., Kopchick J.J. Disruption of the GH receptor gene in adult mice and in insulin sensitive tissues. Growth Horm. IGF Res. 2018;38: 3-7.

25. Basu R., Qian Y., Kopchick J.J. Mechanisms in endocrinology: Lessons from growth hormone receptor gene-disrupted mice: are there benefits of endocrine defects? Eur. J. Endocrinol. 2018;178(5): R155-81.

26. Laron Z., Kauli R., Lapkina L., Werner H. IGF -1 deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat. Res. Rev. Mutat. Res. 2017; 772: 123-33.

27. Jung S., Boie G., Doerr H.G., Trollmann R. Oxygen-sensitive regulation and neuroprotective effects of growth hormone-dependent growth factors during early postnatal development. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2017; 312(4): R539-48.

28. Aguiar-Oliveira M.H., Bartke A. Growth hormone deficiency: health and longevity. Endocr. Rev. 2018; 12: 326-33.

29. Reddy S.S.K., Chaiban J.T. The endocrinology of aging: a key to longevity «great expectations». Endocr.Pract. 2017; 23(9): 1107-16.

30. Bartke A., Quainoo N. Impact of growth hormone-related mutations on mammalian aging. Front Genet. 2018; 9: 586.

31. Brown-Borg H.M., Rakoczy S.G. Catalase expression in delayed and premature aging mouse models. Exp. Gerontol. 2000; 35(2): 199-212.

32. Hauck S.J., Bartke A. Effects of growth hormone on hypothalamic catalase and Cu/Zn superoxide dismutase. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28(6): 970-8.

biochemistry

33. Brown-Borg H.M., Johnson W.T., Rakoczy S.G. Expression of oxidative phosphorylation components in mitochondria of long-living Ames dwarf mice. Age (Dordr.). 2012; 34(1): 43-57.

34. Salmon A.B. Fibroblast cell lines from young adult mice of long-lived mutant strains are resistant to multiple forms of stress. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005; 289(1): E23-9.

35. Tang Y., Purkayastha S., Cai D. Hypothalamic microinflammation: a common basis of metabolic syndrome and aging. Trends Neurosci. 2015; 38(1): 36-44.

36. Selman C. Ribosomal protein S6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science. 2009; 326(5949): 140-4.

37. Wijsman C.A. Familial longevity is marked by enhanced insulin sensitivity. Aging Cell. 2011; 10(1): 114-21.

38. Johnson S.C., Rabinovitch P.S., Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013; 493(7432): 338-45.

39. Neff F. Rapamycin extends murine lifespan but has limited effects on aging. J. Clin. Invest. 2013; 123(8): 3272-91.

40. Vitale G., Barbieri M., Kamenetskaya M., Paolisso G. GH/ IGF -1/ insulin system in centenarians. Mech. Ageing Dev. 2017; 165: 107-14.

41. Sadagurski M., Cady G., Miller R.A. Anti-aging drugs reduce hypothalamic inflammation in a sex-specific manner. Aging Cell. 2017; 16(4): 652-60.

42. Greer K.A., Hughes L.M., Masternak M.M. Connecting serum IGF-1, body size, and age in the domestic dog. Age (Dordr). 2011; 33(3): 475-83.

43. Kienzle E., Moik K. A pilot study of the body weight of pure-bred client-owned adult cats. Br. J. Nutr. 2011; 106(Suppl 1): S113-5.

44. Brosnahan M.M., Paradis M.R.. Demographic and clinical characteristics of geriatric horses: 467 cases (1989-1999). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2003; 223(1): 93-8.

45. Holzenberger M. IGF-1 signaling and effects on longevity. Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program. 2011; 68: 237-49.

46. Taguchi A, Wartschow LM, White MF. Brain IRS2 signaling coordinates life span and nutrient homeostasis. Science. 2007; 317(5836): 369-72.

Поступила 24.10.19 Принята к печати 29.10.19

Гормон роста: использование и злоупотребления

Терапевтическое использование гормона роста человека было впервые продемонстрировано 45 лет назад. 1 За эти годы количество одобренных и предложенных вариантов использования гормона роста человека выросло с одного до более чем десятка, а количество пациентов, получающих его, увеличилось с нескольких до десятков тысяч во всем мире. Официально одобренное использование гормона роста человека варьируется от страны к стране, но он обычно используется для детей с дефицитом или недостаточностью гормона роста, плохим ростом из-за почечной недостаточности, синдромом Тернера (девочки с отсутствующей или дефектной Х-хромосомой), Prader- Синдром Вилли (обычно из-за дисомии у одного родителя в хромосоме 15) и дети, рожденные маленькими для гестационного возраста с плохим ростом старше 2 лет ().Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США также одобрило использование гормона роста человека для невысоких детей с идиопатическим невысоким ростом, которые более чем на 2,5 стандартных отклонения ниже среднего или 1,2% самого низкого роста детей. У взрослых одобренное использование включает истощение, связанное со СПИДом, и дефицит гормона роста (обычно из-за опухоли гипофиза). Доказательства, подтверждающие такое использование гормона роста человека, получены в результате двойных слепых контролируемых исследований, клинических наблюдений и систематических метаанализов. 2 , 3

Таблица 1

Официально одобренные терапевтические применения гормона роста человека в отдельных странах

Показания Соединенное Королевство Европейский Союз США Япония Австралия
Дефицит гормона роста:
В детстве X X X X X
В зрелом возрасте X X X X
СПИД истощение X X
Почечная отказ X X X X X
Синдром Тернера X X X X X
Ахондроплазия X
Синдром Прадера-Вилли X X X X
Плохой рост у детей, не достигших гестационного возраста X X
Идиопатический невысокий рост X

Помимо общепринятых терапевтических применений гормона роста человека, многие предлагаемые применения не имеют был установлен.Гормон роста человека, несомненно, является сильнодействующим гормоном с широким спектром биологических эффектов. Анаболическое действие гормона роста человека сделало его привлекательным в качестве потенциального агента для катаболических проблем в широком диапазоне клинических состояний, включая пациентов с тяжелым катаболизмом в условиях интенсивной терапии, ожоги, муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника, проблемы с фертильностью, остеопороз и т. Д. и синдром Дауна, а также для людей, желающих обратить вспять эффекты старения и повысить спортивное мастерство.Эти два последних возможных применения получили наибольшее внимание как злоупотребление гормоном роста.

Определения слова «злоупотребление» включают «ненадлежащее или чрезмерное использование». Классическая форма «злоупотребления» гормоном роста человека — это спортсмены или бодибилдеры, которые используют его как способ получить несправедливое преимущество перед своими конкурентами. Нет убедительных доказательств того, что гормон роста человека действительно работает в этих условиях. 4 Непрофессиональная литература по бодибилдингу полна свидетельств, но поскольку гормон роста человека не менее эффективен, чем анаболический агент, не остается сомнений в том, что гормон роста следует запретить в спорте.Использование гормона роста человека в спорте стимулируется тем фактом, что до сих пор не существует практического метода обнаружения гормона, который используется в соревнованиях на олимпийском уровне. 5 Мы надеемся, что несколько изучаемых в настоящее время тестов будут достаточно надежными для использования на Олимпийских играх.

Использование гормона роста человека для увеличения роста детей, уже достигших нормального роста, также следует рассматривать как злоупотребление. Другой распространенной формой использования гормона роста человека вне установленных показаний является его предполагаемое действие по обращению или замедлению эффектов старения. 6 Поиск «источника молодости» — это давняя мечта, реклама в печатных СМИ и в Интернете продвигает использование гормона роста человека или агентов, которые рекламируются как повышающие уровень гормона роста человека. Многие из этих агентов не являются гормоном роста и не приводят к устойчивому увеличению концентрации гормона роста. Хотя анаболические эффекты и изменения в составе тела явно были связаны с использованием гормона роста человека, у пожилых людей практически отсутствуют доказательства важного положительного функционального воздействия на процессы старения. 7 , 8

Помимо отсутствия доказательств эффективности гормона роста человека в этих предлагаемых применениях, он вызывает такие побочные эффекты, как диабет, синдром запястного канала, задержка жидкости, боль в суставах и мышцах, а также высокое кровяное давление. давление. Многие из этих побочных эффектов были замечены в исследованиях, в которых использовались гораздо более высокие дозы гормона роста человека, чем сейчас у пожилых людей, поэтому есть надежда, что исследования с использованием более низких доз отдельно или в сочетании с умеренными дозами анаболических стероидов могут показать положительное соотношение. преимуществ до побочных эффектов.Необходимы хорошо контролируемые клинические исследования для изучения потенциального использования гормона роста человека у пожилых людей и его других потенциальных применений в качестве анаболического агента. Однако использование гормона роста человека по неустановленным показаниям является пустой тратой средств здравоохранения и равносильно эксплуатации людей и подверганию их ненужному риску.

История терапии гормоном роста

Indian J Endocrinol Metab. 2011 сен; 15 (Дополнение 3): S162 – S165.

Вагиш С. Айяр

Отделение эндокринологии, г.Медицинский колледж Джона, Бангалор, Индия

Отделение эндокринологии, Медицинский колледж Св. Иоанна, Бангалор, Индия

Автор для корреспонденции: Д-р Вагиш С. Айяр, Отделение эндокринологии, Медицинский колледж Св. Иоанна, Бангалор, Индия. Электронная почта: [email protected] Авторские права: © Индийский журнал эндокринологии и метаболизма

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Хотя важность гипофиза для роста была признана в конце 19-го, -го и -го века, терапия гормоном роста (GH) стала доступной для детей и подростков с тяжелым дефицитом GH только в конце 1950-х годов. Использование GH для других состояний было ограничено из-за ограниченного количества человеческого гормона, производного от гипофиза.С неограниченной доступностью рекомбинантного человеческого GH (rhGH) сценарий лечения GH сильно изменился. В настоящее время постоянно увеличивается список показаний к лечению гормона роста у детей, подростков и взрослых.

Ключевые слова: Гормон роста, история, гипофиз

ВВЕДЕНИЕ

Борьба за открытие гормона роста (ГР) была длительной и упорной. Этот увлекательный обходной путь к открытиям потребовал участия множества клиницистов, химиков, физиологов и патологов.Сказка наполнена удивительными прозрениями, а также поразительными ошибками, интуитивной прозорливостью и неудачными трудами, победами и поражениями.

ИСТОРИЯ ГОРМОНА РОСТА

Усилия по приобретению гипофизарного гормона роста для лечения детей с дефицитом гормона роста начались в середине 1940-х годов. Первоначальная работа над субприматами длилась почти десять лет. Эти усилия привели к очистке бычьего GH Ли и Эвансом в Калифорнийском университете в Беркли и Фишманом в Йельском университете. А свиной GH был очищен Рабеном и Вестермейером в Тафтсе.Но ни один из этих препаратов не показал значительной биохимической или метаболической активности, потому что эффекты GH являются видоспецифичными [1].

Гормон роста (GH) впервые был выделен из гипофиза человека в 1956 году Ли и Папкофф в Калифорнии и Рабеном в Массачусетсе, но его биохимическая структура не была выяснена до 1972 года. В 1958 году Рабен сообщил о результатах. первого испытания, демонстрирующего влияние человеческого гормона роста на рост. К 1960 году стало ясно, что дети с дефицитом гормона роста получат пользу от гипофизарного гормона роста.В 1960 году было сформировано Национальное агентство по гипофизу (NPA) для достижения целей координации сбора и извлечения гипофиза для поддержки как фундаментальных, так и клинических исследований. [1,2] В период с 1963 по 1985 год NPA контролировало почти все лечение GH в Соединенных Штатах. Состояния. И за этот период около 7700 детей в Соединенных Штатах и ​​27000 детей во всем мире получали GH, выделенный из гипофиза человека, для лечения тяжелого дефицита гормона роста (GHD). [3,4]

К 1985 году гипофизарный GH использовался почти для всех. 30 лет в США и Канаде в исследовательских или терапевтических целях.В 1985 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) получило сообщения о четырех молодых взрослых в Соединенных Штатах с смертельной, медленной вирусной (прионной) болезнью Крейцфельдта-Якоба (CJD), которые лечились GH от NPA в 1960-е годы. Связь была признана при просмотре данных в течение нескольких месяцев FDA и NIH. 19 апреля 1985 г. распространение ГР гипофиза было приостановлено, а использование ГР гипофиза человека быстро прекратилось. И вот захватывающая и важная эпоха в детской эндокринологии внезапно подошла к концу.[5]

Идентификация биохимической структуры GH в 1972 году стала катализатором развития человеческого GH на основе рекомбинантной ДНК, ген которого был впервые клонирован в 1979 году. Компания Genentech (Сан-Франциско, Калифорния) разработала в 1981 году был получен первый рекомбинантный человеческий GH (rhGH) путем биосинтетического процесса. Позже был разработан усовершенствованный процесс выработки rhGH, названный технологией секреции белка. При этом векторная плазмида выделяется из штамма E. coli , а цепь ДНК, которую необходимо клонировать, происходит из соответствующего источника.И плазмида, и необходимая цепь ДНК расщепляются рестрикционными ферментами, соединяются вместе и затем преобразуются в кольцевую структуру. Рекомбинантная плазмида вставляется в E. coli , которую затем трансформируют для синтеза желаемого белка. В настоящее время это наиболее распространенный метод, используемый для синтеза rhGH, известного как соматотропин. Прекращение приема человеческого трупного GH привело к быстрому утверждению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) синтетического метионилового GH компании Genentech, который был представлен в Соединенных Штатах в 1985 году для лечения тяжелого детского GHD.[6,7]

До открытия rhGH лечение GH применялось только в самых тяжелых случаях GHD и из-за нехватки материалов. С развитием rhGH, неограниченный коммерческий источник стал доступным, что позволило получить постоянно растущий список одобренных FDA показаний для использования GH у детей без дефицита GH, а также для дополнительных показаний у взрослых. [8,9]

HISTORY ПОКАЗАНИЯ К ГОРМОННОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ

Дефицит гормона роста (1985)

GHD может быть результатом нарушения оси GH в гипоталамусе или гипофизе.Эта этиология дисфункции может быть врожденной или приобретенной. Классическое проявление тяжелой формы GHD характеризуется низким ростом, медленным ростом и замедленным созреванием скелета с пониженной секрецией GH в ответ на провокационную стимуляцию. Несмотря на этот обширный список этиологий, причина GHD у большинства детей — идиопатическая. Лечение GH GHD у детей в определенной степени стандартизировано во всем мире. rhGH вводится один раз в день подкожно, обычно вечером, для имитации нормальной физиологии.[3,9]

Хроническая почечная недостаточность (1993)

Дети, страдающие хронической болезнью почек (ХБП), склонны к развитию тяжелой недостаточности роста. Этиология нарушения уремического роста многофакторна. Терапия гормона роста — общепринятая мера для увеличения окончательного роста. В различных исследованиях лечение GH при ХБП улучшило конечный рост. У пациентов с ХБП препубертатного возраста реакция роста положительно связана с продолжительностью терапии гормоном роста и начальной степенью задержки роста. Это отрицательно было связано с продолжительностью диализа.Дозы, рекомендуемые для детей с ХБП, выше, чем для пациентов с ГР. У детей, получавших GH, лечение обычно прекращается после трансплантации, но иногда его возобновляют, если скорость роста остается низкой. Лучшие результаты наблюдаются у детей, которые раньше начали лечение, которые моложе и у которых наблюдается более легкое ухудшение функции почек. [10,11]

Синдром Тернера (1997)

Синдром Тернера (TS) поражает примерно одного из 1500–2500 живорожденные самки.Одним из наиболее распространенных и заметных признаков синдрома является чрезвычайно низкий рост. Женщины, не получающие лечения, примерно на 20–21 см ниже нормальных женщин в своей популяции. rhGH использовался для увеличения роста и окончательного роста у девочек с СТ. Хотя органический дефицит GH не является признаком TS, эффективность rhGH в увеличении линейного роста и конечного роста у пациентов с TS хорошо документирована. [12,13]

Синдром Прадера-Вилли (2000)

Синдром Прадера-Вилли ( PWS) является первым заболеванием человека, приписываемым геномному импринтингу, при котором гены экспрессируются по-разному в зависимости от родителя происхождения.Дети с PWS демонстрируют глубоко ненормальный состав тела со сходным фенотипом, который наблюдается при классическом GHD. Назначение GH детям с GHD не только восстанавливает линейный рост, но также способствует росту безжировой массы тела, уменьшает жировую массу за счет увеличения окисления жиров и общего расхода энергии тела, увеличивает минеральную плотность костей и снижает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя терапия GH в настоящее время одобрена для лечения недостаточности роста, вторичной по отношению к PWS, сами по себе эти другие преимущества могут оправдать испытание терапии GH.[14,15]

Маленький для гестационного возраста (2001)

Маленький для гестационного возраста (SGA) определяется как масса тела при рождении или длина тела, по крайней мере, на 2 балла SD (SDS) ниже среднего гестационного возраста. Независимо от того, рождаются ли эти дети преждевременно или доношенными, у большинства младенцев с SGA постнатальный рост достаточно, чтобы нормализовать свой рост к 2 годам. Это называется догоняющим ростом. Несколько исследований показали, что большинство детей с SGA получают пользу от терапии GH и достигают нормального взрослого роста.[16,17]

Идиопатический низкий рост (2003 г.)

Идиопатический низкий рост (ISS) определяется как состояние, при котором рост человека более чем на 2 SDS ниже соответствующего среднего роста для данного возраста, пола, и группа населения без признаков системных, эндокринных, пищевых или хромосомных аномалий. В частности, дети с ISS имеют нормальный вес при рождении и имеют достаточный уровень GH. Показано, что терапия GH увеличивает средний рост взрослого, связанный с терапией GH (средняя продолжительность 4–7 лет) у детей с ISS на 3.5–7,5 см по сравнению с историческим контролем, с прогнозируемым ростом взрослых пациентов до лечения или с контрольными группами, не получавшими лечения, или контрольными группами плацебо. Не было никаких необычных проблем с безопасностью GH у пациентов с ISS. [18,19]

Недостаток гена, содержащего гомеобокс низкого роста (2006)

В 2006 году FDA США одобрило использование rhGH у пациентов с гомеобоксом низкого роста. -содержащий ген (SHOX) дефицит. Гаплонедостаточность гена SHOX связана с низким ростом, деформацией Маделунга и высоким сводчатым небом и считается основной причиной низкого роста у девочек с TS.Ген SHOX является довольно частой причиной низкого роста, и лечение гормона роста эффективно улучшает линейный рост пациентов с различными формами SHOX-D. [19,20]

Синдром Нунана (2007)

Синдром Нунана это клинически неоднородное заболевание, характеризующееся пропорциональным послеродовым низким ростом, дисморфическими чертами лица, деформациями грудной клетки и врожденным пороком сердца. Помимо черт лица и сердечных заболеваний, одним из основных признаков НС является низкий рост.Причина нарушения роста неясна, и были проведены испытания с применением rhGH. Несколько исследований показывают, что краткосрочная терапия гормона роста (1–4 года) способна увеличить скорость роста и улучшить показатель SD по росту (SDS). [19,21]

Дефицит гормона роста у взрослых

Лечение гормона роста у взрослых с дефицитом гормона роста был одобрен FDA в 1996 году. Впоследствии был оценен большой клинический опыт лечения взрослых с GHD. Хотя лечение в целом кажется безопасным, некоторые области требуют длительного наблюдения, например, риски непереносимости глюкозы, рецидива опухоли гипофиза / гипоталамуса и рака.Преимущества лечения гормоном роста взрослых с дефицитом гормона роста были обнаружены в отношении состава тела, здоровья костей, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и показателей качества жизни. Однако снижение сердечно-сосудистых событий и смертности еще предстоит продемонстрировать, а затраты на лечение остаются высокими [] [22].

Таблица 1

История терапии гормоном роста

ВЫВОДЫ

GH является важным фактором, способствующим росту. До 1985 года GH получали путем экстракции из трупного гипофиза.В связи с доступностью неограниченного количества rhGH список показаний для детей и взрослых без дефицита GH постоянно растет. Помимо состояний, упомянутых выше, рчГР также одобрен для лечения истощения, связанного с ВИЧ, и синдрома короткой кишки. В настоящее время имеются сообщения об использовании GH при муковисцидозе, воспалительном заболевании кишечника, ювенильном ревматоидном артрите, остеопорозе и у пациентов, которым требуется хроническое введение глюкокортикоидов. Лечение rhGH действительно увеличивает рост взрослого человека в некоторых случаях и, по-видимому, является безопасным лечением.Однако недавно FDA [23] США предупредило общественность о результатах французского обсервационного исследования (SAGhE), описывающего небольшое повышение риска смерти у взрослых, получавших rhGH в детстве, от некоторых типов низкого роста. В настоящее время FDA считает, что преимущества rhGH по-прежнему перевешивают его потенциальные риски. По мере того, как мы узнаем больше о GH, неизбежно, что его использование будет расширяться.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлен.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Frasier SD. Не очень хорошие старые времена: работа с гормоном роста гипофиза в Северной Америке, 1956–1985 гг. J Pediatr. 1997; 131: S1–4. [PubMed] [Google Scholar] 2. Самнер Дж. Гормон роста человека: текущий статус доступности и полезности. Педиатрия. 1969; 44: 766–7. [Google Scholar] 3. Франклин С.Л., Геффнер МЭ. Гормон роста: расширение доступных продуктов и показаний. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009. 38: 587–611. [PubMed] [Google Scholar] 4. Escamilla RF, Hutchings JJ, Deamer WC, Li CH, Forsham PH.Долгосрочные эффекты гормона роста человека (Li) на гипофизарный карлик. J Clin Endocrinol Metab. 1961; 21: 721–6. [PubMed] [Google Scholar] 5. Отчет Комитета по использованию гормона роста Детского эндокринного общества им. Лоусона Уилкинса, май 1985 г. Дегенеративное неврологическое заболевание у пациентов, ранее получавших гормон роста человека. J Pediatr. 1985; 107: 10–2. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кронин MJ. Новаторское производство рекомбинантного гормона роста: количество фунтов на милю роста. J Pediatr. 1997; 131: S5–7.[PubMed] [Google Scholar] 7. Флод Х. Гормон роста человека, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК: Разработка и производство. Acta Paediatr Scand Suppl. 1986; 325: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 8. Такеда А., Купер К., Берд А., Бакстер Л., Фрэмптон Г. К., Господаревская Е. и др. Рекомбинантный гормон роста человека для лечения нарушений роста у детей: систематический обзор и экономическая оценка. Оценка медицинских технологий. 2010; 14: 1. [PubMed] [Google Scholar] 9. Hindmarsh PC, редактор. Эндокринное развитие.2-е изд. Vol. 18. Базель: Karger Publishers; 2010. Текущие показания к терапии гормоном роста; С. 92–108. [PubMed] [Google Scholar] 10. Ниссель Р., Линдберг А., Мельс О., Хаффнер Д. Международный совет Pfizer International Growth Database (KIGS). Факторы, предсказывающие околонокальный рост у детей и подростков с хроническим заболеванием почек, принимающих гормон роста. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 1359–65. [PubMed] [Google Scholar] 11. Franke D, Zivicnjak M, Ehrich JH. Лечение гормоном роста почечной недостаточности в младенчестве и раннем детстве.Педиатр Нефрол. 2009; 24: 1093–6. [PubMed] [Google Scholar] 12. Бакстер Л., Брайант Дж., Кейв С.Б., Милн Р. Рекомбинантный гормон роста для детей и подростков с синдромом Тернера. Кокрановская база данных Syst Rev.2007: CD003887. [PubMed] [Google Scholar] 13. Болар К., Хоффман А.Р., Манитис Т., Липпе Б. Долгосрочная безопасность рекомбинантного гормона роста человека при синдроме Тернера. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 344–51. [PubMed] [Google Scholar] 14. Каррел А.Л., Майерс С.Е., Уитмен Б.А., Аллен Д.Б. Преимущества долгосрочной терапии GH при синдроме Прадера-Вилли: 4-летнее исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1581–5. [PubMed] [Google Scholar] 15. Whitman BY, Myers S, Carrel A, Allen D. Поведенческое влияние лечения гормоном роста детей и подростков с синдромом Прадера-Вилли: 2-летнее контролируемое исследование. Педиатрия. 2002; 109: E35. [PubMed] [Google Scholar] 16. Майорана А., Чианфарани С. Влияние терапии гормоном роста на рост взрослых детей, рожденных маленькими для гестационного возраста. Педиатрия. 2009; 124: e519–31. [PubMed] [Google Scholar] 17. Ли П.А., Чернаусек С.Д., Хоккен-Колега А.С., Чернихов П.Заявление Международной конференции по развитию консенсуса Консультативного совета по малому для гестационного возраста: Ведение маленьких детей, рожденных с малым для гестационного возраста, 24 апреля — 1 октября 2001 г. Педиатрия. 2003; 111: 1253–61. [PubMed] [Google Scholar] 18. Коэн П., Рогол А.Д., Дил С.Л., Сенгер П., Рейтер Е.О., Росс Дж. Л. и др. Участники семинара по консенсусу ISS 2007. Заявление о консенсусе по диагностике и лечению детей с идиопатическим низким ростом: резюме Общества по исследованию гормона роста, Педиатрического эндокринного общества им. Лоусона Уилкинса и семинара Европейского общества детской эндокринологии.J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 4210–7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Коллетт-Сольберг П.Ф. Обновление гормональной терапии детей. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 573–9. [PubMed] [Google Scholar] 20. Блюм В.Ф., Кроу Б.Дж., Куигли К.А., Юнг Х., Цао Д., Росс Дж. Л. и др. SHOX Study Group. Гормон роста эффективен при лечении низкого роста, связанного с дефицитом гомеобокса низкого роста: результаты двухлетнего рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования. J Clin Endocrinol Metab.2007. 92: 219–28. [PubMed] [Google Scholar] 21. Феррейра Л.В., Соуза С.А., Арнхольд И.Дж., Мендонка Б.Б., Хорхе А.А. Мутации PTPN11 (Protein Tyrosine Phosphatase, Nonreceptor Type 11) и ответ на терапию гормоном роста у детей с синдромом Нунана. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5156–60. [PubMed] [Google Scholar] 22. Молич М.Э., Клеммонс Д.Р., Малозовски С., Мерриам Г.Р., Шале С.М., Вэнс М.Л. Подкомитет по клиническим рекомендациям эндокринного общества, Stephens PA. Оценка и лечение дефицита гормона роста у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1621–34. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сообщение о безопасности лекарств, 22 декабря 2010 г. [Последний доступ 1 мая 2011 г.]. Доступна с: http://www.fda.gov.

Дефицит гормона роста — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Врожденный GHD возникает в результате генетической ошибки и может быть связан с дефектами структуры мозга или дефектами средней линии лица, такими как волчья пасть или единственный центральный резец.

Было идентифицировано несколько генетических дефектов:

Дефицит гормона роста IA является аутосомно-рецессивным и характеризуется задержкой роста в утробе матери.Больные дети малы по сравнению со своими братьями и сестрами. Младенец обычно сначала имеет нормальную реакцию на введение гормона роста человека (hGH), но затем вырабатывает антитела к гормону и превращается в очень маленького взрослого человека.

Дефицит гормона роста IB также является аутосомно-рецессивным и аналогичен IA. Тем не менее, при рождении у ребенка присутствует некоторое количество гормона роста (GH), и обычно ребенок продолжает реагировать на лечение hGH.

Дефицит гормона роста IIB и III аналогичны IB, но IIB является аутосомно-доминантным, а III является X-сцепленным.

Классические генетические заболевания являются продуктом взаимодействия двух генов, одного от отца, а другого от матери.

Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для того, чтобы вызвать конкретное заболевание, необходима только одна копия аномального гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пораженного человека. Риск передачи аномального гена от пораженного родителя к потомству составляет 50% для каждой беременности.Риск одинаков для мужчин и женщин.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии аномального гена одного и того же признака, по одной от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно не проявляет симптомов. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и иметь больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности.

Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по этому конкретному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Близкие родственники (кровные родственники) имеют более высокий шанс, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.

Х-сцепленные генетические нарушения — это состояния, вызванные аномальным геном на Х-хромосоме и проявляющиеся в основном у мужчин.Самки, у которых есть дефектный ген на одной из их Х-хромосом, являются носителями этого заболевания. Самки-носители обычно не проявляют симптомов, потому что самки имеют две Х-хромосомы и только одна несет дефектный ген. У мужчин одна Х-хромосома унаследована от их матери, и если мужчина унаследует Х-хромосому, содержащую дефектный ген, у него разовьется болезнь.

Женщины-носительницы Х-сцепленного расстройства имеют 25% шанс при каждой беременности иметь дочь-носителя, как они сами, вероятность 25% иметь дочь, не являющуюся носителем, вероятность 25% иметь сына, пораженного этим заболеванием и 25% шанс иметь здорового сына.

Если мужчина с Х-сцепленными нарушениями способен к воспроизводству, он передаст дефектный ген всем своим дочерям, которые будут носителями. Мужчина не может передать Х-сцепленный ген своим сыновьям, потому что мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей Х-хромосомы мужскому потомству.

Приобретенный GHD может возникать в результате множества различных причин, включая травму головного мозга (перинатальную или послеродовую), инфекцию центральной нервной системы, опухоли гипоталамуса или гипофиза (аденома гипофиза, краниофарингиома, киста расщелины Ратке, глиома, герминома, метастазы), лучевая терапия, инфильтративные заболевания (гистиоцитоз из клеток Лангерганса, саркоидоз, туберкулез) или, если нет другого диагноза, это считается идиопатическим.

FDA одобряет еженедельную терапию дефицита гормона роста у взрослых

[9/1/2020] 28 августа Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило Sogroya (сомапакитан) для взрослых с дефицитом гормона роста. Sogroya — это первая терапия гормоном роста человека (hGH), которую взрослые пациенты принимают только один раз в неделю путем инъекции под кожу; другие одобренные FDA препараты гормона роста для взрослых с дефицитом гормона роста необходимо вводить ежедневно.

Дефицит гормона роста — это заболевание, характеризующееся неадекватной выработкой гормона роста передней долей гипофиза, небольшой железой, расположенной у основания головного мозга, которая вырабатывает несколько гормонов. Взрослые пациенты с дефицитом гормона роста могут получать гормон роста в качестве заместительной терапии.

Sogroya оценивался в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 300 пациентов с дефицитом гормона роста, которые никогда не получали лечение гормоном роста или прекращали лечение другими препаратами гормона роста по крайней мере за три месяца до исследования.Пациенты были случайным образом распределены для получения инъекций Sogroya еженедельно, еженедельно плацебо (неактивное лечение) или ежедневного соматропина, гормона роста, одобренного FDA. Эффективность Sogroya определялась процентным изменением туловищного жира, жира, который накапливается в туловище или центральной части тела, регулируется гормоном роста и может быть связан с серьезными медицинскими проблемами.

В конце 34-недельного периода лечения жир на туловище уменьшился в среднем на 1,06% среди пациентов, принимавших Sogroya еженедельно, в то время как среди пациентов, принимавших плацебо, он увеличился на 0.47%. В группе ежедневного приема соматропина жир туловища уменьшился на 2,23%. Пациенты в группах еженедельного приема соматропина и ежедневного приема соматропина имели аналогичные улучшения в других клинических конечных точках.

Наиболее частые побочные эффекты Sogroya включают: боль в спине, краску суставов, несварение желудка, нарушение сна, головокружение, тонзиллит, отек рук или голеней, рвоту, надпочечниковую недостаточность, гипертонию, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови (тип фермент), увеличение веса и анемия.

Согроя не следует назначать пациентам с гиперчувствительностью (аллергией) к препарату в анамнезе.Согроя также не следует применять пациентам с активным злокачественным новообразованием, любой стадией диабетического заболевания глаз, при которой высокий уровень сахара в крови вызывает повреждение кровеносных сосудов сетчатки, острым критическим заболеванием или пациентам с острой дыхательной недостаточностью из-за повышенного риска смертность при применении фармакологических доз Согроя у тяжелобольных без дефицита гормона роста.

Медицинские работники должны проводить осмотр глаз перед началом применения Sogroya и периодически после этого, чтобы исключить уже существующий отек диска зрительного нерва (состояние, при котором наблюдается опухоль зрительного нерва в задней части глаза).Отек зрительного нерва (отек зрительного нерва) может быть симптомом внутричерепной гипертензии (повышенного давления внутри черепа). Гормоны роста могут вызывать или усугублять ранее существовавшую внутричерепную гипертензию.

FDA предоставило разрешение компании Novo Nordisk, Inc.

  • Текущее содержание с:

Взвешивание использования гормонов роста для детей

Родители, рассматривающие возможность лечения этого безвредного с медицинской точки зрения состояния, должны знать, что оно влечет: ежедневные инъекции в течение многих лет до тех пор, пока ребенок не завершится, чередование мест инъекций в организме для минимизации рубцов.Хотя немногие дети испытывают побочные эффекты, которые могут включать сильные головные боли и проблемы с бедрами, лечение требует повторных посещений врача, рентгена и анализа крови и, по словам доктора Гримберга, «дает ребенку мощный сигнал о том, что с ним что-то не так, что необходимо фиксация. »

Согласно Педиатрическому эндокринному обществу, решение о назначении гормона роста при идиопатическом невысоком росте должно приниматься в индивидуальном порядке, при этом преимущества и риски тщательно рассматриваются для каждого ребенка.

Каковы же тогда преимущества и риски? Хотя производители поддерживают мониторинг безопасности лекарств сверх 10 лет, установленных правительством США, отчетность является добровольной и обязательно неполной. Однако гораздо более надежная оценка доступна в Швеции, где регулярно собираются данные по всему населению.

В декабре в JAMA Pediatrics детские эндокринологи из больницы Каролинского университета сообщили, что среди 3408 пациентов, получавших рекомбинантный гормон роста в детском и подростковом возрасте и наблюдавшихся в течение 25 лет, существует риск развития сердечно-сосудистого события, такого как сердечный приступ или инсульт был на две трети выше у мужчин и вдвое выше у женщин, чем среди 50 036 нелеченных, но схожих людей.

Шведское открытие последовало за отчетом группы исследователей из Токио в июне прошлого года о том, что гормон роста способствует биомедицинским путям, которые стимулируют развитие атеросклероза, являющегося основой большинства сердечно-сосудистых событий.

Пока не известно, проявятся ли в предстоящие годы другие долгосрочные неблагоприятные эффекты. Основываясь на его известном действии, введение гормона роста при отсутствии дефицита может повысить риск рака, респираторных заболеваний и диабета. В редакционной статье журнала JAMA Pediatrics д-р.Гримберг писал, что «косвенные данные свидетельствуют о том, что возможность нежелательных эффектов лечения гормоном роста достаточно вероятна», чтобы требовать дальнейшего изучения.

Не менее важно знать, какой рост их дети могут вырасти за годы ежедневных инъекций гормонов. Хотя невозможно предсказать заранее для отдельного ребенка, средняя польза для детей с идиопатическим низким ростом составляет около двух дюймов при росте взрослого. Доктор Гримберг предположил, что если в течение года терапии не наблюдается ощутимой пользы, родителям следует рассмотреть возможность ее прекращения.

Терапия гормоном роста для PWS

В нескольких исследованиях было обнаружено, что гормон роста человека (HGH) полезен для людей с синдромом Прадера-Вилли. В июне 2000 года терапия гормоном роста для лечения СПВ была официально одобрена Федеральным управлением по лекарственным средствам (FDA) США для лечения детей с СПВ.

Преимущества терапии гормоном роста для PWS

Гормон роста человека эффективен не только для увеличения роста, но и для уменьшения жировых отложений, увеличения мышечной массы, улучшения распределения веса, повышения выносливости и увеличения минеральной плотности костей при СПВ.В дополнение к этим положительным эффектам на рост и состав тела , исследования показывают, что положительно влияют на развитие и поведение .

Появляется все больше доказательств того, что лечение гормоном роста может улучшить когнитивные способности у детей с СПВ. . Исследование, проведенное в 2016 году Дайкенсом и его коллегами [Когнитивные и адаптивные преимущества лечения гормоном роста у детей с синдромом Прадера-Вилли], показало, что дети с СПВ, получившие гормон роста, имели более высокие показатели IQ и лучшие навыки общения и повседневной жизни, чем дети, которые не получали гормон роста. HGH.Как и в других исследованиях, результаты исследования Дайкенса предполагают, что «раньше — лучше»: дети, начавшие гормон роста до 12 месяцев, имели более высокие показатели IQ по сравнению с детьми, которые начали гормон роста в возрасте 1–5 лет.

Хотя уровень гормона роста обычно снижается по мере того, как люди достигают своего окончательного взрослого роста, гормона роста все еще вырабатывается у нормальных взрослых , и считается, что он важен для поддержания хорошего телосложения и когнитивных функций. Появляется все больше свидетельств того, что взрослым с СПВ полезно продолжать терапию гормоном роста, даже после того, как рост завершился.Взрослые, получавшие гормон роста, демонстрируют улучшение состава тела, умственной скорости, умственной гибкости и двигательной активности (см. Исследования здесь, здесь и здесь).

Исследования показывают положительные результаты и хороший профиль безопасности

Исследования терапии гормоном роста подтверждают ее преимущества при использовании для лечения СПВ, продолжая при этом тенденцию к обнадеживающему профилю безопасности . Когда GH впервые вошел в клиническую практику, одной проблемой было то, может ли он у детей увеличивать риск лейкемии.Но в исследовании «Долгосрочная безопасность рекомбинантного гормона роста человека у детей» [Bell, 2010] наблюдали почти 50 000 детей, получавших гормон роста в период с 1985 по 2006 гг. (Некоторые с СПВ, некоторые получали гормон роста по другим причинам), и не подтверждает эту озабоченность: несколько меньше ожидаемого числа детей в этой группе заболели лейкемией (3 случая, 5,6 ожидаемых).

Другие проблемы, характерные для СПВ, включают сколиоз и проблемы с дыханием. Сколиоз очень распространен при СПВ, и некоторых врачей может беспокоить использование гормона роста у лиц с СПВ, у которых развивается сколиоз.Но данные показывают, что HGH не ухудшает исходы сколиоза; во всяком случае, это связано с лучшими результатами , возможно, из-за укрепления мышц (см. рекомендации ниже, а также недавний обзор и предыдущий блог FPWR). Наконец, гормон роста может вызвать рост миндалин, что может усугубить обструктивное апноэ во сне, и поэтому рекомендуется исследование сна до и вскоре после начала гормона роста с привлечением врача ушей, носа и горла для устранения увеличенных миндалин, если это необходимо.

Руководство по использованию гормона роста

Международное согласованное руководство по использованию гормона роста человека при СПВ было опубликовано в 2011 году.Эти опубликованные рекомендации могут использоваться медицинскими работниками в качестве руководства по лечению гормона роста, и их можно найти здесь.

Видео по терапии гормоном роста для PWS

В следующем видео рассказывается о роли гормона роста человека при СПВ, преимуществах этой терапии и о том, как начать лечение:

Кроме того, следующие видео взяты из презентаций на прошлой конференции FPWR по использованию гормона роста человека в лечении СПВ, сделанные эндокринологом Дженнифер Миллер М.Д .:

Для получения дополнительной информации о методах лечения СПВ загрузите электронный буклет FPWR «Первые шаги: руководство для родителей по синдрому Прадера-Вилли».

Узнайте больше о важности терапии гормоном роста для СПВ.

FDA одобрило первый раз в неделю гормон роста для детей

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лонапегсоматропин (Skytrofa, Ascendis Pharma), первый гормон роста для подкожных инъекций для детей с дефицитом гормона роста (GHD).

Утверждение было основано на результатах 52-недельного исследования 3 фазы heiGHt с участием 161 педиатрического пациента с GHD, не получавшего лечения, которое было недавно опубликовано в журнале Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

С 1987 года стандартным лечением педиатрического GHD, при котором гипофиз не производит достаточного количества гормона роста, является ежедневная инъекция соматропина (гормона роста человека с рекомбинантной ДНК).

«Я рад возможности уменьшить количество прививок для некоторых детей, нуждающихся в терапии гормоном роста» с этим новым вариантом дозирования, Брэдли С.Миллер, доктор медицинских наук, не принимавший участия в исследовании, сообщил Medscape Medical News по электронной почте.

«Я надеюсь, что прием гормона роста один раз в неделю улучшит приверженность к терапии гормоном роста, что приведет к улучшению показателей роста и метаболизма», — добавил Миллер, профессор и директор отделения детской эндокринологии Масонской детской больницы Университета Миннесоты в Миннеаполисе. .

Лонапегсоматропин одобрен для лечения педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше с массой тела не менее 11 лет.5 кг (25,4 фунта) и низкий рост из-за недостаточной секреции эндогенного гормона роста в соответствии с инструкциями по применению.

Молекула лекарственного средства состоит из пролекарства соматропина, которое неактивно, когда оно связано с запатентованным инертным носителем TransCon (временная конъюгация) с помощью линкера TransCon. Трехкомпонентная молекула распадается после инъекции, обнажая активный соматропин, который медленно высвобождается.

Исследование heiGHt продемонстрировало не меньшую эффективность лонапегсоматропина по сравнению с ежедневными инъекциями соматропина.Дети, получавшие лонапегсоматропин еженедельно, росли на 11,2 см (4,4 дюйма) в год, тогда как те, кто получал эквивалентную общую дозу ежедневных инъекций соматропина, росли на 10,3 см (4,1 дюйма) в год.

Результаты по безопасности — отношение костного возраста к хронологическому возрасту, нежелательные явления, переносимость и иммуногенность — были одинаковыми в обеих группах.

Ожидаемое потребление, другие препараты на горизонте Согласно пресс-релизу компании, в ближайшее время ожидается, что

Lonapegsomatropin будет доступен в Соединенных Штатах вместе с пакетом программ поддержки пациентов.

«Влияние одобрения лонапегсоматропина на клиническую практику будет зависеть от его доступности, покрытия страховыми компаниями и удобства пациента / поставщика при использовании нового продукта», — сказал Миллер.

Для большинства педиатрических эндокринологов ежедневный гормон роста был доступен на протяжении всей их карьеры, поэтому он ожидает, что потребуется некоторое время, чтобы педиатрическое эндокринологическое сообщество научилось назначать гормон роста длительного действия (LAGH). продукты.

Между тем, очень скоро, в октябре 2021 года, ожидается решение FDA по еще одному гормону роста, принимаемому один раз в неделю, соматрогону (OPKO Health / Pfizer) для детей с GHD.

И еженедельный инъекционный сомапациан (Sogroya, Novo Nordisk), одобренный FDA в сентябре прошлого года для взрослых с GHD, также изучается у детей с предполагаемым завершением исследования в 2024 году.

«Утверждение большего количества молекул LAGH, одобрение LAGH для большего количества показаний, реальные доказательства безопасности, эффективности и улучшенной приверженности, а также личный опыт применения LAGH, вероятно, со временем приведут к увеличению использования LAGH», — предположил Миллер.

«В долгосрочной перспективе я ожидаю, что страховые компании будут покрывать продукты LAGH, — предположил он, — но цена будет аналогична дневной гормон роста или немного выше ее».

Однако, если будет продемонстрировано улучшение приверженности к LAGH и будет связано с лучшими результатами лечения, цена LAGH, вероятно, вырастет, а ежедневное использование гормона роста снизится, прогнозирует он.

Пол Сэнгер, доктор медицины, который не принимал участия в исследовании, считает, что «все три препарата гормона роста длительного действия в конечном итоге будут одобрены для лечения GHD у детей.«

«Цена будет такой же или может быть не более чем на 10% больше, чем ежедневная замена гормона роста», — сказал Сенгер, детский эндокринолог и клинический доцент Медицинской школы Нью-Йоркского университета на Лонг-Айленде, Medscape Medical News in электронное письмо.

Тем не менее, ежедневные подкожные инъекции по-прежнему будут оправданы для некоторых детей с GHD, отметил Миллер.

«Ежедневный прием гормона роста может быть лучше, чем LAGH для небольшого числа детей, у которых тяжелая форма GHD связана с гипогликемией», — сказал он.«Низкий уровень гормона роста в конце недельного интервала LAGH может привести к возникновению гипогликемии в этой популяции».

Исследование фазы 3 с участием 161 не лечившегося ребенка с GHD

В ходе исследования heiGHt рандомизированные дети препубертатного возраста, ранее не получавшие лечения, с GHD 2: 1 получали лонапегсоматропин или соматропин (Genotropin, Pfizer) еженедельно в 73 учреждениях в 15 странах.

Средний возраст детей 8,5 лет (диапазон: 3.2-13,1 года), 82% — мальчики, 94% — белые.

Не сообщалось о серьезных побочных эффектах или прекращении приема лонапегсоматропина.

Наиболее частыми побочными реакциями у ≥ 5% этих педиатрических пациентов были вирусная инфекция (15%), гипертермия (15%), кашель (11%), тошнота и рвота (11%), кровотечение (7%), диарея ( 6%), боли в животе (6%), артралгия и артрит (6%).

Обе исследовательские группы сообщили о низкой частоте преходящих, не нейтрализующих антител, связывающих hGH, и ни о каких случаях стойких антител.

Ограничения исследования

включают тот факт, что исследование не было слепым (поскольку пациенты получали еженедельные или ежедневные инъекции), а дозы препарата были зафиксированы на уровне 0,24 мг гормона роста человека / кг / неделя, хотя в реальной клинической практике дозы можно титровать.

Lonapegsomatropin изучался у более чем 300 детей с GHD в программе фазы 3 в исследовании heiGHt (пациенты, ранее не получавшие лечения), исследовании fliGHt (пациенты, прошедшие лечение) и испытании enliGHten (продолжающееся долгосрочное расширенное исследование, которое включает некоторые пациенты, принимавшие лонапегсоматропин более 4 лет).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *