Пнжк формулы: Определение омега-3-индекса

Современные представления о составе адаптированных молочных смесей и перспективах их совершенствования | #08/11

Грудное вскармливание является оптимальным способом питания детей первого года жизни. Однако, несмотря на значительную работу по поддержке грудного вскармливания в РФ, его распространенность остается недостаточной. В связи с этим по-прежнему актуальной является организация искусственного вскармливания, основанная на использовании современных молочных смесей промышленного выпуска [1]. При разработке новых и производстве существующих молочных смесей для питания детей первого года жизни следует предусматривать необходимость соблюдения следующих требований:

• Гарантированную гигиеническую безопасность, включая требования к допустимому уровню остаточных количеств токсичных элементов, пестицидов, нитратов, запрет на присутствие в смесях меламина, диоксинов; ограничение присутствия в смесях микроорганизмов, в том числе Enterobacter sakazakii.
• Оптимальный химический состав смесей, обеспечивающий физиологические потребности детей первого года жизни в энергии и основных нутриентах, с учетом худшей усвояемости из смесей, чем из женского молока, железа, цинка, витаминов и других микронутриентов.

Указанные требования регламентируются в настоящее время в первую очередь едиными санитарно-эпидемиологическими требованиями Таможенного союза ЕврАзЭС, а также национальными законодательными и нормативными документами: Федеральным законом № 88-ФЗ «Технический регламент на молоко и молочную продукцию», Федеральным законом № 178-ФЗ «Технический регламент на соковую продукцию из фруктов и овощей»; СанПиН 2.3.2.1940–05 «Организация детского питания» и СанПиН 2.3.2.1078–01 «Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов».

Основными подходами при создании новых смесей является оптимизация их белкового состава, направленная на снижение уровня белка в смесях, в сочетании с повышением его биологической ценности; оптимизация жирнокислотного состава, связанная с доказательством важной роли омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и сбалансированности в смеси омега-3 и омега-6 ПНЖК, включение в состав смесей нуклеотидов, йода, селена, а также, в самое последнее время, каротиноида лютеина. Самостоятельной проблемой является вопрос о включении в смеси про- и пребиотиков. Новым подходом к оптимизации искусственного вскармливания следует признать разработку и широкое использование в педиатрической практике смесей, предназначенных для детей с функциональными нарушениями пищеварения — срыгиваниями, запорами, диареей, коликами.

Выдающиеся достижения современной химии, биохимии, технологии молока и молочных продуктов и других смежных дисциплин позволили в настоящее время создать широкую гамму молочных смесей, приближенных к составу женского молока по всем компонентам — белковому, жировому, углеводному, витаминному и минеральному [1, 2].

Адаптация белкового компонента заключается, прежде всего, в снижении общего уровня белка (с 2,8 г/100 мл в коровьем молоке до 1,4–1,6 г/100 мл (и даже до 1,2 г/100 мл) в готовой к употреблению молочной смеси), что в большей мере соответствует уровню белка в женском молоке (0,8–1,2 г/100 мл). Снижение содержания белка в заменителях женского молока позволяет устранить возможное неблагоприятное влияние избытка белка на азотистый и минеральный обмен грудного ребенка, функции его пищеварительного тракта и незрелых почек. Однако снижение общего содержания белка в молочных смесях не может носить чисто механический характер, а должно сопровождаться качественным изменением состава белкового компонента смесей с увеличением относительной квоты белков с высокой биологической ценностью (в частности, лактальбумина) [3–6]. К адаптированным смесям для детей первого полугодия жизни, обогащенным лактальбумином, относятся, например, смеси Бэби 1 и Бифидус 1, Лемолак («Сэмпер») и пр.

Другим, более традиционным, направлением адаптации по белковому компоненту является введение в состав заменителей женского молока белков молочной сыворотки.

В ряде работ рассматривается ключевой вопрос качества молочных смесей как «заменителей» женского молока — степень их близости к аминокислотному составу белков женского молока. Несмотря на то, что формулы, обогащенные сывороточными белками (ФОСБ), ближе, чем казеин-доминирующие формулы (КДФ), к женскому молоку по содержанию цистеина, в них, также как и в КДФ, ниже содержание триптофана — предшественника серотонина, играющего важную роль в регуляции процессов торможения в центральной нервной системе и реализации ряда других физиологических функций. ФОСБ содержат избыток треонина, метионина и лизина, а КДФ — избыток тирозина и фенилаланина. Таким образом, ни один вид рассматриваемых молочных смесей, ни ФОСБ, ни КДФ, не соответствует по своему аминокислотному составу женскому молоку, что еще раз подтверждает уникальность женского молока для питания младенцев [7–10]. Получить более близкий к имеющемуся в грудном молоке спектр аминокислот позволяют обогащенные альфа-лактальбумином ФОСБ, однако полностью повторить состав белков грудного молока искусственным путем не представляется возможным.

Адаптация жирового компонента молочных смесей направлена, в первую очередь, на приближение их жирнокислотного состава к составу женского молока, поскольку коровье молоко содержит существенно меньше незаменимых ПНЖК, чем женское. Важным при этом является обеспечение достаточного уровня линолевой кислоты (4000–8000 мг/л), оптимального соотношения между омега-6 и омега-3 ПНЖК, которое составляет в женском молоке 10:1–7:1, и оптимального соотношения витамина Е и ПНЖК [1, 2, 11].

Нарушение этих требований неизбежно ведет к существенным нарушениям метаболизма, поскольку и омега-6 жирные кислоты (линолевая и арахидоновая), и омега-3 жирные кислоты (линоленовая, докозагексаеновая и эйкозапентаеновая), являясь эссенциальными для человека и особенно для детей раннего возраста, выполняют ряд ключевых функций в организме [12–13]. При этом важен именно оптимальный уровень этих кислот в продукте, поскольку их избыток или снижение соотношения между витамином Е — основным антиоксидантом — и количеством ПНЖК в заменителях может вести к неблагоприятным последствиям и, прежде всего, к усилению перекисного окисления липидов, а нарушение соотношения между омега-6 и омега-3 жирными кислотами в смеси сопровождается изменением соотношения в организме ребенка различных классов эйкозаноидов, играющих важную роль в регуляции различных физиологических реакций [12–16].

Для обеспечения адекватного содержания в заменителях женского молока омега-3 жирных кислот ранее в состав продуктов вводили соевое масло, содержащее до 10% гамма-линоленовой кислоты, которая является метаболической предшественницей эйкозапентаеновой и докозагексаеновой жирных кислот. Однако позднее было установлено, что организм детей первых недель жизни и особенно недоношенных детей не способен образовывать эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты из линоленовой кислоты вследствие незрелости ферментативной системы, катализирующей эту реакцию. Поэтому были разработаны заменители женского молока, содержащие эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты, источником которых служат препараты очищенного рыбьего жира или масло одноклеточных водорослей — Сryptocodinium cohnii, а также арахидоновую кислоту, источником которой чаще всего является масло одноклеточных грибов — Mortierella alpina [14].

При этом весьма существенным является обеспечение правильного соотношения в смесях длинноцепочечных ПНЖК омега-6 и омега-3 семейства — арахидоновой (20:4 омега-6), докозагексаеновой (22:6 омега-3), эйкозапентаеновой (20:5 омега-3), в особенности учитывая данные о возможном неблагоприятном действии избытка эйкозапентаеновой кислоты на рост детей. Примером обогащенных ДЦПНЖК и сбалансированных по содержанию витамина Е и ПНЖК адаптированных молочных смесей для детей с рождения до 6 месяцев жизни могут служить Бэби 1 и Бифидус 1, Лемолак («Сэмпер») и др.

Для адаптации углеводного компонента молочной смеси в нее добавляют лактозу, уровень которой в коровьем молоке значительно ниже, чем в женском. Лактоза — основной углеводный компонент женского молока, обладающий рядом важных физиологических эффектов: лактоза оказывает положительное влияние на абсорбцию минеральных веществ (кальция, а также цинка, магния и др.) в кишечнике; способствует развитию в пищеварительном тракте ребенка бифидо- и лактобактерий, которые угнетают размножение ряда условно-патогенных и патогенных микроорганизмов.

Вместе с тем ряд авторов относит к недостаткам заменителей женского молока, содержащих только лактозу, их высокую осмолярность. Это является одной из причин широкого распространения заменителей женского молока, включающих смесь лактозы с декстринмальтозой (мальтодекстрином) — низкомолекулярным полимером глюкозы. Частичная замена лактозы декстринмальтозой (до 25% от общего содержания углеводов) позволяет снизить осмолярность молочных смесей. К тому же декстринмальтоза хорошо утилизируется в кишечнике, оказывает положительное влияние на его микрофлору. Она медленно всасывается и постепенно поступает в кровь, в связи с чем дети, получающие этот углевод, дольше не испытывают чувства голода и способны выдерживать более длительные интервалы между кормлениями, чем при кормлении смесями, содержащими только лактозу. Вместо чистой декстринмальтозы в молочные смеси нередко вводят различные виды патоки, кукурузный сироп или солодовый экстракт, содержащие значительные количества декстринмальтозы [1, 2, 11].

Важнейшим звеном адаптации коровьего молока к женскому является оптимизация минерального состава смесей. Она заключается, с одной стороны, в снижении в смесях, по сравнению с коровьим молоком, общего количества солей кальция, калия, натрия, которое значительно выше в коровьем, чем в женском молоке, и, наоборот, во введении в смеси ряда микроэлементов, уровень которых ниже в коровьем, чем в женском молоке.

Среди многочисленных пищевых веществ, входящих в состав женского молока, значительное место занимают микронутриенты (витамины, минеральные соли, микроэлементы и пр.). Каждому из этих соединений присущи свои специфические физиологические функции и особенности усвоения в организме младенца [1, 2, 11, 15]. Риск развития недостатка микронутриентов в раннем детском возрасте особенно велик, поскольку именно в этот период одним из основных продуктов питания являются молоко и молочные продукты, содержание микроэлементов (например, меди, цинка, хрома, селена и пр. ) в которых очень низко. Так, в женском молоке медь присутствует в виде комплексов с цитратом или с сывороточным альбумином, а в коровьем молоке — с казеином, в связи с чем она существенно лучше усваивается из женского молока, чем из его заменителей. Медь, наряду с железом, необходима для нормального кроветворения. Вместе с тем, она участвует в построении одного из белков крови — церулоплазмина и фермента супероксиддисмутазы, являющихся важными компонентами антиоксидантной системы крови, а также ряда ферментов, регулирующих процессы биологического окисления и метаболизма основных белков соединительной ткани — коллагена и эластина. Биологическая роль цинка определяется необходимостью для нормального роста, развития и полового созревания; поддержания нормального гематологического и иммунного статуса, вкуса и обоняния; заживления ран, усвоения витамина А и др. Цинк участвует в построении и функционировании многих ферментных систем, в том числе карбоангидразы, щелочной фосфатазы, а также в формировании антиоксидантного потенциала организма. Доказано участие цинка в процессах синтеза белка и нуклеиновых кислот, а также в построении и регуляции свойств мембран клеток и субклеточных структур [1, 15]. Биологическая роль хрома связана с его участием в регуляции углеводного и липидного обмена, прежде всего с поддержанием толерантности к глюкозе. Хром является активатором ряда ферментов (фосфоглюкомутазы, трипсина и др.). Селен участвует в формировании и поддержании антиоксидантной системы организма, иммунного статуса, сперматогенеза и нормальной экзокринной функции поджелудочной железы [1].

В женском молоке, в отличие от коровьего, присутствуют специальные транспортные белки, обеспечивающие высокую усвояемость микроэлементов, присутствующих в относительно небольших количествах. Поэтому для того, чтобы обеспечить детей теми же количествами микронутриентов, которые поступают с женским молоком, их содержание в молочных смесях — заменителях женского молока должно быть выше.

Наряду с микроэлементами, в смеси вносят необходимые количества водо- и жирорастворимых витаминов (включая витамин К), причем с учетом более низкой усвояемости витаминов из коровьего молока, чем из женского, их содержание, также как и содержание минеральных веществ, должно быть несколько выше, чем физиологические потребности в этих нутриентах.

Помимо витаминов и микроэлементов, в женском молоке были обнаружены также нуклеотиды, биосинтез которых в организме младенцев ограничен. В связи с этим при определенных ситуациях (интенсивный рост, острые заболевания и др.) у детей, лишенных женского молока, может возникнуть дефицит этих соединений, являющихся предшественниками нуклеиновых кислот, АТФ и других важных биомолекул в организме.

Наряду с широким ассортиментом молочных смесей для здоровых детей первого года жизни в последнее десятилетие достигнут существенный прогресс в разработке, создании и использовании нового класса продуктов для детей первого года жизни, страдающих различными нарушениями органов пищеварения и пищевой аллергией. Все более широкое внедрение этих продуктов в педиатрическую практику обеспечивает возможность профилактики и лечения указанных нарушений и улучшает качество жизни не только младенцев, но и семей, в которых они проживают. Перечень этих продуктов, которых в зарубежной литературе обозначают как продукты для детей с особыми потребностями, представлен ниже. Как видно, эти продукты предназначены для детей со срыгиваниями (антирефлюксные), для детей с запорами и коликами, а также для детей с различными формами лактазной недостаточности, которая широко распространена среди детей первого года жизни. Важное место для детей с особыми потребностями занимают так называемые гипоаллергенные смеси, которые могут быть изготовлены на основе частично гидролизованного белка и могут быть использованы для профилактики пищевой аллергии у детей из группы риска и смеси на основе глубокого гидролиза белков, используемые для лечения детей с пищевой аллергией, а также продукты на основе смеси аминокислот, которые назначают детям с тяжелой формой пищевой аллергии. У детей с непереносимостью белков коровьего молока используются также смеси на основе белков сои, которые в настоящее время назначаются детям старше 6 месяцев, и адаптированные смеси на основе белков козьего молока. Примерами таких смесей для детей с особыми потребностями могут служить Хумана ГА («Хумана», Германия), Нутрилак АР («Нутритек», Россия), Нутрилон Пепти ТСЦ («Нутриция», Нидерланды), Фрисосой («Фризленд», Нидерланды), НАН Безлактозный («Нестле», Швейцария), Сэмпер Бифидус 1 и 2, Сэмпер Лемолак («Сэмпер», Швеция), НЭННИ (Новая Зеландия) и многие другие.

Дальнейший прогресс в разработке и создании молочных смесей для детей первого года жизни будет связан с дальнейшей индивидуализацией их питания и созданием новых смесей, дифференцированных в зависимости от особенностей аппетита, пищеварительных функций и, более того, генотипических особенностей младенцев, с учетом необходимости профилактики избыточной массы тела и ожирения.

Можно полагать, что возможными ингредиентами будущих заменителей женского молока могут служить различные функциональные компоненты, в частности иммуноглобулин А, цитокины, гормоны, новые штаммы пробиотических микроорганизмов, новые формы ПНЖК с их оптимальным соотношением, новые микронутриенты, мембраны глобул молочного жира и др.

Литература

1. Детское питание. Руководство для врачей. Под редакцией В. А. Тутельяна, И. Я. Коня. Москва, 2009.
2. Nutrition of normal infants, ed. by Fomon S., Mosby, 1993, 420 p.
3. Jost R., Maire J.-C., Maynard F., Secretin M.-C. Aspects of whey protein usage in infant nutrition, a brief review // Int J Food Sci Technol, 1999, vol. 34, p. 533–542.
4. Rigo J., Boem G., Georgu G. et al. An infant formula free of glycomacropeptide prevent hyperthreoninemia in formula-fed preterm infants // J Ped, Gastroenteril Nutr, 2001, vol. 32, p. 127–130.
5. Heine W. E., Radke M., Wutzke K. D. , Peters E., Kundt G. α-Lactalbumin-enriched low-protein infant formulas: a comparison to breast milk feeding // Acta Paediatrica, 1996, 109, p. 802–807.
6. Сорвачева Т. Н., Шилина Н. М., Пырьева Е. А., Пашкевич В. В., Конь И. Я. Клинико-биохимические подходы к обоснованию содержания белка в заменителях женского молока. Вопросы детской диетологии, 2003, том 1, № 1, с. 18–22.
7. Wharton В., Balmer S. et al. // Acta Paediatr. 1994. Vol. 402. Suppl. P. 24–30.
8. Dupon C. // Amer. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77. 1544–1549 S.
9. Cheirici R., Vigi V. // Acta Paediat.1994. Vol. 402. Suppl. P. 18–23.
10. Harrison G., Graver E., Vargas M. et al. // J. of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 1987. Vol. 6. P. 739–747.
11. Конь И. Я. Современные представления об основных пищевых веществах, их строении и физиологической роли в питании ребенка.// В кн.: Руководство по детскому питанию (ред. Тутельян В. А., Конь И. Я.), М., МИА, 2004, с. 52–170.
12. Essential dietary lipids in: Present knowledge in nutrition, 7 th-ed by Ziegler E., Filer L.J — ILSI Press, Wash., DC, 1996, p. 58–67.
13. Carlsson S. E. Long chain polyunsaturated fatty acids in infants and children, in: Dietary fats in infanty and childhood — Annales of Nestle, V. 55, N2, 1997, p. 52–62.
14. Шилина Н. М., Конь И. Я. Современные представления о физиологических и метаболических функциях полиненасыщенных жирных кислот // Вопросы детской диетологии, 2004, т. 2, № 6. с. 25–30.
15. Шилина Н. М. Современные представления о биологической роли цинка и меди в питании детей первого года жизни // Вопросы детской диетологии, т. 4, № 3, 2006, стр. 42–45.

---

И. Я. Конь, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Абрамова, кандидат медицинских наук
Л. С. Коновалова, кандидат биологических наук

НИИ питания РАМН, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]

сдать анализы в Солнцево, ЮЗАО Москвы, цена

Боровское шоссе

Проехать одну остановку в направлении «Савёловская» до станции метро «Солнцево» и пройти 340 м.

Метро Сколково

Проехать до станции метро «Кунцевская» (Кунцево),  перейти на синюю ветку и доехать до станции метро «Парк Победы», далее перейти на желтую ветку,  доехать до станции метро «Солнцево» и пройти 340 м.

Метро Говорово

Проехать одну остановку в направлении «Рассказовка» до станции метро «Солнцево» и пройти 340 м.

Метро Юго-Западная

Пройти 300 м. до остановки «Академия при Президенте РФ», доехать на троллейбусе М4 или автобусах 261, 330, 66, 688, 718, 752, 950, Н11 до остановки «Метро Озёрная», далее дойти до станции метро «Озёрная» и проехать одну станцию в направлении «Рассказовка» до станции метро «Солнцево» и пройти 340 м.

Метро Озёрная

Проехать одну станцию в направлении «Рассказовка» до станции метро «Солнцево» и пройти 340 м.

Метро Новопеределкино

Проехать две остановки в направлении «Савёловская» до станции метро «Солнцево» и пройти 340 м.

Метро Тропарёво

Проехать одну станцию в направлении «Бульвар Рокоссовского» до станции метро «Юго-Западная», затем пройти 380 м. до остановки «Академия при Президенте РФ», доехать на троллейбусе М4 или автобусах 261, 330, 66, 688, 718, 752, 950, Н11 до остановки «Метро Озёрная», далее дойти до станции метро «Озёрная» и проехать одну станцию в направлении «Рассказовка» до станции метро «Солнцево» и пройти 340 м.

ЮЗАО

От остановки «Префектура ЮЗАО» на автобусе С5 или троллейбусах 49 и 85 доехать до остановки «Севастопольский проспект», далее на автобусах 908 или 487 доехать до станции метро «Ломоносовский проспект», затем на метро доехать до станции «Солнцево» и пройти 340 м.

Переделкино

Дойти до автобусной остановки «Лукинская улица, 1», далее на автобусах 830 и 779 доехать до остановки «Попутная улица» и пройти 510 м.

Витамин F (ПНЖК) — для здоровья и красоты

Основное действие

Витамин F оказывает много направленное действие на клетки, ткани, различные органы и весь организм. Известно, что ПНЖК участвуют в жировом обмене — способствует всасыванию жиров в кишечнике, улучшают транспортировку липидов в кровотоке. Велика роль витамина F и в обмене холестерина: витамин способствует переводу холестерина в растворимые формы, чем облегчает его выведение из организма. Витамин оказывают укрепляющее действие на стенки кровеносных сосудов, снижая их проницаемость и повышая эластичность. Витамин F защищает печень от токсинов, в том числе от повреждающих эффектов некоторых лекарств, от алкоголя, от последствий перенесенного гепатита. ПНЖК повышают эффективность антиоксидантных систем, способствуют восстановлению клеток и тканей при повреждениях, в том числе путем усиления процессов репарации и регенерации, Витамин F способствует также и эффективности иммунной системы, повышая устойчивость организма к воспалительным процессам и инфекционным заболеваниям.

Особенно демонстративно действие ПНЖК проявляется на коже и слизистых оболочках. В норме витамин F участвует в поддержании целостности защитного барьера кожи, действуя как скрепляющий материал для пластов эпидермиса, не давая возможности жидкостям, токсинам, микробам попадать вглубь кожи. В то же время, ПНЖК уменьшают влагопотери, способствуя поддержанию нормальной важности кожи. Дефицит витамина F сопровождается выраженными и многочисленными нарушениями структуры и функций кожи.

Источники витамина F

Растительные масла (подсолнечное, льняное, кедровое, арахисовое, оливковое, амарантовое, соевое и другие), семена, орехи, бобы многих растений.

Потребность в витамине

Обычная рекомендация — ежедневное потребление 20-30 г одного из растительных масел, содержащих витамин F.

Причины и проявления дефицита

Недостаток витамина F в организме приводит к выраженным нарушениям состояния и функций кожи. В их числе — нарушения состава кожного сала в связи с дефицитом линолевой кислоты, с последующей закупоркой протоков сальных желез и появлением условий для развития инфекции. Этому способствует и снижение эффективности защитного барьера кожи с сопутствующими изменениями ее влажности. В результате возникают сухость и покраснение кожи, появляются участки раздражения, гиперкератоз, гнойнички, угревые сыпи, дерматиты, экземы. Усиливается наклонность к воспалению, причем как для сухой, так и жирной кожи. Если не проводить оздоровительные мероприятия, то кожа быстро стареет.
Другой комплекс очень важных для организма, хотя и не столь ярких отклонений от нормы — нарушения функций печени, отражающиеся на состоянии сосудистой стенки, свертывании крови, обмене холестерина.

Коррекция дефицита

Для преодоления нехватки ПНЖК в организме важны и правильное питание, и косметические средства. Правильное питание означает содержание в рационе достаточного количества растительных жиров. При этом надо иметь в виду, что всевозможные негативные воздействия на организм, от поступления извне различных токсических веществ до задержки продуктов в организме продуктов (метаболитов) повседневного обмена веществ, требуют повышенного расхода ПНЖК «на нужды антиоксидантной защиты».

Ингредиентная формула многих продуктов MIRRA содержит витамин F: растительные масла с богатейшим набором ПНЖК (амарантовое, оливковое, семян расторопши и другие), витаминные комплексы и отдельные ПНЖК.

Широкое использование витамина F связано с многосторонностью его полезного действия, которое, наиболее явно проявляется в условиях дефицита ПНЖХ.

В числе таких ситуаций — кожа, нуждающаяся в особом уходе из-за избыточной сухости и наклонности к воспалению… Чувствительная кожа, требующая бережного ухода из-за чрезмерной реакции на воздействие поверхностно-активных веществ (ПАВ) косметики или бытовой химии… Кожа, которой необходимо восстановление защитного барьера при разного рода повреждениях — от укусов комаров и солнечных ожогов до стойких дерматитов и экзем…. Наконец, жирные и покрытые перхотью волосы, слоящиеся ногти — тоже во многих случаях результат недостаточного содержания в организме этого витамина.

Во всех перечисленных — и многих других — случаях витамин F полезен или совершенно необходим; поэтому ПНЖК так широко представлены в косметике MIRRA.

Так, витамин F входит в состав всех средства серии ОЧИЩЕНИЕ (MIRRA DAILY), где содержится как в натуральных растительных маслах, так и в виде отдельного ингредиента — Пенка для умывания, Лосьон очищающий для жирной кожи и другие. Витамин F используется — для решения самых разных задач — в таких хорошо известных и эффективных средствах как Масляные композиции для кожи век, УМА-БАЛЬЗАМ, Крем для век питательный, Поливитаминный бальзам, бальзамы МИРРАЛГИН и РЕВЕНТОН, кремы Детской и Защитной линии, шампуни для волос.

ПНЖК входят в состав ряда биодобавок (МИРАНДА-1, МИРРАСИЛ-1, МИРРАСИЛ-2, МИРРАСИЛ-3). Один из основных ингредиентов этих БАД, — масло расторопши рекомендуется даже при таких тяжелых состояниях как алкогольный цирроз печени.

Комментарий
Витамин F (полиненасыщенные жирные кислоты) в ряду жирорастворимых витаминов выделяется тем, что его действие на организм (и на кожу в том числе) — до сих пор по-настоящему не оценено. Не очень легко представить, что растительные масла (в разумных количествах, разумеется) способствуют функционированию печени, нормализуют холестериновый обмен и помогают предотвратить развитие атеросклероза, усиливают антиоксидантную защиту, препятствуют развитию опухолей, тормозят старение органов и тканей. Что же касается использования ПНЖК в составе косметических средств различного назначения, то такое применение тоже вполне оправдано, так как способствует решению самых разнообразных «собственно кожных» проблем.

Необходимо помнить о том, что в любых экстремальных случаях, связанных с повышенным расходованием организмом ПНЖК, потребность в витамине F возрастает многократно.

Л. Конде, кандидат медицинских наук

*При использовании материалов статьи гиперссылка на источник обязательна

Доппельгерц® актив Омега-3

Комплекс высокоочищенных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) Омега-3 и витамина Е.

Достаточная физическая активность и здоровое питание являются важными составляющими здорового образа жизни. Для здоровья сердца особенно важным является правильное питание, ограничивающее поступление в организм жиров и холестерина и потребление необходимых полиненасыщенных жирных кислот. Сегодня известно, что полиненасыщенные жирные кислоты Омега-3 являются важными компонентами здорового питания для сердца: они поддерживают баланс между содержанием холестерина и триглицеридов в организме человека. 

 

Доппельгерц® актив Омега-3, полученный из тела лососевых рыб, — натуральный источник полиненасыщенных жирных кислот и витамина E — обеспечивают баланс между уровнем холестерина и триглицеридов в крови, снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

 

Показания к применению:

• Нормализует липидный обмен и снижает уровень холестерина; 
• Предохраняет клетки и кровеносные сосуды от отложений холестерина; 
• Повышает иммунитет организма; 
• Нормализует мозговое кровообращение и улучшает работу мозга;
• Содержит витамин Е для защиты клеток от токсичного воздействия свободных радикалов;
• Снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза.

Указания для больных сахарным диабетом: 1 капсула соответствует 8,3 ккал/34,7 кДж и 0,01 хлебной единицы.

 

Капсула содержит 800 мг высокоочищенного рыбного жира Омега3 из тела арктического лосося + витамин Е.

 

Состав: 1 капсула содержит: Активные вещества: рыбный жир из тела арктического лосося — 800 мг (18% эйкозапентаеновой кислоты,12% до- козагексаеновой кислоты, сумма ПНЖК Омега-3 не менее 30%), витамин Е — 16,22 мг.  Вспомогательные вещества: глицерол, желатин, очищенная вода.

 

Упаковка: 30 и 80 капсул.

 

Способ применения и дозы: взрослым по 1 капсуле в день во время еды, запивая водой.

 

БАД. Свидетельство о гос. рег. № RU.77.99.11.003.Е.012983.04.11 от 01.04.2011 г. 

Перед применением проконсультируйтесь со специалистом. Не является лекарством.

 

ГДЕ КУПИТЬ

Купить на Piluli.ru

Страница статьи : Клиническая медицина

Benedetto U., Angeloni E., Melina G., Danesi T.H., Di Bartolomeo R., Lechiancole A. et al. n-3 Polyunsaturated fatty acids for the prevention of postoperative atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2013; 14: 104-9

Бокерия Л.А., Авалиани В.М., Мерзляков В.Ю. Аортокоронарное шунтирование на работающем сердце. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2008

Echahidi N., Pibarot P., O’Hara G., Mathieu P. Mechanisms, prevention, and treatment of atrial fibrillation after cardiac surgery. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 793-801.

Almassi G.H., Wagner T.H., Carr B., Hattler B., Collins J.F., Quin J.A. et al.; VA #517 Randomized On/Off Bypass (ROOBY) Study Group. Postoperative atrial fibrillation impacts on costs and one-year clinical outcomes: the Veterans Affairs Randomized On/Off Bypass Trial. Ann. Thorac. Surg. 2015; 99 (1): 109-14.

Mao Z., Zhong X., Yin J., Zhao Z., Hu X., Hackett M.L. Predictors associated with stroke after coronary artery bypass grafting: a systematic review. J. Neurol. Sci. 2015; 357 (1-2): 1-7.

Tsai Y.T., Lai C.H., Loh S.H., Lin C.Y., Lin Y.C., Lee C.Y. et al. Assessment of the Risk Factors and Outcomes for Postoperative Atrial Fibrillation Patients Undergoing Isolated Coronary Artery Bypass Grafting. Zhonghua Minguo Xin Zang Xue Hui Za Zhi. 2015; 31 (5): 436-43.

Бокерия О.Л., Ахобеков А.А., Шварц В.А., Кудзоева З.Ф. Эффективность приема статинов в первичной профилактике фибрилляции предсердий в раннем послеоперационном периоде изолированного аортокоронарного шунтирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015; 70 (3): 273-8).

Рубаненко О.А. Эффективность терапии аторвастатином в профилактике послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015; 311 (5): 461-6.

Onk O.A., Erkut B. Is the Preoperative Administration of Amiodarone or Metoprolol More Effective in Reducing Atrial Fibrillation: After Coronary Bypass Surgery? Medicine (Baltimore). 2015; 94 (41): e1576.

Li L., Ai Q., Lin L., Ge P., Yang C., Zhang L. Efficacy and safety of landiolol for prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8 (7): 10265-73.

Mariscalco G., Sarzi Braga S., Banach M., Borsani P., Bruno V.D., Napoleone M. et al. Preoperative n-3 polyunsatured fatty acids are associated with a decrease in the incidence of early atrial fibrillation following cardiac surgery. Angiology. 2010; 61: 643-650.

Skuladottir G.V., Heidarsdottir R., Arnar D.O., Torfason B., Edvardsson V., Gottskalksson G. et al. Plasma n-3 and n-6 fatty acids and the incidence of atrial fibrillation following coronary artery bypass graft surgery. Eur. J. Clin. Invest. 2011; 41: 995-1003.

Schroeder F., Petrescu A.D., Huang H., Atshaves B.P., McIntosh A.L., Martin G.G. et al. Role of fatty acid binding proteins and long chain fatty acids in modulating nuclear receptors and gene transcription. Lipids. 2008; 43: 1-17.

da Cunha D.N., Hamlin R.L., Billman G.E., Carnes C.A. n-3 (omega-3) polyunsaturated fatty acids prevent acute atrial electrophysiological remodeling. Br. J. Pharmacol. 2007; 150: 281-5.

Martino A., Pezzi L., Magnano R., Salustri E., Penco M., Calo’ L. Omega 3 and atrial fibrillation: Where are we? World J. Cardiol. 2016; 8(2): 114-9.

Calò L., Bianconi L., Colivicchi F., Lamberti F., Loricchio M.L., de Ruvo E. et al. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 1723-8.

Saravanan P., Bridgewater B., West A.L., O’Neill S.C., Calder P.C., Davidson N.C. Omega-3 fatty acid supplementation does not reduce risk of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2010; 3: 46-53.

Stanger O., Aigner I., Schimetta W., Wonisch W. Antioxidant supplementation attenuates oxidative stress in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Tohoku. J. Exp. Med. 2014; 232 (2): 145-54.

de Lorgeril M., Salen P., Defaye P., Rabaeus M. Recent findings on the health effects of omega-3 fatty acids and statins, and their interactions: do statins inhibit omega-3? BMC Medicine. 2013; 11: 1-13.

Bo L., Jiang S., Xie Y. Effect of Vitamin E and Omega-3 Fatty Acids on Protecting Ambient PM2.5-Induced Inflammatory Response and Oxidative Stress in Vascular Endothelial Cells. PLoS One. 2016; 11 (3): e0152216.

Zhang F., Yu H., Ni X., Zhu J., Wang S., Shen S. Effect of ω-3 polyunsaturated fatty acids on the growth of IEC-6 cells injured by heavy metals. Biomed. Rep. 2016; 4 (5): 635-41.

Ellulu M.S., Khaza’ai H., Patimah I., Rahmat A., Abed Y. Effect of long chain omega-3 polyunsaturated fatty acids on inflammation and metabolic markers in hypertensive and/or diabetic obese adults: a randomized controlled trial. Food Nutr. Res. 2016; 60: 29268.

Viktorinova A., Svitekova K., Stecova A., Krizko M. Relationship between selected oxidative stress markers and lipid risk factors for cardiovascular disease in middle-aged adults and its possible clinical relevance. Clin. Biochem. 2016; 27. pii: S0009-9120(16)30095-9. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.05.024. [Epub ahead of print]

Liu T., Shao Q., Korantzopoulos P., Liu E., Xu G., Li G. Serum levels of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase 4 are associated with non-valvular atrial fibrillation. Biomed. Rep. 2015; 3 (6): 864-8.

Montaigne D., Marechal X., Lefebvre P., Modine T., Fayad G., Dehondt H. et al. Mitochondrial dysfunction as an arrhythmogenic substrate: a translational proof-of-concept study in patients with metabolic syndrome in whom post-operative atrial fibrillation develops. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62 (16): 1466-73.

Вклад Омега — 3 в микронутриентную поддержку в период беременности | Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Ломова Н.А., Климанцев И.В.

В статье рассмотрена роль Омега — 3 в микронутриентной поддержке в период беременности

    Роль микронутриентов в процессе формирования плода 

    Здоровое питание во время беременности должно гарантировать надлежащий рост и развитие плода, поддерживать (и улучшать) здоровье матери и способствовать лактации. Консультирование и мероприятия по вопросам питания должны быть неотъемлемой частью дородовой помощи и осуществляться во время беременности с целью снижения риска осложнений со стороны матери, плода и новорожденного, а также кратко- и долгосрочных неблагоприятных результатов. Неблагоприятный исход беременности чаще встречается у истощенных или страдающих от ожирения женщин по сравнению с беременными, чей вес находится в пределах нормы.    Повышенные потребности в питании и энергии во время беременности удовлетворяются посредством многочисленных метаболических адаптаций; беременность успешно протекает в широком диапазоне изменения энергоснабжения и увеличения веса. Однако данные свидетельствуют о том, что если ограничение питательных веществ выходит за пределы адаптивных реакций, метаболизм плода будет развиваться по альтернативному пути, что может привести к заболеваниям (сахарный диабет (СД) 2-го типа, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца и инсульт) во взрослом возрасте.
    Полноценное поступление необходимых микронутриентов обеспечивает нормальное течение беременности, напрямую влияет на процесс формирования плода и рождение здорового ребенка. Выраженный дефицит фолатов приводит к дефектам нервной трубки, йода – к врожденному гипотиреозу и нейрокогнитивным расстройствам, недостаточность железа – к железодефицитной анемии и увеличивает риск низкого веса ребенка, преждевременных родов и перинатальной (и материнской) смертности.
    Жирорастворимые витамины А и D свободно проникают в плаценту путем диффузии. При отсутствии хорошего источника витамина D в диете и при минимальном воздействии солнца рекомендуется его дополнительное потребление в суточной дозе 10 мкг [1, 2]. Транспорт витаминов Е и К очень скуден, и их концентрация в тканях плода и новорожденного ниже, чем в тканях организма матери.
    Витамин С транспортируется путем облегченной диффузии. Концентрация в кровеносной системе плода выше, чем в крови матери. Витамин С конкурирует с глюкозой за одни и те же плацентарные рецепторы, но даже в случае гипергликемии у матери дефицит витамина С у плода в данном случае отсутствует.
    Недостаточность фолата (витамина B9) встречается у 5% общей популяции [1] и наблюдается в ранних сроках беременности. Фолат является ключевым элементом в синтезе предшественников пуринов и пиримидинов нуклеиновых кислот, в метаболизме некоторых аминокислот и в инициации синтеза протеинов в митохондриях. Уровень содержания его у плода в 2–4 раза выше, чем в кровеносной системе матери. Транспорт фолата через плаценту является сложным процессом, который, вероятно, вовлекает несколько различных транспортных систем. Это может быть скомпрометировано диетой (полифенольные соединения содержатся в алкогольных и безалкогольных напитках, некоторые метилксантины найдены в кофе и черном чае), препаратами (ксенобиотики), факторами образа жизни (курение, наркомания и употребление алкоголя) и маркерами патологических состояний. Пониженное поступление фолата ассоциировано с нарушением роста плода и развития нервной системы. Дополнительное потребление 400 мкг фолата до зачатия и в течение первых 12 нед. беременности рекомендовано в качестве меры, предотвращающей появление дефектов нервной трубки [2, 3–5].
    Передача витамина B12 опосредуется через витамин-специфичные рецепторы. B6 транспортируется пассивно, а B1 и B2 – путем активного транспорта (концентрации выше в тканях плода).
    Концентрация кальция у плода выше, чем в тканях матери, – кальций активно транспортируется через плаценту, то же самое касается и магния. Цинк транспортируется в связанном с альбумином виде, и его концентрация значительно выше в тканях плода. Транспорт железа через плаценту происходит очень активно, особенно в поздние сроки беременности, когда потребности плода наиболее высоки; плацентарные трансферриновые рецепторы способствуют переносу железа, связанного с трансферрином.
    Рекомендации по суточному потреблению определенных питательных веществ во время беременности основаны на стандартах и оценке потребности в питательных веществах общей популяции, которые удовлетворяют потребности 97,5% популяции определенного возраста (табл. 1) [1]. 

     Потребности в железе во время беременности варьируют – более 80% приходится на последний триместр. Несмотря на физиологические изменения, которые обеспечивают повышенную резорбцию железа (около 50% увеличения во II триместре и до 4-кратного увеличения в III), по данным, опубликованным ВОЗ, около 42% беременных женщин имеют железодефицитную анемию [6]. Недостаточность железа во время беременности также ассоциирована с повышенным риском преждевременных родов, низкого веса плода (
    Дополнительные добавки, содержащие железо, фолаты, кальций, магний и цинк, часто рекомендуются при многоплодной беременности.

    Полиненасыщенные жирные кислоты

    Исключительно важную роль в течении беременности и формировании практически всех органов и систем новорожденного играют Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Омега-3 ПНЖК относятся к эссенциальным (незаменимым) жирным кислотам. Они не синтезируются в организме человека и должны ежедневно в достаточном количестве и сбалансированном составе поступать извне. По данным НИИ питания РАН, дефицит потребления Омега-3 ПНЖК у большей части детского и взрослого населения России составляет около 80%. Для беременных потребность в микронутриентах, в т. ч. и Омега-3 ПНЖК, на 25% выше, чем для небеременных женщин того же возраста. Это связано с тем, что мать должна обеспечивать Омега-3 ПНЖК себя и ребенка.
    Основными функциями ПНЖК являются их участие в формировании фосфолипидов клеточных мембран и синтез эйкозаноидов (биологически активных веществ – тканевых гормонов): простациклинов (ПЦ), простагландинов (ПГ), лейкотриенов (ЛТ) и тромбоксанов (ТК). Эти вещества играют активную роль в регуляции функций всего организма, особенно сердечно-сосудистой системы.
    Омега-3 ПНЖК – эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) играют важную роль в обеспечении жизнедеятельности человеческого организма. Омега-3 ПНЖК формируют адекватную ответную реакцию клеток организма на действие внешних патогенных факторов, регулируют липидный обмен, предупреждают развитие воспаления, образование тромбов, нарушения сердечного ритма.
    Свободные ЭПК и ДГК являются важными структурными компонентами клеточных мембран; они модифицируют (ингибируют) функции трансмембранных ионных каналов всех органов и тканей (головного мозга, зрительного анализатора и др.). ЭПК усиливает эффективность антиоксидантных систем организма, нормализует процессы транспорта липидов в кровяном русле, репарацию клеточных мембран, активацию иммунокомпетентных клеток, способствует улучшению всасывания жиров в ЖКТ [10]. ЭПК способствует нормализации состояния при гиперлипидемиях, артериальной гипертонии, склонности к тромбозам, СД, бронхиальной астме, кожных заболеваниях и иммунодефицитных состояниях. Широкий спектр клинико-фармакологических эффектов и высокая безопасность Омега-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) позволяет эффективно применять их как у здоровых беременных для обеспечения нормального течения беременности, так и для своевременной профилактики и лечения осложнений беременности [10, 11]. 
    Лекарственные препараты Омега-3 ПНЖК производятся из натурального сырья, характеризуются физиологичностью действия, хорошей переносимостью и высокой безопасностью (отсутствие тератогенного и эмбриотоксического действия).
    Беременность является тем состоянием, при котором выявляется скрытая в организме (приобретенная и генетически обусловленная) тромбофилия. Дополнительные факторы риска потенцируют эффекты тромбофилии у беременных и способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний, СД и др. [11]. Своевременная профилактика тромбофилий предупреждает риск развития синдрома потери плода, преэклампсии, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, в т. ч. и при приеме заместительной гормональной терапии, оральных контрацептивов. В комплексную терапию этих состояний целесообразно включать   Омега-3 ПНЖК.
    Омега-3 ПНЖК активно аккумулируются в ЦНС с 30-й нед. внутриутробного развития до 3-го месяца жизни новорожденного и оказывают значительное влияние на формирование головного мозга и умственное развитие детей. Поскольку наш мозг на 60% состоит из жиров, достаточное поступление Омега‑3 ПНЖК в организм беременной и кормящей женщины жизненно необходимо для правильного формирования и развития ЦНС плода [11, 12]. Омега-3 ПНЖК являются структурными компонентами клеток иммунной, нервной и сердечно-сосудистой системы, сетчатки глаза, обеспечивая их оптимальное функционирование.

    Вклад ПНЖК в формирование здорового плода  в период беременности 

    В развитии ребенка есть два критических момента, когда он нуждается в Омега-3 ПНЖК: во время фетального развития и после родов, пока не закончится биохимическое развитие сетчатки и мозга. Если беременная женщина не потребляет достаточное количество Омега–3 ПНЖК с едой, ее организм изымает их из собственных запасов. Особенно высока потребность в ДГК в организме беременной женщины в III триместре беременности, когда происходит быстрый рост мозга плода. Доношенные дети рождаются с запасом ДГК в жировых отложениях, приблизительно равным 1,05 мг. В течение первых 6 мес. жизни вскармливаемые грудным молоком дети продолжают потреблять большие количества ДГК, которые откладываются в тканях мозга. Исследования доказали, что у матерей, принимавших во время беременности Омега‑3 ПНЖК, рождаются дети с более высоким умственным развитием [13]. Омега-3 ПНЖК также отвечают за нормальное развитие мелкой моторики и моторно-зрительной координации, в то время как их недостаток приводит к формированию предрасположенности к асоциальному поведению. Так, дети, рожденные матерями, употреблявшими Омега-3 ПНЖК в период беременности, демонстрировали наилучшие показатели в моторном развитии. Результаты исследования показали, что у детей, чьи мамы в период беременности не принимали Омега-3 ПНЖК, коэффициент IQ был на 6 пунктов ниже среднего, кроме того, у них часто отмечались проблемы в установлении и поддержании контактов, что является предиктором асоциального поведения в будущем [13, 14]. 
    Омега-3 ПНЖК являются важным структурным компонентом серого вещества головного мозга и обеспечивают развитие интеллектуальных способностей, зрительного анализатора, мелкой моторики и моторно-зрительной координации ребенка.
    Согласно рекомендациям ВОЗ, беременным и кормящим женщинам необходим ежедневный прием как минимум 300 мг ДГК. Установлено, что уровень материнских Омега-3 ПНЖК (ДГК), играющих важную роль в развитии мозга плода, снижается в процессе беременности за счет их активного потребления организмом плода.
    Результаты проспективных когортных многоцентровых исследований дают основание применять Омега-3 ПНЖК для лечения и профилактики патологических состояний у беременных, таких как привычное невынашивание, преждевременные роды различного генеза, в т. ч. инфекционного, при тромбофилических нарушениях любого генеза с развитием плацентарной недостаточности, задержкой внутриутробного развития, в лечении послеродовых депрессий. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по тактике ведения беременных с артериальной гипертензией, в комплексную терапию преэклампсии рекомендовано включать Омега‑3 ПНЖК (для улучшения реологических и коагуляционных свойств крови). При осложненном течении беременности рекомендуют включать Омега-3 ПНЖК в схемы антитромботической терапии женщин с антифосфолипидным синдромом и другими нарушениями гомеостаза.
    Данные международных мультицентровых исследований позволяют рекомендовать использование Омега-3 ПНЖК при таких акушерско-гинекологических состояниях, как: периконцепционная профилактика, нормальное течение беременности, преждевременное прерывание беременности, преэклампсия, тромбофилия, метаболический синдром, синдром системного воспалительного ответа, послеродовой период и лактация.

    Профилактика и коррекция витаминно-минеральной недостаточности у беременных и родильниц биологически активным комплексом Прегнакеа Плюс

    В последние годы на отечественном рынке представлено достаточно большое количество поливитаминных комплексов для женщин, планирующих беременность, беременных и кормящих грудью. Чтобы принять взвешенное решение при выборе поливитаминного комплекса, стоит учесть несколько важных аспектов: состав препарата, дозировки входящих в него веществ и их адекватность потребностям организма в особый период жизни, сочетаемость между собой, переносимость, наличие побочных эффектов, опыт применения, доступность и т. д.
    Новый в линейке препаратов компании «Витабиотикс» биологически активный комплекс Прегнакеа Плюс БАД содержит источники жирных кислот и витаминно-минеральный комплекс (ВМК) общеукрепляющего действия, осуществляющий поддержку сердечно-сосудистой системы, нормализацию липидного обмена, снижающий риск нарушений углеводного обмена.
    Сбалансированная формула Прегнакеа Плюс учитывает все последние научные достижения и исследования с целью обеспечения здорового материнства и соответствует самым высоким требованиям европейского стандарта качества GMP. 
    В комплексе Прегнакеа Плюс все витамины и микроэлементы содержатся в оптимальных суточных дозировках. Прегнакеа Плюс предназначен для поддержания здоровья матери и ребенка во время беременности и в период кормления грудью. Комплекс Прегнакеа Плюс обеспечивает необходимое количество питательных веществ, включая рекомендуемый уровень 400 мкг фолиевой кислоты и 10 мкг витамина D, содержит дополнительные капсулы Омега-3, чтобы обеспечить богатый источник ДГК, которая способствует нормальному развитию мозга и глаз плода. Комплекс содержит витамин К, который, согласно последним научным наблюдениям многих специалистов, помогает снизить раннюю смертность новорожденных, вызванную кровотечениями нетравматического генеза. Витамин К необходим для синтеза многих белков в организме, в частности, факторов свертывания крови, но микрофлорой кишечника младенца он не вырабатывается. Витамин А, будучи липофильным, способен накапливаться и оказывать нежелательное тератогенное действие, поэтому вместо витамина А в Прегнакеа Плюс присутствует бета-каротин – его натуральный и безопасный аналог. Обращает на себя внимание и присутствие в   Прегнакеа Плюс йода – микроэлемента, который входит далеко не во все поливитаминные комплексы, в то время как дефицит йода является очень распространенной проблемой и отражается на работе щитовидной железы матери и умственном развитии ребенка. Каждая капсула Прегнакеа Плюс содержит 300 мг ДГК и 60 мг ЭПК, что соответствует уровню их потребления, рекомендуемому экспертами Международной организации по изучению жирных кислот и липидов, а также ВОЗ. Также, согласно рекомендациям ВНОК по тактике ведения беременных с артериальной гипертензией, в комплексную терапию гестозов рекомендовано включать Омега-3 ПНЖК (для улучшения реологических и коагуляционных свойств крови). Эти компоненты Омега-3 положительно влияют на функционирование мозга в целом, памяти, мыслительных способностей человека, зрительные функции. Вот почему ДГК и ЭПК должны присутствовать в рационе человека, особенно во время беременности и в первые годы жизни малыша. В капсулах Прегнакеа Плюс содержится высокоочищенный рыбий жир, произведенный в Норвегии.

    Новая формула Прегнакеа Плюс – это:

    •  Омега-3 ПНЖК (300 мг ДГК и 60 мг ЭПК) – незаменимые жирные кислоты, необходимые для развития нервной и зрительной систем, организма в целом;
    •  фолиевая кислота (400 мкг), которая способствует делению эритроцитов, белковому обмену, синтезу ДНК и РНК, росту новых клеток, формированию плаценты;
    •  железо и витамины группы В, которые участвуют в формировании эритроцитов, выработке энергии, обмене жиров, белков и углеводов.
    Комплекс Прегнакеа Плюс необходимо принимать по 1 капсуле и 1 таблетке 1 р./сут. Для удобства беременной каждый блистер продатирован (пн, вт, ср, чт, пт, сб, вс).
    ВМК включает зеленый блистер, в котором содержатся 28 таблеток: 19 необходимых витаминов, макро- и микроэлементов, фолиевая кислота; а также розовый блистер – 28 капсул Омега-3 (табл. 2).

    Все ингредиенты включены в состав таблетки в дозах, безопасных для беременной и ребенка. Совместно с Прегнакеа Плюс можно использовать препараты и БАД, содержащие кальций, такие как Остеокеа.

    Заключение

    Повышение потребности в питании и энергии во время беременности происходит в связи с физиологическими изменениями в организме матери и метаболическими нуждами плода. Для этого необходимы многочисленные физиологические адаптации, включая изменения в обмене питательных веществ, управляемые гормонами плаценты. Тем не менее данные свидетельствуют о том, что если потребности в питании и энергии не удовлетворяются (особенно в условиях сильной депривации), то могут возникнуть нежелательные изменения веса, размера и телосложения плода, а также метаболизма даже у практически здорового младенца, приводящие к заболеваниям в более позднем возрасте.
    Здоровое питание во время беременности должно обеспечивать надлежащий рост плода, поддерживать материнское здоровье и лактацию. 
    Требованиям безопасности при максимальной эффективности соответствует новая формула Прегнакеа Плюс Омега-3. Ее применение позволяет проводить максимально эффективную периконцепционную профилактику и микронутриентную поддержку в период беременности и послеродовой период.

.

Оптимизация состава жировых композиций для спредов Текст научной статьи по специальности «Прочие сельскохозяйственные науки»

ISSN 2074-9414. Техника и технология пищевых производств. 2014. № 4

УДК 664.346.4

Л.В. Терещук, А.С. Мамонтов, К.В. Краева, М.А. Субботина

ОПТИМИЗАЦИЯ СОСТАВА ЖИРОВЫХ КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ СПРЕДОВ

Представлены материалы о влиянии липидного комплекса жиров и масел на организм человека и их роль в физиологии питания. Рассмотрены вопросы нарушения пищевого статуса при потреблении жиров: избыточного потребления насыщенных жиров, трансизомеров жирных кислот и холестерина, дефицита полиненасыщенных жирных кислот и фосфолипидов. Представлены сведения о маслах и жирах в современной структуре питания. Рассмотрены аспекты создания сбалансированных жировых композиций с учетом норм физиологических потребностей современного человека в липидах и их структурных компонентах. Осуществлен сравнительный анализ жирнокислотного состава молочного жира, а также природных масел различных жирнокислотных групп и модифицированных жиров. Осуществлено комбинирование молочного жира с растительными маслами и жирами различных жирнокислотных групп, что позволило приблизить жирнокислотный состав создаваемого продукта к «гипотетически идеальному жиру». Содержание полиненасыщенных жирных кислот в разработанных композициях соответствует формуле «гипотетически идеального жира» и составляет от 10 до 15 %, при этом соотношение между ю6/ю3 жирными кислотами составляет 10:1, что соответствует норме потребности здорового человека. При корректировке оптимального соотношения молочный жир : растительное масло были учтены не только медико-биологические требования по потреблению той или иной эссенциальной кислоты, но и структурно-реологические характеристики вырабатываемого продукта. Представлены данные по конструированию жировых основ из молочного жира, природных и модифицированных растительных масел и жиров, обеспечивающих заданные потребительские свойства функциональных молочно-жировых продуктов.

Потребление жиров, пищевой статус, насыщенные, мононенасыщенные, полиненасыщенные жирные кислоты, сбалансированные жировые композиции, конструирование жировых основ._______________

Введение

Разработка новых технологий в пищевой промышленности и создание широкой гаммы качественно новых продуктов с направленным изменением химического состава и свойств является важным направлением современной нутрициологии, способствующим улучшению питания населения и сохранению здоровья [4].

Среди основных положений при проектировании состава сбалансированных продуктов указывается на необходимость целенаправленного изменения жирнокислотного состава липидной фракции с целью максимального приближения ее к оптимальному соотношению между насыщенными, мононенасыщенными и полиненасыщенными жирными кислотами.

В концепции развития ассортимента сливочнорастительных спредов выделяется ряд направлений, приоритетными из которых являются: направленное регулирование жирнокислотного состава продукта посредством внесения в рецептуру растительных масел или композиций немолочных жиров; снижение калорийности за счет изменения соотношения между жиром и нежировыми компонентами в пользу последних; допустимость и целесообразность использования улучшителей качества жировых основ, в том числе стабилизаторов структуры, антиокислителей и других, основные принципы выбора которых в первую очередь ориентированы на функциональные ингредиенты.

Комбинирование молочного жира и растительных масел обеспечивает потенциальную возможность взаимного обогащения входящих в состав этих продуктов ингредиентов по одному или нескольким эссенциальным факторам и позволяет создавать

продукты сбалансированного состава, в том числе специально разработанных целевых разновидностей.

Таким образом, оптимизация состава и свойств с целью создания продуктов, наиболее полно соответствующих формуле сбалансированного питания, предопределяет направления разработки новых технологий. Проектирование состава продуктов и рационов с учётом требований сбалансированности по жирнокислотному, аминокислотному, минеральному и витаминному составу является предметом приоритетных научных исследований и практических разработок [4].

Биологическая эффективность липидов определяется, с одной стороны, структурными характеристиками жирных кислот, с другой — их соотношением и содержанием в жирах различных по своей природе и функциональной направленности компонентов.

Особая роль в составе жира принадлежит эссен-циальным полиненасыщенным жирным кислотам -линолевой Сі8:2, линоленовой С18:3 и арахидоновой С20:4. Эти жирные кислоты, как и некоторые аминокислоты белков, относятся к незаменимым, не синтезируемым в организме, и потребность в них может быть удовлетворена только за счет пищи. Арахидо-новая кислота синтезируется из линолевой при участии пиридоксина (витамина В6), а также токоферолов. При этом токоферол не только содействует превращению линолевой кислоты в арахидоновую, но и активизирует её. Эти высоконепредельные полиненасыщенные жирные кислоты относятся по своим биологическим свойствам к жизненно необходимым нутриентам, в связи с чем их позиционируют как комплекс витамина F [4].

63

ISSN 2074-9414. Food Processing: Techniques and Technology. 2014. № 4

Наиболее важным биологическим свойством полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) является их участие в качестве структурных элементов в высокоактивных биологических комплексах, таких как фосфолипиды, липопротеиды и другие ПНЖК — необходимый элемент в образовании миелиновых оболочек соединительной ткани. Из арахидоновой кислоты в организме синтезируются простагландины -гормоноподобные органические соединения, которые участвуют в регулировании внутриклеточного обмена, кровяного давления, агрегации тромбоцитов, оказывают воздействие на гладкую мускулатуру и жизненно важные секреторные функции [8]. Установлена связь ПНЖК с обменом холестерина, выражающаяся в способности повышать его выведение из организма путем перевода в лабильные, легко растворимые формы, тем самым предупреждая и ослабляя атеросклероз. Считают, что при отсутствии или недостатке ПНЖК холестерин образует с насыщенными кислотами сложные эфиры, трудно окисляющиеся при обмене веществ, которые, вследствие химической стойкости, накапливаются в крови и откладываются на стенках артерий. Эссенциальные кислоты при их достаточном количестве образуют с холестерином сложные эфиры, которые при обмене веществ окисляются до низкомолекулярных веществ и легко выводятся из организма [2,10].

В связи с этим возникает необходимость увеличения в рационе ПНЖК для предупреждения сердечно-сосудистых и других заболеваний. Кроме этого ПНЖК повышают устойчивость организма к инфекционным заболеваниям. Это действие выражается в угнетении жизнедеятельности болезнетворных микроорганизмов вследствие внедрения этих кислот в клетки бактерий и вытеснения бактериальных липидов.

ПНЖК оказывают нормализующее действие на стенки кровеносных сосудов, повышают их эластичность, снижают проницаемость, участвуют в обмене витаминов группы В (пиридоксина, тиамина) и холина, который в условиях недостаточности ПНЖК снижает или полностью теряет свои липотропные свойства. Получены данные о стимулирующей роли ПНЖК на защитные механизмы организма, в частности, повышении устойчивости к инфекционным заболеваниям и действию у-радиации. Все эти функции выполняют только цисизомеры ПНЖК.

Среди продуктов питания наиболее богаты ПНЖК растительные масла, содержание в них линолевой кислоты достигает 50-60 %, значительно меньше ее в спредах — до 20 %, крайне мало до 3-5 % в животных жирах [2, 4].

Рекомендуемое соотношение ю6/ю3 составляет в рационе здорового человека 10:1, для лечебного питания от 3:1 до 5:1 [5].

Наряду с большим количеством работ, подтверждающих положительное влияние ПНЖК на организм человека, и в первую очередь их антисклеротическую направленность, имеются исследования, показывающие и отрицательное воздействие на организм рационов, весь жировой комплекс которых представлен исключительно растительным маслом. Избыточное поступление в организм линолевой кислоты нежелательно, что связано с ее высокой окисляемо-

стью и способностью образовывать свободные радикалы, тормозящей нормальное протекание обменных процессов в организме [6].

Ни один из жиров, взятый в отдельности, не может полностью обеспечить потребность организма в пищевых веществах. Животные жиры, в том числе молочный жир, содержат витамины А и Д, а также лецитин, обладающий липотропным действием. Однако в них мало незаменимых ПНЖК и присутствует холестерин. Растительные масла содержат достаточное количество ПНЖК и токоферолы (витамин Е). В них отмечено наличие Р-ситостерина, способствующего нормализации холестеринового обмена в организме, и незначительное содержание витаминов А и Д.

Представленная выше характеристика основных компонентов жиров свидетельствует, что животные и растительные жиры в равной степени необходимы человеку, в связи с чем вопрос создания биологически полноценных комбинированных жировых продуктов представляется актуальным и практически значимым.

Оптимальной в биологическом отношении формулой сбалансированности жирных кислот может служить следующие соотношение: 10-20 % — полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), 30-40 % -насыщенных жирных кислот (НЖК) и 50-60 % — мононенасыщенных кислот (МНЖК). В среднем это обеспечивается при соотношении в рационе 50 % животных и 50 % растительных жиров.

Приведённые соотношения между липидными фракциями существенно зависят от целевого назначения разрабатываемой жировой композиции и могут изменяться в определенном диапазоне.

Цель и задачи исследования

Целью работы является исследование влияния соотношения молочного жира, природных и модифицированных масел и жиров в составе жировых основ эмульсионных продуктов на показатели качества готового продукта.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи: изучение, анализ и систематизация научно-технической литературы по теме исследования; изучение и сравнительная оценка физико-химических показателей пальмового масла и продуктов его фракционирования, определение содержания твердых триглицеридов, температуры плавления, твердости продуктов фракционирования пальмового масла; изучение влияния структурно-реологических показателей продуктов фракционирования пальмового масла на технологические характеристики жировых основ спредов.

Объект и методы исследования

При выполнении работы в соответствии с поставленными задачами исследований использовали общепринятые и оригинальные методы исследований. Все исследования проводились в 3-4-кратной повторности и обрабатывались статистически. В экспериментальной части приведены средние значения показателей.

Были проведены исследования физико-химических, органолептических и структурно-реологических показателей природных и модифицированных жиров и масел и молочного жира. Также объек-

64

ISSN 2074-9414. Техника и технология пищевых производств. 2014. № 4

том исследования являлись образцы полученных жировых композиций.

Отбор и подготовку проб жирового сырья проводили согласно требованиям ИСО 5555-91 «Масла и жиры животные и растительные. Отбор проб» и ИСО 661-89 «Масла и жиры животные и растительные. Подготовка испытуемой пробы».

Жирнокислотный состав масел и жиров определяли методом газожидкостной хроматографии. Определению жирнокислотного состава предшествует перевод жирных кислот в метиловые эфиры. Полученные хроматограммы метиловых эфиров жирных кислот идентифицировали и рассчитывали количественное содержание жирных кислот по площадям пиков в процентах, используя стандартную методику.

Определение содержания твердых триглицеридов в жирах проводили на спектрометре JBM PC/20 Series NMR Analyzer (Minispec) согласно ГОСТ Р 53158-2008 и ИСО 8292:2008. Метод ЯМР определяет процентное содержание твердых триглицеридов в образце жира при определенной температуре. Метод ЯМР обеспечивает возможность оценки массовой доли ТТГ с высокой точностью и воспроизводимостью получаемых данных и минимальной длительностью измерений.

Твердость (текстуру) жиров и жировых основ определяли на анализаторе текстуры «LFRA BROOKFELD», предназначенном для исследования реологических характеристик свойств твердых веществ, вязких жидкостей, порошков и гранулированных материалов.

Режим: Normal (измерение силы при сжатии)

Скорость: 2 мм/с

Расстояние: 10 мм

Триггер: 4 г

Зонд: Brookfield TA 15-45° Perspex конический

Метод основан на измерении нагрузки, вызывающей деформацию образца испытуемого продукта в стандартных условиях. Испытания проводятся путем однократных либо циклических воздействий на испытуемый образец путем сжатия или растяжения. В ходе теста в каждый момент времени измеряется усилие, которое необходимо приложить для деформации, вплоть до заданного момента окончания теста. Полученные зависимости позволяют оценить твердость, эластичность, прочность, вязкость, текучесть, консистенцию, адгезию и другие реологические параметры образцов.

Результаты исследования и их обсуждение

Нами использован метод оптимизации состава и свойств жировых основ спредов посредством смешения молочного жира с немолочными жирами различных жирнокислотных групп. Исследования по изучению химического состава и физикохимических свойств пищевых жиров и липокомплекса молочных продуктов позволили теоретически обосновать возможность использования жиров немолочного происхождения в производстве жиросодержащих молочных продуктов с частичной заменой молочного жира растительными маслами, модифицированными жирами или их смесями с учетом формулы сбалансированности жирнокислотного состава. Этот метод доступен и удобен для использования в производственных условиях.

На первом этапе был осуществлен анализ жирнокислотного состава природных и модифицированных жиров и масел, а также молочного жира (табл. 1).

Таблица 1

Жирнокислотный состав жиров и масел

Продукт Жирные кислоты

насыщенные мононенасыщенные полиненасыщенные

Молочный жир 67,7 28,6 3,7

Подсолнечное масло 10,1 26,8 63,1

Соевое масло 14,7 20,9 61,2

Рапсовое масло низкоэруковое 7,0 59,1 33,9

Рапсовое масло высокоэруковое 3,1 73,4 23,5

Оливковое масло 12,5 70,9 16,6

Пальмовое масло 50,0 39,0 11,0

Гидрированный жир 13,0 82,0 5,0

Переэтерифицированный жир 27,0 50,0 23,0

Пальмовый олеин 35 53,5 11,5

Представленные данные позволяют сделать вывод, что в природе не имеется жиров и масел, которые полностью отвечают требованиям «гипотетически идеального жира». Жидкие растительные масла богаты полиненасыщенными жирными кислотами, при этом в их составе недостаёт насыщенных жирных кислот, количество которых в молочном жире достаточно велико. Таким образом, проблема создания новых видов жировых продуктов с

использованием композиций молочного жира с растительными маслами и жирами является актуальной.

Исследования по повышению пищевой и биологической ценности молочного жира стали основой создания новой группы продуктов — спредов с модифицированной жировой фазой, включающей молочный и композиции немолочных жиров. Подбор компонентов жировой фазы должен осуществляться

65

ISSN 2074-9414. Food Processing: Techniques and Technology. 2014. № 4

в соответствии с научными принципами, основу которых составляет требование о сохранении пищевой ценности молочных продуктов и их органолептических показателей с возможной коррекцией негативных свойств молочного жира. Рациональное комбинирование нескольких источников липидов имеет значение с экономической точки зрения, так как позволяет предприятиям минимизировать затраты на сырье и снизить зависимость производства от сезонных колебаний поступления молока.

Таким образом, комбинирование молочного жира с растительными маслами и жирами той или иной группы дает возможность приблизить жирнокислотный состав создаваемого продукта к «гипотетически идеальному жиру». При корректировке оптимального соотношения молочный жир : растительное масло, важно учитывать не только структурно-реологические характеристики вырабатываемого продукта, но и медико-биологические требования по потреблению той или иной эссенциальной кислоты.

Известно, что гидрированные жиры обладают меньшей пищевой и биологической ценностью, чем исходные растительные масла. Во время гидрирования возможна цис-транс-изомеризация ненасыщенных жирных кислот, в результате линолевая и линоленовая кислоты становятся физиологически неактивными. Если транс-цис или цис-транс-линолевая кислота имеет пониженную биологическую активность, то транс-транс — линолевая совсем теряет ее и не превращается в арахидоновую, что может нарушить структуру биомембран и синтез простагландинов.

Исходя из вышеизложенного, нами предпринята попытка моделирования липидной составляющей жировых основ, которая по своему жирнокислотному составу была бы максимально приближена к «гипотетически идеальному жиру», характеризующегося следующим жирнокислотным составом: 30 % — насыщенных жирных кислот; 60 % — мононенасыщенных; 10 % — полиненасыщенных. При этом учитывается не только количественный, но и качественный состав жирных кислот. Обязательным ориентиром при конструировании жировой

основы является содержание трансизомеризованных кислот.

Как показала практика, проектирование бинарных и многокомпонентных композиций с целью регулирования их жирнокислотного состава целесообразно проводить в два этапа: определение оптимальных соотношений ингредиентов и оценка эффективности липидной составляющей спроектированной композиции.

На первом этапе практических разработок в качестве сырьевых компонентов при проектировании жировых основ с целью оптимизации их жирнокислотного состава рассмотрены бинарные композиции, состоящие из молочного жира и жидких растительных масел различных жирнокислотных групп.

В табл. 2 представлены физико-химические показатели жировых основ, состоящих из молочного жира и жидких растительных масел. В композиции использованы масла различных жирнокислотных групп — линолево-линоленовой (соевое масло), ли-нолево-олеиновой (подсолнечное масло), олеопальмитиновой (оливковое масло), эруковой (рапсовое масло). Доля растительного масла в бинарной композиции варьировалась в пределах от 5 до 25 %. Изменение количественного соотношения молочный жир: растительное масло существенно изменяет характеристики жировых основ, что в конечном итоге определяет назначение и область применения вырабатываемых продуктов. Внесение в композицию 20-25 % растительного масла, позволяет получить жировую основу, характеризующуюся достаточно мягкой консистенцией и имеющую твердость от 25-42 г/см, в зависимости от используемого масла. Наивысшее значение твердости имеет основа, в которой использовались частично гидрированные масла. Снижение доли растительного масла до 5-10 % позволяет получить продукт плотной консистенции с твердостью 80-98 г/см. Наилучшие качественные характеристики имеют композиции молочного жира с маслами — подсолнечным, рапсовым и частично гидрированными растительными маслами.

Таблица 2

Физико-химические показатели жировых основ из молочного жира и жидких растительных масел

Доля молочного жира, % Доля растительного масла, % Показатели жировой основы комбинированного масла

температура плавления, °С твердость, г/см жирнокислотный состав

НЖК МНЖК ПНЖК

С подсолнечным маслом

95 5 30,9 93 64,9 28,5 6,6

90 10 29,8 77 62,1 28,3 9,6

85 15 28,7 61 59,3 28,1 12,6

80 20 27,6 45 56,5 27,9 15,6

75 25 26,5 30 53,7 27,8 18,5

66

ISSN 2074-9414. Техника и технология пищевых производств. 2014. № 4

Окончание табл. 2

Доля молочного жира, % Доля растительного масла,% Показатели жировой основы комбинированного масла

температура плавления, °С Твердость, г/см жирнокислотный состав

НЖК МНЖК ПНЖК

С рапсовым маслом

95 5 31,2 96 64,6 30,2 5,2

90 10 30,2 81 61,6 31,7 6,7

85 15 29,4 67 58,6 33,2 8,2

80 20 28,6 52 55,5 34,8 9,7

75 25 27,8 37 52,5 36,3 11,2

С соевым маслом

95 5 30,8 90 65,1 28,2 6,7

90 10 29,6 74 62,4 27,8 9,8

85 15 28,4 57 59,7 27,5 12,8

80 20 27,2 41 57,1 27,1 15,8

75 25 26,0 25 54,4 26,9 18,7

С оливковым маслом

95 5 31,2 96 64,5 31,2 4,3

90 10 30,4 82 62,2 32,8 5,0

85 15 29,6 68 59,4 35,0 5,6

80 20 28,7 53 56,6 37,1 6,3

75 25 28,1 39 53,9 39,2 6,9

Анализ физико-химических показателей жировой основы, состоящей из композиции молочного жира и жидкого растительного масла, показывает невозможность получения продукта сбалансированного состава, имеющего требуемые температуру плавления и твердость, указанные в табл. 3.

Внесение растительного масла в количестве 10-15 % позволяет приблизить жирнокислотный состав продукта к гипотетически идеальному только по одному набору кислот — полиненасыщенных, в то время как содержание насыщенных и мононенасыщенных кислот изменяется незначительно.

Таким образом, бинарные жировые композиции не обеспечивают желаемую квоту соотношений контролируемых выходных данных и не позволяют спроектировать продукт с необходимым спектром показателей, заданного состава и качества.

Данное обстоятельство предполагает необходимость разработки жировой композиции, учитывающий два аспекта (сырьевой и технологический) и предусматривающий разумный компромисс при проектировании комбинированной жировой основы.

На следующем этапе проведено исследование по конструированию жировых основ, состоящих из молочного жира и твердых природных, а также модифицированных растительных жиров и масел.

Основными составляющими комбинированных жировых фаз являются молочный жир, природные и модифицированные растительные масла и жиры, физико-химические и реологические характеристики которых непосредственно предопределяют свойства готового продукта. Варьируя соотношения жировых

компонентов, возможно получить широкий спектр комбинированных жировых фаз с необходимыми свойствами.

В мировой практике исследован и разработан широкий ассортимент молочных продуктов с использованием отверждённых модифицированных жиров, полученных в процессе гидрирования, переэтерифи-кации, фракционирования. Разработка и освоение выпуска продуктов с комбинированной жировой фазой, с одной стороны, способствуют реализации требований сбалансированности питания по жирнокислотному составу, с другой — имеет перспективу с позиции снижения ресурсоемкости производства. Весьма важным является проведение исследований по изучению состава и свойств природных и модифицированных жиров и масел.

Учитывая требования по ограничению содержания трансизомеров в жировых продуктах, при исследовании жирнокислотного состава модифицированных жиров необходимо количественное определение жирных кислот, имеющих трансконфигурацию. Это является принципиальным при установлении регламентируемого количества гидрированного жирового сырья, используемого в рецептурной композиции комбинированных продуктов.

Таким образом, массовая доля трансизомеризованных жирных кислот в исходных сырьевых компонентах (гидрированных, гидропереэтерифицирован-ных и переэтерифицированных жирах) определяет особенности конструирования жировой основы, при этом важно учитывать медико-биологические требования по содержанию составляющих липокомплекса в готовом продукте.

67

ISSN 2074-9414. Food Processing: Techniques and Technology. 2014. № 4

При подборе составляющих жировой фазы необходимо проводить комплексную оценку состава и свойств каждого из сырьевых компонентов, определяющих качество вырабатываемых комбинированных продуктов.

При конструировании жировой основы необходимо выделить два аспекта: первый направлен на решение проблемы создания сбалансированной по пищевой и биологической ценности продукции, в том числе для профилактического и диетического питания. Второй — технологический, позволяющий при изменении количественного соотношения жирового набора вырабатывать продукт с требуемыми структурно-реологическими показателями, заданного состава и свойств, с учётом назначения и специфики использования.

Важными физико-химическими показателями жировой основы являются: температура плавления, твердость и содержание твердой фазы в определенном интервале температур.

Температура плавления жировой фазы определяет легкоплавкость продукта, которая характеризуется полнотой расплавления жира при температуре тела человека. Этот показатель должен находиться в интервале температур до 36 °С. Применение в жировой композиции высокоплавких жиров не расплавляющихся при температуре 35-36 °С, ухудшает качественные показатели готового продукта, придавая ему салистый вкус [4].

Твердость жировой основы, определяемая при 15 °С, корректируется содержанием твердой фазы и характеризует одно из важнейших свойств твердых жиров и масел — способность приобретать необходимую структуру при данной температуре. Чем выше содержание твердой фракции в данном жире, тем выше его твердость. При содержании твёрдой фракции 30, 40, 50 % твёрдость жировой основы составляет соответственно 75, 200, 300 г/см.

Содержание твердой фазы в интервале температур от 5 до 35 °С определяет пластичность жировой продукции, которая характеризует способность жира под влиянием механического воздействия изменять форму без разрыва сплошности, т.е. способность сохранять форму после снятия напряжения. Жир с хорошей пластичностью не меняет в широком температурном интервале соотношения содержания твердых и жидких глицеридов. Высокие упругопластические свойства сливочного масла определяются составом его твердой фракции, которая неоднородна и переходит в жидкое состояние в широком интервале температур. В связи с этим сливочное масло легко деформируется при механическом воздействии.

Для диетического питания лиц с нарушениями липидного обмена жировые основы, как правило, содержат повышенное количество натурального растительного масла, при этом содержание линоле-вой кислоты составляет до 20 % от общего содержания жирных кислот. Жировые основы с повы-

шенным содержанием глицеридов линолевой кислоты имеют пониженную твердость (30-50 г/см).

Вместе с тем внесение в жировую фазу большого количества жидких растительных масел снижает стойкость жиров к окислению. В связи с этим необходимо уделять особое внимание подбору эффективных композиций антиокислителей, определяющих стабильность жировой фазы продукта в процессе хранения.

Проводя комплексную оценку каждого из сырьевых факторов, следует отметить, что при конструировании жировой основы необходимо учитывать качество, состав и свойства каждого составляющего ингредиента.

Отличительной особенностью переэтерифици-рованных жиров является высокая пластичность и способность кристаллизоваться в устойчивой мелкокристаллической полиморфной форме. Внесение таких жиров в жировую основу существенно улучшает структурно-механические свойства готовых сливочно-растительных спредов, позволяет получать разнообразную продукцию из ограниченного ассортимента жирового сырья.

Варьирование доли жидкого растительного масла оказывает существенное влияние на консистенцию жировой фазы, изменяя её от плотной до пластичной и мягкой. При этом количественное соотношение твердых жиров и жидких растительных масел не только влияет на структуру и консистенцию готового продукта, но и определяет эссенци-альный фактор и степень сбалансированности жировой композиции.

Таким образом, важнейшие качественные показатели — температура плавления, содержание твердого жира, твердость определяются кристаллической структурой жировой основы, формирование которой обусловливает ряд взаимосвязанных факторов, определяющим из которых является химический состав рецептурной композиции, и в частности содержание насыщенных и ненасыщенных кислот.

В табл. 3 представлены состав и свойства жировых основ с использованием различных композиций молочного жира с природными и модифицированными маслами и жирами [4].

Анализ представленных композиций показывает, что на изменение структурно-реологических показателей в жировых моделях: молочный жир : переэтерифицированный жир : жидкое растительное масло; молочный жир : пальмовое масло : жидкое растительное, оказывает влияние массовая доля растительного масла, в связи с тем, что значения показателей твердости, температуры плавления, содержания твердых глицеридов для молочного, переэтерифицированного жиров и пальмового масла находятся в одном диапазоне и практически совпадают.

В связи с этим в данном блоке исследований изучали жировую систему: молочный жир : пере-этерифицированный жир : пальмовый олеин.

68

ISSN 2074-9414. Техника и технология пищевых производств. 2014. № 4

Таблица 3

Жировые композиции с использованием молочного жира, растительных масел и модифицированных жиров

Компоненты Количество Температу- Твер- Жирнокислотный состав, % Содержание

жировой фазы ра плавления, °С дость, г/см транс-изомеров, %

компонентов НЖК МНЖК ПНЖК

Молочный жир 50

Пальмовое масло 30 30,0 59 51,2 36,7 12,1 3,6

Подсолнечное масло 20

Молочный жир 30

Пальмовое масло 50 30,7 61 47,0 39,7 13,3 1,2

Рапсовое масло 20

Молочный жир 50

Пальмовый олеин Переэтерифицир ованный жир 20 30 28,9 96 48,8 39,7 11,5 6,5

Молочный жир 50

Пальмовый олеин 40 28,6 65 48,9 37,4 13,7 2,0

Подсолнечное масло 10

Молочный жир 20

Гидрированный жир 23 29,2 86 36,4 53,6 10,0 7,7

Пальмовый олеин 57

Молочный жир 20

Переэтерифицир ованный 30 28,5 70 38,6 46,8 14,6 5,3

жир Пальмовый олеин 50

Молочный жир Переэтерифицир ованный 85 31 115 59,1 28,4 12,5 3,2

жир 15

Молочный жир 50

Переэтерифицир ованный 45 30,9 97 46,5 38,3 15,2 2,1

жир Подсолнечное масло 5

Анализ результатов проведенных исследований позволил спроектировать многокомпонентные жировые основы с составом, соответствующим медико-биологическим требованиям. Количество насыщенных кислот, содержащихся в жировой композиции, составляет от 36 до 59 %, при этом на долю насыщенных жирных кислот со средней длиной углеродной цепи — каприловую С8:0 , каприновую С10:2, лауриновую С12:0 и миристиновую С14:0 приходится от 20 до 35 %.

Эти жирные кислоты в достаточном количестве присутствуют только в молочном жире. Поступив в организм, они не депонируются, а подвергаются р-окислению. Превращение среднецепочечных жирных кислот оказывает выраженное влияние на биосинтез экзогенных жирных кислот и холестерина. Указанные особенности метаболизации среднецепочечных жирных кислот послужили основанием для использования их при конструировании жировых основ спредов. Содержание их в обычных рационах также не может не учитываться при оценке биологических качеств жирового компонента пищи.

Присутствие мононенасыщенных жирных кислот (до 55 %) повышает стойкость жировой фазы к окислению [2]. При этом содержание трансизоме-

ров олеиновой кислоты в рецептурной композиции регламентируется и не превышает 8 %. Трансизомеризованные жирные кислоты менее подвержены окислению, чем цис-формы, тем самым повышают устойчивость к окислению полученных жировых композиций.

Содержание полиненасыщенных жирных кислот в разработанных композициях соответствует формуле «гипотетически идеального жира» и составляет от 10 до 15 %, при этом соотношение между ю6/ю3 жирными кислотами составляет 10:1, что соответствует норме потребности здорового человека.

Реализация принципа сбалансированности в соотношении между насыщенными, мононенасыщенными и полиненасыщенными жирными кислотами позволила спроектировать рецептуры жировых фаз с требуемыми структурно-реологическими и физико-химическими показателями.

Данные литературного обзора и комплекс проведенных испытаний по обсуждаемой проблеме позволяет сделать вывод, что производство продуктов с комбинированной жировой фазой может быть предметом дальнейших научных исследований и технологических разработок, направленных на обеспечение здорового питания.

69

ISSN 2074-9414. Food Processing: Techniques and Technology. 2014. № 4 Список литературы

1. Жировые продукты для здорового питания. Современный взгляд / Л.В. Ипатова, А. А. Кочеткова, А.П. Нечаев,

B. А. Тутельян. — М.: ДеЛи принт, 2009. — 396 с.

2. Каменских, А.В. Исследование и разработка технологии сливочно-растительного спреда функционального назначения: дис. … канд. техн. наук: 05.18.04: защищена 29.04.2008 / Каменских А.В. ; КемТИПП. — Кемерово, 2008. — 157 с.

3. Экспертиза масел, жиров и продуктов их переработки. Качество и безопасность / Е.П. Корнена,

C. А. Калманович, Е.В. Мартовщук и др.; под общ. ред. В.М. Позняковского. — Новосибирск: Сиб. унив. изд-во. — 2007. — 272 с.

4. МР 2.3.1.2432- 08. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: методические рекомендации: утв. Роспотребнадзором 18.12.2008. — Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/1200076084 (дата обращения: 07.06.2014).

5. Савельев, И.Д. Разработка и исследование технологии функционального сливочно-растительного спреда с использованием эмульгаторов комплексных свойств: дис. … канд. техн. наук: 05.18.04 защищена: 20.01.11 / Савельев И.Д.; КемТИПП. — Кемерово, 2010. — 156 с.

6. Терещук, Л.В. Теоретические и экспериментальные исследования по созданию комбинированных масел из молочно-растительного сырья: дис. … д-ра техн. наук: 05.18.04: защищена 26.02.2002 / Терещук Л.В. — Кемерово, 2002. — 438 с.

7. Тутельян, В.А. Государственная политика здорового питания населения: задачи и пути реализации на региональном уровне: руководство для врачей / под ред. В.А. Тутельяна, Г.Г. Онищенко. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 288 с.

8. Tereshchuk, L.V. Aspects of production of functional emulsion foods / L.V. Tereshchuk, K.V. Starovoitova // Food and Raw Materials. — 2013. — № 2. — Р. 67-75.

9. Tereshchuk, L. Theoretical and Practical Aspects of the Development of a Balanced Lipid Complex of Fat Compositions /

L. Tereshchuk // Food and Raw Materials. — 2014. — № 2. — P. 59-67.

ФГБОУ ВПО «Кемеровский технологический институт

пищевой промышленности», 650056, Россия, г. Кемерово, б-р Строителей, 47.

Тел/факс: (3842) 73-40-40, е-mail: [email protected]

SUMMARY

L.V. Tereshchuk, A.S. Mamontov, K.V. Kraeva, M.A. Subbotina

FORMULA OPTIMIZATION OF SPREAD FAT COMPOSITIONS * 2 3 4

The effect of a lipid complex of fats and oils on a human organism and their role in physiology of nutrition are reviewed in the paper. Aspects of impairment of the nutritional status upon fat consumption, in particular, the excess consumption of saturated fats, trans-isomers of fatty acids, and cholesterol as well as the deficiency of polyunsaturated fatty acids and phospholipids, are discussed. The data on oil and fat in modern structure of nutrition are described. Aspects of the development of balanced fat compositions, taking into account norms of physiological requirements of modern people in lipids and their structural components, are reviewed. The comparative analysis of fatty-acid composition of milk fat, and of natural oils that belong to different fatty-acid groups and the modified fats is carried out. The combination of milk fat with vegetable oils and fats belonging to different fatty-acid groups made it possible to create a product with fatty-acid composition very close to «hypothetically ideal fat». The content of poly-nonsaturated fatty acids in the developed compositions corresponds to a formula of «hypothetically ideal fat» and makes 10 — 15%, thus, the ratio between w6/w3 fatty acids makes 10:1 that meets a standard requirement of a healthy person. When correcting an optimum milk fat/ vegetable oilratio, we considered not only medical and biological requirements for consumption of this or that essential acid, but also texture and rheological characteristics of the developed product. The data on the construction of fat bases from milk fat, natural, and modified vegetable oils and fats that provide predetermined consumer properties of functional dairy fat products are presented.

Fat consumption; nutritional status; saturated, monounsaturated, polyunsaturated fatty acids; balanced fat composition; fat base construction.________________________________________________________________________________

References

1.Ipatova L.G., Kochetkova A.A., Nechaev A.P., Tutel’jan V.A. Zhirovye produkty dlja zdorovogo pitanija. Sovremennyj vzgljad [Fatty foods for a healthy diet. The modern view]. Moscow, DeLi print, 2009. 396 p.

2. Kamenskih A.V. Issledovanie i razrabotka tehnologii slivochno-rastitel’nogo spreda funkcional’nogo naznachenija. Diss. hand. tekhn. nauk [Research and development of technology creamy vegetable spread functionality. Cand. tech. sci. diss.]. Kemerovo, 2008. 157 p.

3. Kornena E.P., Kalmanovich S.A., Martovshhuk E.V. and other. Jekspertiza masel, zhirov i produktov ih pererabotki. Kachestvo i bezopasnost’ [Examination of oils, fats and refined products. Quality and safety]. Novosibirsk, Sib. univ. izd-vo, 2007. 272 p.

4. MR 2. 3. 1. 2432- 08. Normy fiziologicheskih potrebnostej v jenergii ipishhevyh veshhestvah dlja razlichnyh grupp nasele-nija Rossijskoj Federacii. Utv. Onishhenko G.G. 18.12.08 [Methodical Recommendations. MR 2. 3. 1. 2432- 08. Norms of physiological needs for energy and nutrients for different groups of the population of the Russian Federation. Approved by the Onishhenko

G.G. 18.12.08]. Available at: http://docs.cntd.ru/document/1200076084/ (accessed 7 June 2011).

70

ISSN 2074-9414. Техника и технология пищевых производств. 2014. № 4

5. Savel’ev I.D. Razrabotka i issledovanie tehnologii funkcional’nogo slivochno-rastitel’nogo spreda s ispol’zovaniem jemul’gatorov kompleksnyh svojstv. Diss. kand. tekhn. nauk [Development and research of functional technology creamy vegetable spread with complex properties of emulsifiers. Cand. tech. sci. diss.]. Kemerovo, 2010. 156 p.

6. Tereshhuk L.V. Teoreticheskie i jeksperimental’nye issledovanija po sozdaniju kombinirovannyh masel iz molochno-rastitel’nogo syr’ja. Diss. dokt. tekhn. nauk [Theoretical and experimental studies on the establishment of a combined oil milky vegetable raw materials. Dr. tech. sci. diss.]. Kemerovo, 2002. 438 p.

7. Tutel’jan V.A., Onishhenko G.G. Gosudarstvennaja politika zdorovogo pitanija naselenija: zadachi i puti realizacii na re-gional’nom urovne: Rukovodstvo dlja vrachej [State policy of healthy nutrition of the population: Challenges and Strategies at the regional level: a guide for physicians]. Moscow, GJeOTAR-Media, 2009. 288 p.

8. Tereshchuk L.V., Starovoitova K.V. Aspects of production of functional emulsion foods. Food and Raw Materials, 2013, vol. 1, no. 2, pp. 67-75.

9. Tereshchuk L. V. Theoretical and Practical Aspects of the Development of a Balanced Lipid Complex of Fat Compositions. Food and Raw Materials, 2014, vol. 2, no. 2, pp. 59-67.

Kemerovo Institute of Food Science and Technology. 47, Boulevard Stroiteley, Kemerovo, 650056, Russia.

Phone/fax: (3842) 73-40-40, e-mail: [email protected]

Дата поступления: 07.10.2014

— —

УДК 633.162:663.43

М.Б. Хоконова, М.А. Устова

КАЧЕСТВО ЗЕРНА ЯЧМЕНЯ И СОЛОДА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИЕМОВ АГРОТЕХНИКИ

На Северном Кавказе сосредоточено около половины всех посевных площадей ячменя. Производство зерна здесь исторически специализировалось в направлении использования на фуражные цели. Однако для пивоварения важно не столько количество, сколько качество зерна ячменя как сырья для этой отрасли. Данная работа посвящена сравнению параметров густоты посева семян с различным уровнем минерального питания в зависимости от их величины с учетом их влияния на пивоваренные качества зерна ячменя, солода и пивного сусла в предгорной зоне Кабардино-Балкарской Республики. Проведенные исследования позволили установить, что как у озимых, так и у яровых сортов увеличение густоты посева с 450 до 550 семян/м2 сопровождалось незначительным снижением крупности зерна. Экстрактивность заметно выше на фоне NPK у обеих форм ячменя. Определено, что по мере увеличения густоты посева снижалась растворимость белка солода. Она отрицательно коррелирует с содержанием белка в солоде, т.е. по мере повышения густоты посева в солоде содержится больше белка, но степень перехода белка в сусло уменьшается. Установлено, что лучшее качество зерна пивоваренного ячменя и сусла отмечается при густоте стеблестоя 500 семян/м2 на фоне NPK.

______Густота посева, качество, ячмень, солод, пивное сусло.________________________________________

Введение

Производство пивоваренного ячменя в хозяйствах Кабардино-Балкарской Республики (КБР) выгодно и перспективно, поэтому дальнейшее увеличение площади посева и урожайности имеет важное значение. Как известно, зерно ячменя служит основным сырьем для пивоваренной промышленности. Однако в последние годы, в период перехода к рыночным отношениям, сельхозпредприятия столкнулись с некоторыми трудностями как по производству ячменя, так и по другим культурам.

Качество зерна пивоваренного ячменя зависит от густоты стояния растений, массы 1 тыс. зерен и количества их в колосе. Из этих слагаемых наиболее регулируемым является густота продуктивного стеблестоя, которая в свою очередь во многом зависит от норм высева. Оптимальная густота стояния, а вместе с тем и норма высева определяются и

почвенно-климатическими условиями зоны, биологическими особенностями сорта и т.д.

В республике пивоваренные предприятия закупают импортный (например, из Германии) и поставляемый из других регионов солод.

В связи с этим теоретический и практический интерес представляют совершенствование и разработка технологических приемов по возделыванию пивоваренного ячменя, и прежде всего определения оптимальной густоты стояния растений.

Объект и методы исследования

Целью исследования явилось сравнение параметров густоты посева семян в зависимости от их величины, с учетом их влияния на пивоваренные качества зерна ячменя, солода и лабораторного сусла в условиях предгорной зоны КБР.

71

Страница не найдена

К сожалению, страница, которую вы искали на веб-сайте AAAI, не находится по URL-адресу, который вы щелкнули или ввели:

https://www.aaai.org/papers/aaai/2006/aaai06-125.pdf

Если указанный выше URL заканчивается на «.html», попробуйте заменить «.html:» на «.php» и посмотрите, решит ли это проблему.

Если вы ищете конкретную тему, попробуйте следующие ссылки или введите тему в поле поиска на этой странице:

• Выберите темы AI, чтобы узнать больше об искусственном интеллекте.
• Чтобы присоединиться или узнать больше о членстве в AAAI, выберите «Членство».
• Выберите «Публикации», чтобы узнать больше о AAAI Press и журналах AAAI.
• Для рефератов (а иногда и полного текста) технических документов по ИИ выберите Библиотека
• Выберите AI Magazine, чтобы узнать больше о флагманском издании AAAI.
• Чтобы узнать больше о конференциях и встречах AAAI, выберите Conferences
• Для ссылок на симпозиумы AAAI выберите «Симпозиумы».
• Для получения информации об организации AAAI, включая ее должностных лиц и сотрудников, выберите «Организация».

Помогите исправить страницу, которая вызывает проблему

Интернет-страница

, который направил вас сюда, должен быть обновлен, чтобы он больше не указывал на эту страницу. Вы поможете нам избавиться от старых ссылок? Напишите веб-мастеру ссылающейся страницы или воспользуйтесь его формой, чтобы сообщить о неработающих ссылках. Это может не помочь вам найти нужную страницу, но, по крайней мере, вы можете избавить других людей от неприятностей. Большинство поисковых систем и каталогов имеют простой способ сообщить о неработающих ссылках.

Если это кажется уместным, мы были бы признательны, если бы вы связались с веб-мастером AAAI, указав, как вы сюда попали (т. Е. URL-адрес страницы, которую вы искали, и URL-адрес ссылки, если таковой имеется). Спасибо!

Содержание сайта

К основным разделам этого сайта (и некоторым популярным страницам) можно перейти по ссылкам на этой странице. Если вы хотите узнать больше об искусственном интеллекте, вам следует посетить страницу AI Topics. Чтобы присоединиться или узнать больше о членстве в AAAI, выберите «Членство».Выберите «Публикации», чтобы узнать больше о AAAI Press, AI Magazine, и журналах AAAI. Чтобы получить доступ к цифровой библиотеке AAAI, содержащей более 10 000 технических статей по ИИ, выберите «Библиотека». Выберите Награды, чтобы узнать больше о программе наград и наград AAAI. Чтобы узнать больше о конференциях и встречах AAAI, выберите «Встречи». Для ссылок на программные документы, президентские обращения и внешние ресурсы ИИ выберите «Ресурсы». Для получения информации об организации AAAI, включая ее должностных лиц и сотрудников, выберите «О нас» (также «Организация»).Окно поиска, созданное Google, будет возвращать результаты, ограниченные сайтом AAAI.

границ | Является ли субкаллозальная медиальная префронтальная кора часто встречающимся местом атрофии при болезни Альцгеймера и лобно-височной долевой дегенерации?

Введение

В последние годы все большее внимание привлекла точка зрения, что региональная атрофия при деменции возникает в результате повреждения определенных сетей мозга. Эта точка зрения не только связывает региональное повреждение с нарушением психических функций, зависящих от различных сетей мозга, но также позволяет сделать вывод о том, как и где развивается атрофия во время болезни.Предполагается, что «пораженные позже области имеют известные анатомические связи с участками более раннего повреждения» (Seeley et al., 2009, p. 42). Мы будем называть это «гипотезой связи». Основной механизм гипотезы связи ранее был продемонстрирован на мозге обезьяны (Woolsey, 1947; Jones and Powell, 1970) и в невропатологических посмертных исследованиях болезни Альцгеймера (БА) (Pearson et al., 1985; De Lacoste and White, 1993). ).

Основополагающий механизм гипотезы связи заключается в том, что молекулярные патологии, такие как β-амилоид, тау, α-синуклеин и TDP-43, агрегируются и развиваются через определенные анатомические связи или сети мозга (Seeley et al., 2009; Raj et al., 2012). Подтверждение этого предположения как для AD, так и для FTLD было представлено в большом исследовании Seeley et al. (2009). В другом исследовании модель связности мозга была получена на основе трактографии всего мозга на диффузионных МРТ 14 здоровых молодых людей в контрольной группе. На основе силы связи, обнаруженной в этой модели, было предложено несколько сетей, которые, как было показано в последующем анализе, хорошо соответствуют предположению Сили о сетевом прогрессировании атрофии при FTLD и AD (Raj et al., 2012).

AD и семантическая деменция (SD), которая является подтипом лобно-височной долевой дегенерации (FTLD), характеризуются тяжелой патологией гиппокампа и височной доли, тогда как лобные доли изначально в значительной степени сохранены. Это можно интерпретировать как поддержку гипотезы связи, потому что большинство лобных областей находятся на «мультисинаптическом» расстоянии от височных областей, затронутых первыми. Большинство областей лобной доли взаимодействуют с гиппокампом (ГК) через поясную извилину и задние парагиппокампальные извилины и энторинальную кору коры (Goldman-Rakic ​​et al., 1984). Таким образом, патологические процессы, исходящие из височной коры, должны проходить через ряд синаптических связей, чтобы достичь лобных частей мозга.

Две области лобной доли, субкаллозальная медиальная префронтальная кора (SMPC) и, в меньшей степени, орбитофронтальная кора (OFC), являются исключениями из описанного выше паттерна мультисинаптической коммуникации. Исследования ретроградных и антероградных индикаторов на мозге макаки-резуса показывают, что эти лобные области получают прямые проекции от образования гиппокампа (Goldman-Rakic ​​et al., 1984; Барбас и Блатт, 1995; Кармайкл и Прайс, 1996). Такие прямые связи существуют и у людей (Kahn et al., 2008). Прямые проекции от HC к SMPC и ORB исходят в основном из поля CA1 и субикулума и, в отличие от многих мозговых связей, они строго ипсилатеральные и однонаправленные (Barbas and Blatt, 1995; Laroche et al., 2000).

Исследования на обезьянах показывают, что энторинальная кора головного мозга (ЭК), сильно пораженная при БА, также проецируется, в частности, на OFC и SMPC (Ongur and Price, 2000; Munoz and Insausti, 2005; Insausti and Amaral, 2008).Однако существуют менее убедительные доказательства таких прямых связей между EC и SMPC у людей (Kahn et al., 2008).

Помимо височных областей, SMPC имеет реципрокные связи с несколькими областями лобной доли. Области Бродмана (BA) 9 и 46 в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) связаны с BA14 в SMPC (Carmichael and Price, 1996; Ongur and Price, 2000). Далее было продемонстрировано, что некоторые области SMPC (такие как BA25) имеют реципрокные связи с регионами в OFC, а также с некоторыми частями переднего агранулярного островка (Carmichael and Price, 1996; Ongur and Price, 2000).

В соответствии с гипотезой связи можно предположить, что SMPC и OFC становятся патологически вовлеченными в деменцию, характеризующуюся патологией височной / гиппокампа. Это действительно было показано как в SD (Whitwell and Jack, 2005; Schroeter et al., 2007; Rohrer et al., 2009), так и в AD (Thompson et al., 2007). Согласно гипотезе связи, атрофия может также прогрессировать в SMPC из ряда лобных областей. При поведенческом варианте FTLD, называемом лобно-височной деменцией (FTD), OFC рано становится атрофическим (Perry et al., 2006), тогда как левая передняя островковая часть может быть первой областью, демонстрирующей атрофию при прогрессирующей нефлюентной афазии (PNFA) (Rohrer et al., 2009).

Гипотеза настоящего исследования состоит в том, что SMPC является частым местом лобной атрофии при всех типах ЛВП, а также при БА из-за его анатомических связей с участками, которые, как предполагается, являются первыми участками атрофии при этих заболеваниях.

Для изучения этого мы сравнили степень атрофии SMPC с атрофией EC, HC, DLPFC и OFC при AD и трех подтипах FTLD (FTD, PNFA и SD).

Методы

Участников

Участники были отобраны ретроспективно из Клиники памяти при больнице Каролинского университета Худдинге, Стокгольм, Швеция. Все участники прошли стандартную процедуру обследования в клинике памяти. Клинические диагнозы устанавливались на многопрофильной консенсусной конференции с участием врачей, нейропсихологов, речевых патологов и медсестер (Andersson, 2007). Синдромы FTLD были диагностированы в соответствии с критериями международного консенсуса (Neary et al., 1998). В исследование были включены пациенты с ЛВП и АД на разных стадиях заболевания. Диагноз БА основывался на критериях Международной классификации болезней МКБ-10, десятая редакция (МКБ-10). Контрольную группу (CTL) составили лица, обращенные в клинику памяти из-за легкой субъективной забывчивости в повседневной жизни. Объективные когнитивные нарушения были исключены посредством комплексной нейропсихологической оценки (нарушение определялось как результативность на 1,5 SD единицы ниже среднего для возраста нормального по любому когнитивному тесту).Чтобы еще больше минимизировать риск включения участников на очень ранних стадиях нейродегенеративных заболеваний, мы включили только тех участников, чьи показатели не ухудшились в течение как минимум 2-летнего наблюдения. Объемные данные МРТ были получены от 12 пациентов с FTD, 9 PNFA, 12 SD и 10 пациентов с AD, а также от 13 пациентов с CTL.

Исследование было одобрено Региональным советом по этике в Стокгольме, Швеция. Демографические и нейропсихологические данные представлены в таблице 1. Группы деменции не различались по возрасту, но все группы деменции, как и ожидалось, имели значительно более низкие баллы по краткой шкале оценки психического состояния (MMSE; Folstein et al., 1975), чем группа CTL.

Таблица 1. Демографическая и нейропсихологическая характеристика исследуемых групп .

Получение изображения

Т1-взвешенных МРТ-изображений были получены на сканере 1,5T Magnetom Vision Plus (Siemens Medical Systems, Эрланген, Германия). Подготовленная трехмерным намагничиванием последовательность импульсов быстрого градиентного эхо-сигнала (TR, 11,4 мс; TE, 4,4 мс; TI, 300 мс; угол поворота, 10 °; NEX, 1) была использована для получения 72 смежных корональных срезов 2,5 мм с длиной волны 512 мм. × 144 матрица и поле зрения 230 мм.

Исходные изображения были впоследствии интерполированы в набор данных с разрешением 1 × 1 × 1 мм, на котором был выполнен объемный анализ. Всесторонний контроль качества проводился для всех МРТ изображений, как описано ранее (Simmons et al., 2009, 2011).

Кортикальный разрез и объем

Программное обеспечение MRIcro (версия 1.37; http://www.mricro.com, http://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron/) использовалось для парцелляции коры. С помощью этого программного обеспечения изображение можно просматривать в горизонтальном, сагиттальном и корональном направлениях одновременно с реконструкцией поверхности мозга.Впоследствии измерения были выполнены с использованием программного пакета HERMES MultiModality (Nuclear Diagnostics, Стокгольм, Швеция). Интересующие области прослежены вручную на смежных корональных разрезах. Внутричерепной объем (ICV) был получен с использованием стереологической методики подсчета точек, включающей ручное отслеживание ICV на каждом четвертом срезе в соответствии с ориентирами, предложенными Eritaia et al. (2000).

SMPC прослежен в корональной ориентации. Передняя граница была определена как первый срез, в котором мозолистое белое вещество соединяет два полушария (рис. 1A), а задняя граница была последним срезом, в котором можно было визуализировать нижнюю часть мозолистого тела (рис. 1B).Между этими ориентирами было включено все серое вещество на вентромедиальной поверхности. Для оценки надежности измерений рассчитывались коэффициенты внутриклассовой корреляции (ICC). Следы других лобных областей были выполнены после Suzuki et al. (2005). Для DLPFC мы объединили объем серого вещества верхней лобной извилины с объемом серого вещества средней лобной извилины. Надежность измерений SMPC исследовалась дважды, и оба раза она составляла> 0,91. ICC для других областей коры сообщалось ранее (Lindberg et al., 2009), но вкратце все ICC были больше 0,90. Все статистические расчеты были выполнены для нормализованного объема измеренной области, полученного путем деления объема области на ICV.

Рис. 1. Субкаллозальная медиальная префронтальная кора (SMPC). (A) Передняя граница очерченной области. (В) Задний край очерченной области.

Статистический анализ

Объемные данные были проанализированы односторонним дисперсионным анализом с помощью апостериорного теста Fisher LSD с использованием Statistica 10 (StatSoft, Inc., 2011). Все объемные данные были нормализованы с помощью ICV по формуле объем области / ICV. Значение P менее 0,05 считалось значимым.

Корреляции между региональными объемами

Чтобы исследовать взаимосвязь между лобной и височной атрофией с атрофией SMPC, был рассчитан коэффициент корреляции Пирсона ( r ) для общего нормализованного объема (левая + правая сторона) каждой области и общего нормализованного объема SMPC.

Многомерный анализ

Анализ основных компонентов (PCA) — это неконтролируемый метод, который не использует a priori информацию о группах для анализа.Представление многомерной таблицы данных X, состоящей из строк (наблюдений) и столбцов (переменных) в виде низкоразмерной плоскости, является важной особенностью PCA. Статистически PCA снижает размерность и сложность данных, находя линии и плоскости в K-мерном пространстве ( K = количество переменных в модели), которые аппроксимируют данные наилучшим образом в смысле наименьших квадратов. Это обеспечивает обзор данных и позволяет наблюдать закономерности, тенденции и выбросы.Также можно просмотреть отношения между наблюдениями и переменными. Модель обычно уменьшает K-мерное пространство до 2–5 измерений (Eriksson et al., 2006). Результаты PCA визуализируются путем нанесения двух компонентов на диаграмму рассеяния. Компоненты — это векторы в многомерном пространстве, по которым можно разделить группы. В этих векторах преобладают входные переменные (x). Все компоненты, созданные моделями, по определению ортогональны друг другу и охватывают плоскость проекции точек.Каждая точка на диаграмме разброса соответствует одному индивидуальному объекту. Графики нагрузок показывают, как исходные переменные влияют на новые скрытые переменные (компоненты). Модель PCA включала все пять групп (AD, SD, FTD, PNFA и CTL) и была создана для исследования совокупности кластеров, которые программа использует для отделения пациентов с деменцией от контроля, а не для создания модели, эффективно разделяющей различные варианты слабоумие.

Результаты

Объемный анализ

Участники с FTD имели значительно меньший объем серого вещества, чем группа CTL, во всех исследованных регионах.Наибольшая потеря серого вещества была обнаружена в OFC, SMPC и HC с потерей примерно 25% по сравнению с субъектами CTL. EC и правая область DLPFC потеряли приблизительно 20% объема, в то время как левая DLPFC имела потерю 15% по сравнению с предметами CTL (рис. 2).

Рис. 2. Объем измеряемой области в FTD, выраженный как отношение объема CTL . Объем CTL установлен на 1. Ось X обозначает включенные области: EC, энторинальная кора; HC, гиппокамп; OFC, орбитофронтальная кора; SMPC, субкаллозальная медиальная префронтальная кора; DLPFC, дорсолатеральная префронтальная кора.* p <0,01.

Участники с PNFA показали большую потерю объема слева. Все области имели значительную потерю объема по сравнению с группой CTL, за исключением правого SMPC. Левый ЭК показал наибольшую среднюю потерю серого вещества по сравнению с CTL, за ним следовали левый HC, левый SMPC и левый DLPFC (рис. 3).

Рис. 3. Объем измеряемой области в PNFA, выраженный как отношение объема CTL . Объем CTL установлен на 1. Ось X обозначает включенные области: EC, энторинальная кора; HC, гиппокамп; OFC, орбитофронтальная кора; SMPC, субкаллозальная медиальная префронтальная кора; DLPFC, дорсолатеральная префронтальная кора.* p <0,01.

Все височные области и SMPC показали значительную потерю серого вещества у участников с SD. EC показал наибольшие потери (около 40%), затем последовали HC (30%), а затем SMPC (25%). Потери серого вещества в OFC или DLPFC обнаружено не было (рис. 4).

Рис. 4. Объем измеряемой области в SD, выраженный как отношение объема CTL . Объем CTL установлен на 1. Ось X обозначает включенные области: EC, энторинальная кора; HC, гиппокамп; OFC, орбитофронтальная кора; SMPC, субкаллозальная медиальная префронтальная кора; DLPFC, дорсолатеральная префронтальная кора.* p <0,01.

У участников с AD только височные области показали значительную потерю серого вещества. Наибольшая атрофия была обнаружена в ЭК и левой ГК (около 25%), а затем в правой ГК (18%). В левом SMPC наблюдалась тенденция к потере объема (около 11%; p = 0,10), в то время как правый SMPC, левый и правый OFC и DLPFC не демонстрировали статистически значимого сокращения серого вещества (Рисунок 5).

Рис. 5. Объем измеряемой области в AD, выраженный как отношение объема CTL .Объем CTL установлен на 1. Ось X обозначает включенные области: EC, энторинальная кора; HC, гиппокамп; OFC, орбитофронтальная кора; SMPC, субкаллозальная медиальная префронтальная кора; DLPFC, дорсолатеральная префронтальная кора. * p <0,01.

Анализ главных компонентов (все группы)

Модель PCA, содержащая все пять групп, выявила три компонента, на которые приходится 70% дисперсии исходных данных [R ² (X)] и ее перекрестно проверенная предсказуемость, Q ² (X) = 0.48. В крайнем левом конце оси X на графике разброса (рис. 6А) мы нашли случаи деменции, которые демонстрировали наиболее тяжелую лобную и височную атрофию, тогда как на правом конце мы обнаружили в основном субъектов с CTL. График нагрузки PCA может указывать на взаимосвязь между лобной и височной атрофией и SMPC (Рисунок 6B). Первый компонент, нанесенный по оси X, можно интерпретировать как индикатор общей степени атрофии. Второй компонент (ось Y) потенциально может быть интерпретирован как временная атрофия по сравнению с лобной.Обратите внимание, что EC и HC построены относительно близко друг к другу. Такая же картина наблюдается для DLPFC и OFC.

Рисунок 6. Анализ главных компонентов (PCA) всех субъектов. (A) График разброса , показывающий, как люди распределяются по первым двум компонентам. (B) График нагрузки, показывающий влияние региональных объемов на первые два компонента.

Корреляции между региональными объемами

При FTD наблюдалась значимая корреляция между общим нормализованным объемом OFC и общим нормализованным объемом SMPC, в то время как корреляция между HC и SMPC не была обнаружена (рисунки 7A, B).SMPC также коррелировал с общим объемом DLPFC ( r = 0,76, p = 0,004).

Рисунок 7. Корреляция между общим объемом SMPC, HC и OFC в SD и FTD. (A) Корреляция между общим объемом SMPC и HC в FTD. (B) Корреляция между общим объемом SMPC и OFC в FTD. (C) Корреляция между общим объемом SMPC и HC в SD. (D) Корреляция между общим объемом SMPC и OFC в SD.

В SD была значимая корреляция между общим нормализованным объемом HC и общим нормализованным объемом SMPC, в то время как корреляция между OFC и SMPC не была обнаружена (рисунки 7C, D).

Общий нормализованный объем SMPC не коррелировал с какой-либо другой областью AD или PNFA.

Обсуждение

В этом исследовании изучалась гипотеза о том, что SMPC может быть особенно уязвимым к атрофии при FTLD и AD из-за его анатомических связей с лобными и височными областями, которые становятся атрофическими при этих заболеваниях.При AD и SD EC и HC считаются ранними участками атрофии (Braak et al., 1996; Rohrer et al., 2009). SMPC может получать самые плотные эфферентные проекции гиппокампа в лобной доле (Barbas and Blatt, 1995). OFC получает менее плотные проекции (Munoz and Insausti, 2005), в то время как DLPFC находится на множественном синаптическом расстоянии от HC. Этот образец связи отражается объемными данными. EC и HC имеют наибольшие потери объема, за ними следуют SMPC и OFC, в то время как DLPFC не имеет потери объема серого вещества в AD и SD.Как обсуждалось во введении, есть некоторые различия между человеком и обезьяной в выводах, касающихся связи между ЭК и лобной долей. Если есть прямые прогнозы от EC к SMPC, то атрофия EC может (как и в HC) прогрессировать непосредственно в SMPC. Другая возможность состоит в том, что атрофия EC прогрессирует в HC, поскольку эти области реципрокно связаны (Pearson et al., 1985; De Lacoste and White, 1993), а также от HC к SMPC.

В FTD объемный анализ показал, что OFC и HC были наиболее атрофичными областями по сравнению с CTL.Однако SMPC имеет почти такую ​​же потерю объема. Одно предыдущее исследование предполагает, что OFC может быть первым местом атрофии при FTD (Perry et al., 2006). Другое исследование предполагает, что так называемая паралимбическая сеть (частью которой является SMPC) сначала становится атрофической (Seeley et al., 2008). Мы обнаружили незначительную разницу между степенью атрофии в OFC и SMPC, что потенциально может поддержать мнение о том, что SMPC является частью сети, которая сначала подвергается воздействию при FTD.

В PNFA левый, но не правый SMPC был атрофичным по сравнению с контролем.Потеря объема в левом SMPC может отражать прогрессирование начальной атрофии в левой передней островке.

Мы предположили, что мы также обнаружим атрофию в SMPC при AD, однако только тенденция была обнаружена с левой стороны. Основной причиной этого, вероятно, было относительно небольшое количество пациентов, включенных в эту группу деменции. Одна из причин, по которой мы не включали больше пациентов с БА, заключалась в том, что мы хотели иметь примерно одинаковую статистическую мощность для каждой группы деменции. В группу FTLD входят почти все пациенты с этим редким диагнозом, проходящие лечение в клинике памяти при больнице Худдинге в течение 10 лет.Следует также отметить, что общая степень атрофии у пациентов с БА была менее тяжелой, чем у пациентов с ЛВП. Еще одним убедительным признаком того, что атрофия HC и SMPC может быть связана, является то, что соотношение объема HC и объема SMPC почти одинаково для AD и SD. Таким образом, соотношение между левым HC / левым SMPC составляет 0,85 в SD и 0,83 в AD, а соотношение между R HC / R SMPC составляет 0,90 как для SD, так и для AD.

Из приведенного выше обсуждения можно предположить, что на развитие атрофии в SMPC может влиять как лобная, так и височная атрофия.Результаты PCA могут подтвердить этот вывод. Как отмечено в разделе результатов, EC и HC, а также DLPFC и OFC тесно связаны друг с другом на графике загрузки PCA. SMPC нанесен почти посередине между EC / HC и DLPFC / OFC. Это может указывать на то, что атрофия SMPC может быть почти так же связана как с лобной, так и с височной атрофией.

Это предположение также может быть подтверждено результатами нашего корреляционного анализа. FTD был подтипом деменции, который демонстрировал наибольшую атрофию лобной части (сосредоточена в OFC).В этом подтипе общий объем SMPC коррелировал с общим объемом OFC, но не с общим объемом HC (Рисунки 7A, B). SD — это подтип, который проявлял наибольшую временную атрофию, сосредоточенную на HC и EC. Здесь общий объем SMPC был коррелирован с общим объемом HC, но не с общим объемом OFC (Рисунки 7C, D). Таким образом, объем SMPC коррелирует с областью с тяжелой атрофией лобной части при FTD и с областью с тяжелой височной атрофией при SD.

Атрофия и латеральность атрофии SMPC также могут иметь отношение к поведенческим и нейропсихиатрическим изменениям в вариантах деменции, включенных в это исследование.SMPC — это самая задняя часть вентромедиальной префронтальной коры (VMPC). VMPC, например, был связан со способностью делать выводы о мыслях и чувствах других людей, которые часто называют «теорией разума» (Gregory et al., 2002), конструктом сочувствия (Shamay-Tsoory, 2010) и широким концепция «эмоционального интеллекта», которая включает в себя ряд социальных или эмоциональных способностей, которые позволяют людям плавно взаимодействовать или адаптироваться к социальной среде (Bar-On et al., 2003). Правильный VMPC может иметь особое значение для определенных социальных способностей, таких как теория разума (Shamay-Tsoory et al., 2005) и эмпатия (Shamay-Tsoory et al., 2003). Rosen et al. (2005) также обнаружили, что атрофия правого SMPC была связана с растормаживанием при деменции, в то время как атрофия более передних частей правого VMPC была связана с апатией. Они также показали, что правильный SMPC важен для самооценки (способности оценивать свои собственные способности) (Rosen et al., 2010).

Наши данные предполагают, что левый SMPC может стать атрофическим при PNFA и AD, в то время как правая сторона также вовлечена в FTD и SD. Учитывая относительную важность правой стороны для поведенческих симптомов (Rosen et al., 2005; Shamay-Tsoory et al., 2005; Rosen et al., 2010), можно предположить, что FTD и SD демонстрируют более частое изменение поведения, чем PNFA и AD. Действительно, это было описано в критериях международного консенсуса для диагностики подтипов ЛВП. Пациенты с FTD могут демонстрировать «снижение социального межличностного поведения», а пациенты с SD могут демонстрировать «потерю сочувствия и сочувствия» (Neary, 1999).PNFA, с другой стороны, описывается как имеющая «раннее сохранение социальных навыков». Для диагностики БА Американская психиатрическая ассоциация ([ DSM-IV-TR ], 2000) не включает дефицит навыков социального взаимодействия, уделяя особое внимание дефициту памяти в качестве основного диагностического признака в дополнение, по крайней мере, к одному из следующих Симптомы: афазия, апраксия, агнозия или нарушение исполнительной функции.

Тот факт, что левый SMPC может стать более вовлеченным в AD, потенциально также может быть объяснен гипотезой соединения.Несколько предыдущих исследований показали, что атрофия гиппокампа на начальных стадиях БА может быть более серьезной с левой стороны (Shi et al., 2009). Таким образом, патология может сначала прогрессировать в левый SMPC / VMPC, а затем по мере развития болезни в правую височную долю и правый SMPC / VMPC. Таким образом, правильный VMPC может быть относительно экономным при AD и PNFA, что может сохранять у этих пациентов навыки социального взаимодействия дольше, чем при SD и FTD.

Наиболее важным ограничением этого исследования является отсутствие продольных данных, чтобы предоставить прямые доказательства того, как развивается атрофия в головном мозге.Однако основная идея этой работы заключается в том, что связность мозга в поперечных данных может дать важные подсказки относительно того, как и где может развиваться атрофия во время прогрессирования нейродегенеративных заболеваний.

Еще одно ограничение заключается в том, что в этом исследовании были доступны только структурные 3D-изображения. Другие методы МРТ, такие как диффузионно-тензорная визуализация (Catani et al., 2012) или МРТ в состоянии покоя (Yi et al., 2012), потенциально могут выявить признаки патологии в сетях мозга до того, как станет обнаруживаемой атрофия областей, которые принадлежат этим сетям.

Третий фактор, который необходимо учитывать при интерпретации наших результатов, — это характеристики нашей контрольной группы, которая обратилась за консультацией в клинику памяти из-за субъективного чувства забывчивости. Хотя нарушения объективной памяти не были обнаружены ни при исходном исследовании, ни при последующем наблюдении (с минимальным интервалом в 2 года), это не исключает того, что у этих людей может развиться нейродегенеративное расстройство позже, чем через два года после первого обследования. Таким образом, различия между исследованным нейродегенеративным заболеванием и контрольной группой потенциально могут быть даже больше, если в качестве контроля использовались субъекты без субъективных жалоб на память.

Выводы

Наше открытие подтверждает точку зрения, что SMPC, благодаря своим анатомическим связям, может стать частым местом лобной патологии при AD и FTLD. Это подтверждает предположение, что прогрессирование атрофии при деменции можно предсказать на основании анатомической связи первой атрофической области. Таким образом, знание региональных связей мозга может помочь предсказать, в каких областях атрофия появится при прогрессировании нейродегенеративных заболеваний.

Авторские взносы

Олоф Линдберг и Эрик Вестман внесли значительный вклад в концепцию и дизайн, или сбор данных, или анализ и интерпретацию данных. Олофу Линдбергу, Эрику Вестману, Сари Карлссон, Перу Остбергу, Эндрю Симмонсу, Лейфу А. Свенссону, Ларсу-Олофу Валунду при написании статьи или ее критическом пересмотре с точки зрения важного интеллектуального содержания.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Swedish Brain Power, Программой стратегических исследований в области нейробиологии Каролинского института (StratNeuro), Стокгольмской лабораторией медицинских изображений и образования (SMILE), фондом «Gamla tjänarinnor» и фондом: «Ragnhild och Einar Lundströms Minne ». Эндрю Симмонс финансировался за счет средств Центра биомедицинских исследований психического здоровья NIHR в Южном Лондоне и Фонда NHS в Модсли и Института психиатрии Королевского колледжа Лондона, Отдела биомедицинских исследований деменции NIHR в Фонде и институте Фонда NHS Южного Лондона и Модсли. психиатрии, Королевского колледжа Лондона и исследования болезни Альцгеймера, Великобритания.

Список литературы

Андерссон, К. (2007). Предикторы когнитивного снижения у пациентов клиники памяти . Докторская диссертация. Стокгольм: Каролинский институт.

Браак Х., Браак Э., Йилмазер Д., Де Вос Р. А., Янсен Э. Н. и Бол Дж. (1996). Картина деструкции мозга при болезнях Паркинсона и Альцгеймера. Дж. Нейронная передача . 103, 455–490.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Catani, M., dell’Aqua, F., Bizzi, A., Forkel, S., Williams, S., Simmons, A., et al. (2012). За пределами корковой локализации в клинико-анатомической корреляции. Cortex 48, 1262–1287.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Де Лакост, М. К. и Уайт, К. Л. 3-е. (1993). Роль корковой связности в патогенезе болезни Альцгеймера: обзор и модельная система. Neurobiol. Старение 14, 1–16.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Eritaia, J., Вуд, С. Дж., Стюарт, Г. В., Брайдл, Н., Даджен, П., Маруфф, П. и др. (2000). Оптимизированный метод оценки внутричерепного объема по магнитно-резонансным изображениям. Magn. Резон. Мед . 44, 973–977.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фолштейн, М. Ф., Фолштейн, С. Э., и МакХью, П. Р. (1975). «Мини-психическое состояние». Практический метод оценки когнитивного состояния пациентов для клинициста. J. Psychiatr. Res . 12, 189–198.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гольдман-Ракич, П. С., Селемон, Л. Д., и Шварц, М. Л. (1984). Двойные пути, соединяющие дорсолатеральную префронтальную кору с образованием гиппокампа и парагиппокампальной корой у макаки-резуса. Неврология 12, 719–743.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Грегори К., Лох С., Стоун В., Эрзинклиоглу С., Мартин Л., Барон-Коэн С. и др. (2002). Теория психики у пациентов с лобным вариантом лобно-височной деменции и болезнью Альцгеймера: теоретические и практические последствия. Мозг 125, 752–764.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кан, И., Эндрюс-Ханна, Дж. Р., Винсент, Дж. Л., Снайдер, А. З. и Бакнер, Р. Л. (2008). Четкая кортикальная анатомия, связанная с подобластями медиальной височной доли, выявленная внутренней функциональной связностью. Дж. Нейрофизиол . 100, 129–139.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Линдберг, О., Эстберг, П., Зандбельт, Б.Б., Öberg, J., Zhang, Y., Andersen, C., et al. (2009). Кортикальная морфометрическая подклассификация лобно-височной долевой дегенерации. AJNR Am. Ж. Нейрорадиол . 30, 1233–1239.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Муньос, М., и Инсаусти, Р. (2005). Корковые эфференты энторинальной коры и прилегающей области парагиппокампа у обезьяны ( Macaca fascicularis ). Eur. Дж. Neurosci . 22, 1368–1388.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Нари, Д.(1999). Обзор лобно-височной деменции и достигнутый консенсус. Демент. Гериатр. Cogn. Дисорд . 10 (Прил. 1), 6–9.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Нари Д., Сноуден Дж. С., Густафсон Л., Пассан У., Стусс Д., Блэк С. и др. (1998). Лобно-височная долевая дегенерация: консенсус по клиническим диагностическим критериям. Неврология 51, 1546–1554.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Пирсон, Р. К., Эсири, М.М., Хайорнс, Р. В., Уилкок, Г. К., и Пауэлл, Т. П. (1985). Анатомические корреляты распределения патологических изменений неокортекса при болезни Альцгеймера. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 82, 4531–4534.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Perry, R.J., Graham, A., Williams, G., Rosen, H., Erzinclioglu, S., Weiner, M., et al. (2006). Паттерны атрофии лобных долей при лобно-височной деменции: объемное МРТ-исследование. Демент. Гериатр. Cogn.Дисорд . 22, 278–287.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рорер, Дж. Д., Уоррен, Дж. Д., Модат, М., Риджуэй, Г. Р., Дуири, А., Россор, М. Н. и др. (2009). Паттерны истончения коры при языковых вариантах лобно-височной долевой дегенерации. Неврология 72, 1562–1569.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Розен, Х. Дж., Алькантар, О., Ротлинд, Дж., Штурм, В., Крамер, Дж. Х., Вайнер, М., и другие. (2010). Нейроанатомические корреляты когнитивной самооценки при нейродегенеративных заболеваниях. Neuroimage 49, 3358–3364.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Розен, Х. Дж., Эллисон, С. К., Шауэр, Г. Ф., Горно-Темпини, М. Л., Вайнер, М. В., и Миллер, Б. Л. (2005). Нейроанатомические корреляты поведенческих расстройств при деменции. Мозг 128, 2612–2625.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шретер, М.Л., Рачка, К., Нойман, Дж., И Ив фон Крамон, Д. (2007). К нозологии лобно-височной долевой дегенерации — метаанализ с участием 267 человек. Нейроизображение 36, 497–510.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сили В. В., Кроуфорд Р., Расковски К., Крамер Дж. Х., Вайнер М., Миллер Б. Л. и др. (2008). Атрофия лобной паралимбической сети при очень легком поведенческом варианте лобно-височной деменции. Arch. Neurol .65, 249–255.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сили У. У., Кроуфорд Р. К., Чжоу Дж., Миллер Б. Л. и Грейсиус М. Д. (2009). Нейродегенеративные заболевания поражают крупные сети человеческого мозга. Нейрон 62, 42–52.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шамай-Цури, С.Г., Томер, Р., Бергер, Б.Д., и Аарон-Перец, Дж. (2003). Характеристика дефицита эмпатии после префронтального повреждения головного мозга: роль правой вентромедиальной префронтальной коры. J. Cogn. Neurosci . 15, 324–337.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шамай-Цури, С.Г., Томер, Р., Бергер, Б.Д., Гольдшер, Д., и Аарон-Перец, Дж. (2005). Нарушение «аффективной теории разума» связано с правым вентромедиальным префронтальным повреждением. Cogn. Behav. Neurol . 18, 55–67.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Ши, Ф., Лю, Б., Чжоу, Ю., Ю, К., и Цзян, Т. (2009). Объем и асимметрия гиппокампа при легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера: метаанализ исследований МРТ. Гиппокамп 19, 1055–1064.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Simmons, A., Westman, E., Muehlboeck, S., Mecocci, P., Vellas, B., Tsolaki, M., et al. (2009). МРТ-измерения болезни Альцгеймера и исследование AddNeuroMed. Ann. N.Y. Acad. Sci . 1180, 47–55.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Simmons, A., Westman, E., Muehlboeck, S., Mecocci, P., Vellas, B., Tsolaki, M., et al.(2011). Система AddNeuroMed для многоцентровой МРТ-оценки болезни Альцгеймера: опыт первых 24 месяцев. Внутр. J. Geriatr. Психиатрия 26, 75–82.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Судзуки М., Чжоу С. Ю., Такахаши Т., Хагино Х., Кавасаки Ю., Ню Л. и др. (2005). Дифференциальный вклад префронтальной и темпоролимбической патологии в механизмы психоза. Мозг 128, 2109–2122.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Томпсон, П.М., Хаяси, К. М., Даттон, Р. А., Чианг, М. К., Леоу, А. Д., Соуэлл, Э. Р. и др. (2007). Отслеживание болезни Альцгеймера. Ann. N.Y. Acad. Sci . 1097, 183–214.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Уитвелл, Дж. Л., и Джек, К. Р. младший (2005). Сравнение болезни Альцгеймера, лобно-височной долевой дегенерации и нормального старения с картированием мозга. Верх. Magn. Резон. Imaging 16, 409–425.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Йи, Л., Wang, J., Jia, L., Zhao, Z., Lu, J., Li, K., et al. (2012). Структурные и функциональные изменения подкорковых сосудов с легкими когнитивными нарушениями: комбинированное исследование морфометрии на основе вокселей и FMRI в состоянии покоя. PLoS ONE 7: e44758. DOI: 10.1371 / journal.pone.0044758

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Страница не найдена — Международное нейропсихологическое общество

Калифорнийский университет в Ирвине, факультет психологических наук, этой осенью будет принимать заявки на новое направление в клинической психологии, которое начнется в сентябре 2021 года.Клинический доктор философии. концентрация будет предлагать обучение на основе модели клинической науки, чтобы подготовить будущих лидеров к карьере клинических ученых и руководителей в области психического здоровья.

На факультете психологических наук имеются направления в области развития, здоровья, социальной психологии и психологии личности, а также аффективных наук. Студенты также могут работать с преподавателями из этих концентраций, чья работа имеет отношение к клинической науке.

Студенты получат пользу от междисциплинарной ориентации Школы социальной экологии с преподавателями / программами в школах медицины, общественного здравоохранения, сестринского дела, права, образования, социальных наук, биологических наук, искусств и инженерии UCI, а также в Институте клинических и трансляционная наука и Институт нарушения памяти и неврологических расстройств.Обучение будет проходить в тесном сотрудничестве с Психиатрией и специалистами по поведению человека, а также с общественными агентствами психического здоровья. Кроме того, в Школе социальной экологии находятся Институт междисциплинарных биологических исследований слюнных желез, Центр психологии и права, Центр науки и общества Ньюкирка и Центр нейровизуализации кампуса UCI. Кампус UCI расположен между Лос-Анджелесом и Сан-Диего, всего в нескольких минутах от Тихого океана, а также входит в десятку лучших государственных университетов по версии US News and World Report.

Основной клинический факультет включает:

• Джессика Борелли, доктор философии (психопатология развития, привязанность, эмоции, профилактика проблем психического здоровья у детей и подростков)

• Сьюзан Чарльз, доктор философии (эмоциональные процессы на протяжении взрослой жизни, субъективный опыт и когнитивные процессы, здоровье и эмоции)

• Кейт Кульман, доктор философии (психопатология развития, психонейроиммунология, психонейроэндокринология, стресс в раннем возрасте и подростковая депрессия)

• Элизабет Мартин, доктор философии и временный директор клинической подготовки (эмоции и социальное функционирование у людей с психозом и риском психоза)

• Дэниел Нэйшн, доктор философии (клиническая нейропсихология)

• Рэй Новако, доктор философии (гнев, насилие, стресс, травмы и вмешательства)

• Стивен Шюллер , Кандидат медицинских наук (клиническая психология, депрессия, мобильное здоровье, технологии, инструменты). наука, лечение и профилактика, позитивная психология)

• Джейсон Шиффман, PhD.(выявление и профилактика ранних психозов среди лиц с высоким клиническим риском). (Присоединение к факультету в качестве директора клинической подготовки осенью 2021 г.)

• Алисон Залта, доктор философии (клиническая психология, травма, посттравматическое стрессовое расстройство, устойчивость, лечение и профилактика)

Программа подготовит студентов к широкий спектр востребованных профессий. К ним относятся должности преподавателей университетов и исследовательские направления; должности по поведенческой медицине и психологии здоровья в медицинских вузах и организациях здравоохранения; должности клинических психологов в психиатрических учреждениях государственного и частного секторов; позиции по судебной психологии; и должности в прикладных исследованиях в компаниях, организациях и программах, занимающихся проблемами психического здоровья.

Как учреждение, обслуживающее меньшинства, UCI стремится привлекать докторантов, которые могут помочь удовлетворить потребности в психическом здоровье населения, различающегося по расовому, этническому и культурному признаку. Мы стремимся привлечь разнообразный пул кандидатов, чтобы увеличить разнообразие студентов и разнообразие в клинической психологии в более широком смысле.

Примечательно, что в соответствии с графиком аккредитации Американской психологической ассоциации, наша программа, вероятно, получит статус аккредитации до выпуска нашего первого класса (т.е. студенты могут рассчитывать на окончание аккредитованной программы APA).

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, свяжитесь с Элизабет Мартин, доктором философии, временным директором клинической подготовки по адресу [email protected]

Об асимптотической формуле для вероятности ошибки типа I при испытаниях смеси типа Power One на JSTOR

Abstract

Пусть X1, X2, ⋯ — iid с плотностью fy относительно сигма-конечной меры μ, где fy (y∈ω, $ \ omega \ substeqR $ — экспоненциальное семейство.Пусть F — вероятностная мера на ω и θ0∈ω. Определите $ T (B, F) = \ min \ big \ {n \ left | \ int_omega \ frac {f_y (X_1) \ 1dots f_y (X_n)} {f _ {\ theta_0} (X_1) \ dots f _ {\ theta_0 (X_1) \ 1dots f _ {\ theta_0} (X_n)} dF (y) \ geq B \ big \} $, T (B, F) = ∞, если такого n не существует. Предыдущие исследования показали, что если F имеет положительную и непрерывную плотность относительно меры Лебега на ω, то $ BP_ \ theta \ 0 (t (B, F)

Информация журнала

The Annals of Statistics публикует научные статьи самого высокого уровня. качество, отражающее многие аспекты современной статистики.Основной упор придается важность и оригинальность, а не формализм. Дисциплина статистики имеет глубокие корни как в математике, так и в основные научные направления. Математика дает язык, на котором сформулированы модели и свойства статистических методов. Это важно за строгость, последовательность, ясность и понимание. Следовательно, наша политика будет продолжать играть особую роль в представлении исследований на переднем крае математической статистики, особенно теоретических достижений, которые, вероятно, оказывать значительное влияние на статистическую методологию или понимание.Основные области важны для сохранения жизнеспособности статистики, поскольку они обеспечивают мотивацию и направление для большинства будущих разработок в статистике. Таким образом, мы намерены также публиковать статьи, касающиеся роли статистики в междисциплинарных исследованиях во всех областях естественной, технические и социальные науки. Третья сила, меняющая статистику вычислительная революция, и Анналы также приветствуют разработки в этой области.

Информация об издателе

Целью Института математической статистики (IMS) является содействие развитие и распространение теории и приложений статистики и вероятность.Институт сформирован на встрече заинтересованных лиц. 12 сентября 1935 года в Анн-Арборе, штат Мичиган, вследствие чувства что теория статистики будет продвинута с образованием организации тех, кто особенно интересуется математическими аспектами предмета. Летопись статистики и Анналы вероятности (которые заменяют «Анналы математической статистики»), Статистические Наука и Анналы прикладной вероятности — это научные журналы института.Они и Бюллетень IMS включают официальные журналы института. Институт имеет индивидуальное и организационное членство. Сборы оплачиваются ежегодно и включают подписку на информационный бюллетень организации, Бюллетень IMS. Участники также получают приоритетные цены на все другие публикации IMS.

Microsoft PowerPoint — 6. 孫樹林 [相容 模式]

% PDF-1.4 % 208 0 объект > эндобдж 209 0 объект > / Шрифт >>> / Поля [212 0 R] >> эндобдж 205 0 объект > поток Акробат Дистиллятор 8.0.0 (Windows) PScript5.dll Версия 5.22012-02-10T08: 50: 51-05: 002012-02-01T14: 07: 43 + 08: 002012-02-10T08: 50: 51-05: 00application / pdf

Microsoft PowerPoint — 6. 孫樹林 [相容 模式]

Синди

uuid: 2c885cba-6eba-48d7-b78e-ced184f3e877 uuid: 206bf796-59de-43a1-b57b-b12159a214e7 конечный поток эндобдж 198 0 объект > эндобдж 200 0 объект > эндобдж 201 0 объект > эндобдж 202 0 объект > эндобдж 203 0 объект > эндобдж 204 0 объект > эндобдж 146 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 90 / Type / Page >> эндобдж 151 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 90 / Type / Page >> эндобдж 153 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 90 / Type / Page >> эндобдж 154 0 объект > поток Х {O0ſAGhh% iJH wtl ~ NºFm \ suni $ rk a ^ gHlid.XLx ꀧ U >% [# C (ɁěQH] 0J; @ ֙ jUxO-, P, $ P44L 겮 p է NvRj% Z, «` Ǫ? PL, $) y Φe ܌ WhPRi? \, 2 ] 8qhWEs «{T0, vH») `ܺ8 qi} ұU [y.6 ~ 4a / fx

Публикации

Публикации ПУБЛИКАЦИИ / ИЗДАНИЯ

Марио Г. Сильвейринья

---

Главы книги

• М. Г. Сильвейринья, «Нелокальный Теория гомогенизации структурированных материалов », глава в« Теория и явления искусственных материалов »т. I, CRC press (под редакцией Ф.Capolino), октябрь 2009 г.

• П. А. Белов, М.Г. Сильвейринья, К. Р. Симовски, Ю. Хао, “Субволновое изображение с помощью массивов металлических стержней”, глава в «Применения метаматериалов», CRC пресс (под редакцией Ф. Каполино), октябрь 2009 г.

• А.Д. Ягджян, А. Ало, М. Г. Сильвейринья, “Анизотропное представление пространственно дисперсионные периодические массивы метаматериалов », глава 13 в« Преобразовании Электромагнетизм и метаматериалы: фундаментальные принципы и Приложения »(под редакцией Д.Х. Вернер и Д.-Х. Квон) Спрингер-Верлаг Лондон, 2013.

• М. Г. Сильвейринья, “Теория эффективных сред электромагнитных и Квантовые метаматериалы », глава в« Справочнике по метаматериалам и Нанофотоника », Том 1. Электромагнитные метаматериалы, (под ред. Екатерина Шамонина и Стефан Майер), World Scientific, 2017.

• М. Г. Сильвейринья, “Модальные расширения в системах дисперсных материалов. с приложением к квантовой оптике и топологической фотонике », глава в «Достижения математических методов электромагнетизма» (под редакцией Пол Смит, Казуя Кобаяши), опубликованный IET, 2020.

• М. Г. Сильвейринья, “Симметрия обращения времени и топология в Электромагнетизм », глава в «Взаимодействие света и материи в наномасштабе» (под редакцией Дж. Коллинз, лекции, прочитанные в Этторе Майорана Foundation, Erice School 2019), опубликованной Springer-Verlag.

---

Статьи в реферируемых журналах

• [J178] Ф. Р. Пруденсио, М. Г. Сильвейринья, «Первые принципы Вычисление топологических инвариантов неэрмитовой фотоники. Кристаллы », Комм.Физика, 2020 (в печати).

• [J177] Т. А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Нелокальные эффекты и усиленная невзаимность в графеновых системах с током ”, Физ. Ред. B, 102, 075102, 2020.

• [J176] Ф. Р. Пруденсио, М. Г. Сильвейринья, “Асимметричный электрон Потери энергии в графене со смещенным дрейфовым током ”, Плазмоника, doi.org/10.1007/s11468-020-01215-6, 2020.

• [J175] С. Ланнебер, Т. А.Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Первые принципы гомогенизации применительно к проволочной среде», Comptes Rendus Physique (Французская академия Наук), (приглашенная статья) (принята к публикации).

• [J174] С.В. Силва, Т.А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, “Множественные вложенные собственные состояния в нелокальных плазмонных наноструктурах”, Phys. Ред. B, 101, 041106 (R), 2020. Этот статья была отмечена редакцией PRB как редакционная Предложение.

• [J173] С. Пакният, А.М. Холмс, Г. В. Хансон, С. Гангарадж, М. Антезза, М. Г. Сильвейринья, С. Джем, Ф. Монтиконе, «Надежные поверхностные плазмонные поляритоны на гиротропных интерфейсах», IEEE Trans. Антенны и проп., 68, 3718, 2020.

• [J172] А. Б. Яковлев, М. Г. Сильвейринья, Г. В. Хансон, «Эффективная модель локальной диэлектрической проницаемости для нелокальных проводных сред», IEEE Trans. Антенны и пропаг., 68, 2926-2936, 2020.

• [J171] H.Latioui, M. G. Silveirinha, “Боковые оптические силы о линейно-поляризованных излучателях вблизи встречной подложки ”, Физ. Ред. А., 100, 053848, 2019.

• [J170] С.В. Силва, Т.А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Гребнеобразный модальный диаграмма дисперсии в двухпроводной средней плите », IEEE Trans. Антенны и пропаг., 2019 г. (приглашенная статья в спецвыпуске «Последние достижения в Метаматериалы и метаповерхности ») 68, 1755-1760, 2020

• [J169] М.Г. Сильвейринья, “Самопроизвольные вращательные нарушение симметрии в двухуровневой системе Крамерса ”, Физ. Ред. B, 100, 165146, 2019.

• [J168] Z.-L. Дек-Леже, Н. Чаманара, М. Скоробогатый, М. Г. Сильвейринья, К. Калоз, «Кристаллы пространства-времени с однородной скоростью», Advanced Photonics, 1, 056002 (1-26), 2019. Эта статья была подчеркнуто в комментарии под названием «Когда свет исследует пространство и время »написано Оливером Мартином.
  

• [J167] А.Б. Яковлев, М. Г. Сильвейринья, Г. В. Хансон, К. С. Р. Кайпа, «Эквивалентный формализм ABCD-матрицы для нелокальных проводных сред. с произвольным завершением », IEEE Пер. Антенны и пропр., 68, 1786–1798, 2020.

• [J166] T. A. Morgado, M. G. Silveirinha, Ответ на комментарий “Отрицательное затухание Ландау в двухслойном графене”, Phys. Rev. Lett., 123, 219402, 2019.

• [J165] С. А. Х. Гангарадж, Г. В. Хансон, М. Г. Сильвейринья, К.Шастри, М. Антезза, и Ф. Монтиконе, «Истинно однонаправленное возбуждение и распространение бездифракционные поверхностные плазмон-поляритоны ”, Физ. Ред. Б., 99, 245414, 2019.

• [J164] Д. Э. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, “Топологическое происхождение поглотители электромагнитной энергии ”, Физ. Rev. Appl., 12, 014021, 2019.

• [J163] С. А. Ланнебер, М. Г. Сильвейринья, «Фотонные аналоги модели Холдейна и Кейна-Меле »,« Нанофотоника », 8, 1387, 2019.

• [J162] М. Г. Сильвейринья, «Скрытый поворот времени. Симметрия в диссипативных взаимных системах ”, Опт. Экспресс, 27, 14328, 2019. Эта статья была отмечена агентством Optics. Экспресс, с кратким изложением, написанным Кристофом Калозом.
  

• [J161] М. Г. Сильвейринья, «Симметрия относительно обращения времени. в теории антенн ”, Симметрия, 11, 486, 2019 (приглашенная статья).

• [J160] G. W. Hanson, S.A.H.Гангарадж, М.Г. Сильвейринья, М. Антезза и Ф. М. Монтиконе, “Немарковские силы Казимира-Полдера и динамика популяций. на возбужденном и основном состоянии атомах: режимы слабой и сильной связи в вообще невзаимные среды ”, Phys. Ред. A, 99, 042508, 2019.

• [J159] М. Г. Сильвейринья, “Топологическая теория неэрмитовы фотонные системы », Phys. Ред. B, 99, 125155, 2019. Это статья была выбрана редакцией PRB в число редакционных Предложение.

• [J158] М. Г. Сильвейринья, «Доказательство объемного края. соответствие через связь между топологической фотоникой и флуктуационно-электродинамика ”, Физ. Ред. X, 9, 011037, 2019.

• [J157] М. Г. Сильвейринья, «Квантованный угловой Импульс в топологических оптических системах ”, Нац. Comm., 10, 349, 2019.

• [J156] Э. Мартини, М. Г. Сильвейринья, С. Маки, «Exact Решение для защищенного пограничного режима ТЕМ в PTD-Symmetric Параллельно-пластинчатый волновод », IEEE Пер.Антенны и пропр., 67, 1035-1044, 2019.

• [J155] Т. А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Дрейф-индуцированный Однонаправленные графеновые плазмоны », ACS Фотоника, 5, 4253, 2018.

• [J154] С. А. Х. Гангарадж, М. Г. Сильвейринья, Г. В. Хансон, М. Антецца и Ф. Монтиконе, «Оптический момент на двухуровневой системе около сильно невзаимная среда ”, Физ. Ред. B, 98, 125146, 2018.
  

• [J153] D.Э. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, “Асимметричный Передача и изоляция в нелинейных устройствах: почему они есть Разное », антенны IEEE и Беспроводное распространение. Lett., 17, 1953, 2018.

• [J152] Ф. Р. Пруденсио, М. Г. Сильвейринья, «Асимметричный Черенков. Излучение в топологическом плазмонном волноводе ”, Физ. Ред. B, 98, 115136, 2018.

• [J151] H. Latioui, M. G. Silveirinha, “Топологически индуцированные прозрачность в двухфазном метаматериале ”, Прил.Phys. Lett., 113, 131106, 2018.

• [J150] С.А. Х. Гангарадж, Г. В. Хансон, М. Антезза и М. Г. Сильвейринья, «Спонтанная боковая сила отдачи атома вблизи фотонного топологического материала ”, Физ. Ред. B, (Rapid Связь), 97, 201108 (R), 2018.

• [J149] С.А. Ланнебер, М. Г. Сильвейринья, «Связь между фотонные и электронные топологические фазы в искусственном графене ”, Физ. Ред. B, 97, 165128, 2018.

• [J148] М. Г. Сильвейринья, “Топологические классификация изоляторов типа Черна с помощью фотонного метода Грина. функция ”, Физ. Ред. B, 97, 115146, 2018.

• [J147] М. Г. Сильвейринья, С. А. Х. Гангарадж, Г. В. Хансон, М. Антезза, “Силы, вызванные флуктуациями, на атом вблизи фотонного топологического материала ”, Физ. Ред. A, 97, 022509, 2018.

• [J146] S. Сильва, Т.А. Моргадо, М.Г.Сильвейринья, «Дискретный свет» Спектр метаатомов сложной формы », 10.1002 / 2017RS006381, Radio Sci., 2018 (приглашенная статья).

• [J145] H. Latioui, M. G. Silveirinha, «Световое туннелирование. аномалия в переплетенных металлических проволочных сетках ”, Phys. Ред. B, 96, 195132, 2017.

• [J144] Ф. Р. Пруденсио, Дж. Р. Коста, К. А. Фернандес, Н. Энгета, М. Г. Сильвейринья, «Экспериментальная проверка «волноводной» -плазмоники », Нов. J. Phys., 19, 123017, 2017.
  

• [J143] М. Г. Сильвейринья, «Пересмотр Дилемма Абрахама-Минковского ”, Phys. Ред. A, 96, 033831, 2017.

• [J142] Т. А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Негативный Ландау. затухание в двухслойном графене ”, Phys. Rev. Lett., 119, 133901, 2017.
  

• [J141] М. Дж. Родригес, Д. Э. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, Г. Фалькао, «Моделирование динамика электронных волн в сверхрешетках графена, использующих параллельные преимущества обработки », Ж. вычисл.Phys. Commun., 222, 240–249, 2018.
  

• [J140] Д. Э. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, «Бистабильность в метаматериалы грибовидного типа », Ж. Прил. Физ., 122, 014303, 2017.

• [J139] М. Г. Сильвейринья, «Низкоэнергетический Черенковское свечение », Нац. Фотоника, 11, стр. 269, 2017.

• [J138] М. Г. Сильвейринья, “Топологические Угловой момент и радиационный перенос тепла на замкнутых орбитах ”, Phys. Ред.В, 95, 115103, 2017.

• [J137] С. А. Х. Гангарадж, М. Г. Сильвейринья, Джордж В. Хэнсон, «Ягодная фаза, ягодная связь и число Черна для континуума. Бианизотропный материал с точки зрения классической электромагнетизма », IEEE J. Multiscale and Multiphys. Comput. Техн., 2, 3-17, 2017.

• [J136] М. Г. Сильвейринья, «Защита симметрии PTD. Аномалия рассеяния в оптике ”, Phys. Ред. B, 95, 035153, 2017. Это статья была выбрана редакцией PRB в число редакционных Предложение.

• [J135] С. Ланнебер, М. Г. Сильвейринья, «Негативное спонтанное Излучение движущимся двухуровневым атомом », J. Опт., 19, 014004, 2017 (Спецвыпуск по квантовой плазмонике — приглашенная статья).

• [J134] М. Г. Сильвейринья, «Объемный край соответствие для топологических фотонных континуумов ”, Phys. Ред. B, 94, 205105, 2016.
  

• [J133] А.Б. Яковлев, М. Хедаяти, М. Г. Сильвейринья, Г. В. Хансон, «Местный житель. Модель проницаемости, зависящая от толщины, для нелокальных ограниченных Структуры с проволочной средой ”, Phys.Ред. B, 94, 155442, 2016.

• [J132] Т.А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Единый интерфейс. Крутящий момент Казимира », New J. Phys., 18, 103030, 2016.

• [J131] S. Ланнебер, М. Г. Сильвейринья, “Волновые неустойчивости и Однонаправленный световой поток в полости с вращающимися стенками ”, Физ. Ред. A, 94, 033810, 2016. Эта статья была выбрана редакторами PRA в качестве предложения редакции.

• [J130] А.Д. Ягджян, М. Г. Сильвейринья, “Дополнительная граница условие для электрических квадрупольных континуумов, полученное из Максвелла дифференциальные уравнения », Радио Наук, 51, 10.1002/2016 RS006066, 2016.

• [J129] H. Latioui, M. G. Silveirinha, “Перенос в ближнем поле изогнутым многопроволочным эндоскопом », Дж. Прил. Физ., 120, 063103, 2016.

• [J128] Д. Э. Фернандес, М. Родригес, Дж. Фалькао и М. Г. Сильвейринья, «Эволюция во времени Электронные волны в сверхрешетках графена », AIP Advances, 6, 075109, 2016.

• [J127] Д. Э. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, “Однолучевая оптический конвейер для хиральных частиц ”, Phys. Rev. Appl., 6, 014016, 2016. Этот документ был выбранный редакции PR-Applied to be an Editors ‘Предложение.

• [J126] Ф. Р. Пруденсио, М. Г. Сильвейринья, «Оптический изоляция циркулярно поляризованного света со спонтанным магнитоэлектрический эффект ”, Физ. Rev. A, 93, 043846, 2016.
  

• [J125] М. Г. Сильвейринья, «Z ₂ Топологические Индекс непрерывных фотонных материалов ”, Phys. Ред. B, 93, 075110, 2016.

• [J124] Т.А. Моргадо, Дж. Т. Коста, М. Г. Сильвейринья, «Магнитная одноосная проволока. Среда ”, Phys. Ред. B, 93, 075102, 2016.

• [J123] Т.А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Суперколлимация излучение точечного источника в одноосной проволочной среде », EPJ Applied Metamaterials, 2, 14, 2015 г.

• [J122] S. Ланнебер, М. Г. Сильвейринья, “Оптический метаатом для локализация света с квантованной энергией », Nature Communications, 6, 8766, 2015.

• [J121] E. P. Алвес, Т. Грисмайер, М. Г. Сильвейринья, Р. А. Фонсека, Л. О. Сильва, “Замедление глобально нейтрального релятивистского сдвига пучка e-e +. вакуум ”, Физика плазмы. Контроль. Fusion, 58, 014025 (8pp), 2015.
.

• [J120] I.Гребикова, Л. Елинек, М. Г. Сильвейринья, “Состояние вложенной энергии в открытой полупроводниковой гетероструктуре ”, Физ. Ред. B, 92, 155303, 2015.

• [J119] М. Г. Сильвейринья, “Инварианты Черна для сплошных сред ”, Phys. Ред. B, 92, 125153, 2015.

• [J118] А. Д. Ягджян, М. Г. Сильвейринья, А. Н. Аскарпур, А. Алё, “Электрическая квадруполяризуемость источника, управляемого Диэлектрическая сфера », Прогресс. Electromagnetics Research B, 63, г. 95–106, 2015.

• [J117] M. G. Silveirinha, C. D. Giovampaola, N. Энгета, «Два случая пространственных преобразований», Фил. Пер. R. Soc. А, 373, 20140352, 2015.

• [J116] Т. А. Моргадо, Д. Э. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, «Аналитический раствор. для тормозной способности черенковского излучения в одноосном нанопроволочный материал », Фотоника, 2, 702-718, 2015.

• [J115] Д. Э. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, «Луч оптического трактора. с киральным светом ”, Phys.Rev. A, (Быстрая связь), 91, 061801 (R), 2015.

• [J114] Дж. С. Маркос, М. Г. Сильвейринья, Н. Энгета, “Мю-почти нулевое сверхсвязь”, Phys. Rev. B, 91, 195112, 2015. Этот документ был выбран редакцией PRB в качестве предложения редакции.
  

• [J113] С. Ланнебер, М. Г. Сильвейринья, “Эффективный гамильтониан для электронных волн в искусственном графене: первые принципы вывод ”, Phys. Ред.B, 91, 045416, 2015.

• [J112] Т. А. Моргадо, Дж. С. Маркос, Дж. Т. Коста, Дж. Р. Коста, К. А. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, «Перевернутая радуга с нелокальный метаматериал », Прил. Phys. Lett., 105, 264101, 2014.

• [J111] М. Г. Сильвейринья, «Спонтанное Нарушение симметрии четности и времени в движущихся средах ”, Phys. Ред. A, 90, 013842, 2014.

• [J110] М. Г. Сильвейринья, «Граничные условия. для квадрупольных метаматериалов ”, Нов.J. Phys., 16, 083042 (1-30), 2014.

• [J109] М. Г. Сильвейринья, «Оптические нестабильности. и спонтанное излучение света поляризуемым движущимся веществом ”, Phys. Ред. X, 4, 031013, 2014.

• [J108] Ю. Ли, М. Г. Сильвейринья, «Излучение короткого Вертикальный диполь в стержневой решетке с металлической опорой ”, Фотонная наноструктура. (ПНФА), 12, 350–359, 2014.

• [J107] Д. Э. Фернандес, Н. Энгета, М. Г. Сильвейринья, «Червоточина для электрона. волны в графене ”, Физ.Ред. B (Стремительный Связь), 90, 041406 (R), 2014.

• [J106] К. А. Фернандес, Дж. Р. Коста, Э. Б. Лима, М. Г. Сильвейринья, «Обзор 20 лет Исследования линз микроволнового и миллиметрового диапазона в «Instituto de Telecomunicações »», IEEE Журнал «Антенны и распространение», 57, стр. 249, 2015.

• [J105] Д. Э. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, «Яркое и темное. Пространственные солитоны в металлических массивах нанопроволок ”, Фотонная наноструктура.(ПНФА), 12, 340–349, 2014.

• [J104] М. Г. Сильвейринья, «Теория квантовой Трение ”, New J. Phys., 16, 063011 (1-29), 2014.

• [J103] М. Г. Сильвейринья, К. А. Фернандес, Дж. Р. Коста, «Графическое средство для измерения комплексной диэлектрической проницаемости на Микроволновые и миллиметровые длины волн », IEEE Microw. Беспроводной компонент. Lett., 24, 421-423, 2014.

• [J102] М. Г. Сильвейринья, «Улавливание света на открытом воздухе. Плазмонные наноструктуры ”, Физ.Ред. A, 89, 023813, 2014.

• [J101] М. Г. Сильвейринья, Н. Энгета, «Гигант. нелинейность в сверхрешетках полупроводников с нулевой запрещенной зоной ”, Физ. Ред. B, 89, 085205, 2014.

• [J100] Д. Э. Фернандес, С. И. Масловски, М. Г. Сильвейринья, “Асимметричный Метаматериалы грибовидного типа », IEEE Пер. Теория и техника СВЧ., 62, 8-17, 2014.

• [J99] М. Г. Сильвейринья, «Квантование Электромагнитное поле в недисперсионных поляризуемых движущихся средах выше Черенковский порог ”, Phys.Ред. А, 88, 043846, 2013.

• [J98] Т. А. Моргадо, Дж. М. Алвес, Дж. С. Маркос, С. И. Масловски, Дж. Р. Коста, К. А. Фернандес, М. Г. Сильвейринья, «Пространственно ограниченные УВЧ Обнаружение RFID с помощью сетки из метаматериалов », IEEE Trans. по антеннам и распространению., 62, 378-384, 2014.

• [J97] Г. В. Хансон, М. Г. Сильвейринья, П. Бургиньоли, А. Б. Яковлев, “Нелокальная восприимчивость проволочной среды в пространственном область с учетом материальных границ », New J.Физ., 15, 083018 (1-24), 2013.

• [J96] Д. Э. Фернандес, С. И. Масловский, Г. В. Хансон, М. Г. Сильвейринья, “Резонансы Фано в вложенные проволочные среды ”, Физ. Ред. B, 88, 045130, 2013. [В этой статье был выбран редакцией PRB в качестве предложения редакции].
  

• [J95] С. И. Масловски, М. Г. Сильвейринья, “Квантовое трение на одноатомных слоях и его классическом аналоге ”, Физ. Ред. B, 88, 035427, 2013.

• [J94] М. Г. Сильвейринья, «Теория Пространственные оптические солитоны в металлических нанопроволоках ”, Физ. Ред. B, 87, 235115, 2013.

• [J93] М. Г. Сильвейринья, Н. Энгета, «Пространственный Делокализация и идеальное туннелирование волн материи: электрон совершенный Линза », Phys. Rev. Lett., 110, 213902, 2013.

• [J92] Т.А. Моргадо, С. И. Масловски, М. Г. Сильвейринья, «Сверхвысокий Казимир. Момент взаимодействия в системах с нанопроволочными волокнами », Optics Express, 21, 14943, 2013.

• [J91] А.Д. Ягджян, А. Алу, М. Г. Сильвейринья, «Гомогенизация пространственно-дисперсионные массивы метаматериалов в терминах обобщенных электрическая и магнитная поляризации », Фотонная Наноструктура, 11, 374, г. 2013.

• [J90] М. Г. Сильвейринья, «Эффективная среда. Отклик массивов из металлических нанопроволок с диэлектрической основой керровского типа », Phys. Ред. B, 87, 165127, 2013.

• [J89] Y.Ли, М. Г. Сильвейринья, «Излучение от Диполь Герца, встроенный в пластину из проволоки », антенны IEEE и Беспроводное распространение. Lett., 12, 401, 2013.

• [J88] М. Г. Сильвейринья, Н. Энгета, «В духе метаматериалов. Модель электронных волн в объемных полупроводниках ”, Физ. Ред. B, 86, 245302, 2012.

• [J87] М. Г. Сильвейринья, С. И. Масловски, «Обмен импульсом. между движущимся веществом, вызванным колебаниями нулевой точки Электромагнитное поле ”, Phys.Ред. A, 86, 042118, 2012.

• [J86] К.С. Р. Кайпа, А. Б. Яковлев, С. И. Масловский, М. Г. Сильвейринья, “Визуализация ближнего поля с нагруженной проволочной средой ”, Физ. Ред. B, 86, 155103, 2012.

• [J85] M. G. Silveirinha, N. Engheta «Трансформационная электроника: адаптация эффективной массы Электроны ”, Phys. Ред. B, (Быстрая связь), 86, 161104 (R), 2012.

• [J84] Дж. Т. Коста, М.Дж. Сильвейринья, «Макроскопический Электромагнитный отклик пространственно-дисперсионного объекта произвольной формы Тела, образованные металлическими проволоками ”, Phys. Ред. B, 86, 075129, 2012.
  

• [J83] Т.А. Моргадо, Дж. С. Маркос, С. И. Масловски, М. Г. Сильвейринья, “Отрицательное преломление и частичная фокусировка с помощью перекрестной проволочной сетки: физические данные и Экспериментальная проверка », Прил. Phys. Lett., 101, 021104, 2012.

• [J82] Т.А. Моргадо, С. И. Масловски, М. Г. Сильвейринья, “Одноосный неопределенный Материал, образованный спиральными проволоками », New J. of Phys., 14, 063002, 2012.

• [J81] Дж. Т. Коста, М. Г. Сильвейринья, «На основе ахроматических линз. на материале нанопроволоки с аномальной дисперсией », Optics Express, 20, 13915, 2012.

• [J80] М. Г. Сильвейринья, Н. Энгета, «Эффективное Средний подход к электронным волнам: сверхрешетки графена ”, Phys.Ред. B, 85, 195413, 2012.

• [J79] М. Г. Сильвейринья, С. И. Масловски, “Излучение элементарных источников в среде одноосной проволоки”, Phys. Ред. B, 85, 155125, 2012.

• [J78] Г. В. Хансон, Э. Форати, и М. Г. Сильвейринья, «Моделирование пространственно-дисперсионные проволочные среды: транспортное представление, сравнение с натуральными материалами и дополнительными граничными условиями », IEEE Trans. по антеннам и распространению., 60, 4219, 2012.

• [J77] Д. Э. Фернандес, С. И. Масловский, М. Г. Сильвейринья, “Черенковское излучение в нанопроволочный материал ”, Phys. Ред. B, 85, 155107, 2012.

• [J76] М. Г. Сильвейринья, Н. Энгета, «Отбор проб и сжатие электромагнитных волн через субволновые сверхузкие области или открытия ”, Phys. Ред. B, 85, 085116, 2012.

• [J75] К.С. Р. Кайпа, А.Б. Яковлев, С.И. Масловский, М.Г. Сильвейринья, «Грибной тип. Поверхность с высоким сопротивлением и нагруженными переходными отверстиями: модель гомогенизации и Ультратонкий дизайн », Антенны IEEE и Wireless Propag. Lett., 10, с. 1503, 2011.

• [J74] S. I. Масловски, М. Г. Сильвейринья, “Силы Казимира на пороге эффекта Черенкова”, Phys. Ред. A, 84, 062509, 2011.
  

• [J73] К. С. Р. Кайпа, А. Б. Яковлев, С. И. Масловский, М. Г. Сильвейринья, “Неопределенный диэлектрик. отклик и отрицательное преломление на все углы в конструкции с глубоко-субволновые включения ”, Физ.Ред. B, 84, 165135, 2011.

• [J72] Дж. Т. Коста, М. Г. Сильвейринья, «Имитация Линза Веселаго-Пендри с широкополосным согласованным двойным негативом метаматериалы ”, Phys. Ред. B, 84, 155131, 2011.

• [J71] А. Ало, А. Д. Ягджян, Р. А. Шор, М. Г. Сильвейринья, “Причинно-следственные связи в гомогенизация метаматериалов ”, Phys. Ред. B, 84, 054305, 2011.

• [J70] Т.А. Моргадо, Дж.С. Маркос, М. Г. Сильвейринья, С. И. Масловски, «Сверхограниченные чересстрочные плазмоны», Phys. Rev. Lett. 107, 063903, 2011.

• [J69] М. Г. Сильвейринья, К. Р. Медейрос, К. А. Фернандес, Дж. Р. Коста, «Разрешение субволновых объектов с суперлинза с перекрестной проволочной сеткой работала в режиме обратного рассеяния », Нью Дж. Phys. 13, 053004, 2011.

• [J68] Дж. Т. Коста, М. Г. Сильвейринья, А. Алу, «Пойнтинг Вектор в метаматериалах с отрицательным показателем преломления ”, Phys.Ред. B, 83, 165120, 2011.

• [J67] М. Г. Сильвейринья, «Изучение справедливость соотношений Крамерса-Кронига для магнитной проницаемость ”, Физ. Ред. B, 83, 165119, 2011.

• [J66] М. Г. Сильвейринья, «Временная область Гомогенизация метаматериалов ”, Phys. Ред. B, 83, 165104, 2011.

• [J65] S. I. Масловски, М. Г. Сильвейринья, «Подражая Бойеру. Отталкивание Казимира с помощью нанопроволоки ”, Phys.Rev. A, 83, 022508 2011. [эта работа была отмечена в статье под названием «Как парить над вакуумом »Дэвида Харриса в выпуск научно-популярного журнала New Scientist от 11 февраля 2011 г.].

• [J64] К. С. Р. Кайпа, А. Б. Яковлев, М.Г. Сильвейринья, «Характеристика отрицательного преломления с помощью многослойной Метаматериалы грибовидного типа в микроволнах », J. Appl. Phys. 109, 044901 (1-10), 2011.
  

• [J63] S.И. Масловский, Т.А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, К. С. Р. Кайпа, А. Б. Яковлев, “Обобщенные дополнительные граничные условия для проволоки. медиа », New J. Phys., 12, 113047, 2010.

• [J62] М. Г. Сильвейринья, С. И. Масловски, «Физические ограничения на взаимодействие Казимира металл-диэлектрик. метаматериалы: подход эффективной среды », Phys. Rev. A, 82, 052508, 2010.

• [J61] М. Г. Сильвейринья, С. И.Масловский, Комментарий к книге «Отталкивающая сила Казимира в хиральных метаматериалах», Phys. Rev. Lett., 105, 189301, 2010.
  

• [J60] Т.А. Моргадо, Дж. С. Маркос, М. Г. Сильвейринья, С. И. Масловский, “Экспериментальная проверка полной реконструкции ближнее поле с линзой из метаматериала », Прил. Phys. Lett., 97, 144102, 2010.
  

• [J59] S. I. Масловски, М. Г. Сильвейринья, «Силы Казимира-Лифшица сверхдальнего радиуса действия, опосредованные нанопроволокой. материалы ”, Phys.Ред. А, 82, 022511, 2010 [Рисунок 5 из этого документа был выбран для отображения в веб-сайт PRA в рамках «Калейдоскопа»].

• [J58] М. Г. Сильвейринья, «Ответ на Комментарий к «Вектор Пойнтинга, скорость нагрева и запасенная энергия в структурированные материалы: вывод из первых принципов ””, Phys. Ред. B, 82, 037104, 2010.

• [J57] М. Г. Сильвейринья, «Казимир взаимодействие между пластинами металл-диэлектрик из метаматериала: Притяжение при все макроскопические расстояния ”, Физ.Ред. B, 82, 085101, 2010.

• [J56] М. Г. Сильвейринья, А. Б. Яковлев, «Отрицательное преломление одноосной проволочной средой с подавленным пространственным Дисперсия ”, Phys. Ред. B, 81, 233105, 2010.

• [J55] Т. А. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Фокусировка электромагнитное излучение плоской пластиной из скрещенной проволочной сетки метаматериал », Метаматериалы, 4, стр. 112–118, 2010.

• [J54] M.G.Silveirinha, C.Р. Медейрос, К. А. Фернандес, Дж. Р. Коста, «Экспериментальная проверка широкополосной связи. Суперлинзирование с использованием метаматериала с экстремальным индексом Преломление ”, Phys. Ред. B (BR), 81, 033101, 2010.

• [J53] Дж. Т. Коста, М. Г. Сильвейринья, С. И. Масловски, «Метод конечных разностей частотной области для Извлечение эффективных параметров метаматериалов ”, Phys. Ред. B, 80, 235124, 2009.

• [J52] М. Г. Сильвейринья, «Вектор Пойнтинга, скорость нагрева и запасенная энергия в структурированных материалах: первый вывод принципов ”, Phys.Ред. B, 80, 235120, 2009.

• [J51] С. И. Масловски, М. Г. Сильвейринья, “Нелокальные диэлектрическая проницаемость из квазистатической модели для класса проволочных сред ”, Физ. Ред. B, 80, 245101, 2009.

• [J50] М. Г. Сильвейринья, «Дополнительные Граница Условия для несвязанных проводных сред », Нов. J. Phys., 11, 113016 (27pp), 2009.

• [J49] Б. Эдвардс, А. Алё, М. Г. Сильвейринья, Н. Энгета, «Экспериментальная проверка плазмонной маскировки в микроволновом диапазоне. Частоты », Phys.Rev. Lett., 103, 153901, 2009.

• [J48] M. G. Silveirinha, J.D. Баэна, Л. Елинек, Р. Маркес, “Нелокальный Усреднение массива кубических частиц из резонансных Кольца », Метаматериалы, 3, 115–128, 2009.

• [J47] А. Б. Яковлев, М. Г. Сильвейринья, О. Луукконен, К. Р. Симовский, И.С. Нефедов, С.А. Третьяков, “Характеристика Распространение поверхностных волн и волн утечки на слябах из проволоки и Грибные структуры на основе локальной и нелокальной гомогенизации Модели », IEEE Trans.Теория и техника СВЧ, 57, с. 2700-2714, 2009.

• [J46] О. Луукконен, М. Г. Сильвейринья, А. Б. Яковлев, С. Симовски Р., Нефедов И. С., Третьяков С. А. Эффекты пространственного Дисперсия при отражении от искусственного импеданса грибовидного типа Поверхности », IEEE Trans. СВЧ Теория и техника, 57, с. 2692-2699, 2009.
  

• [J45] Т. Моргадо, М. Г. Сильвейринья, «Транспортировка произвольная компонента ближнего поля с массивом наклонных проводов ”, New J.Физ., 11, 083023 (1-21), 2009.

• [J44] M. Г. Сильвейринья , «Аномальное рассеяние цветов света призмой из метаматериала», Phys. Rev. Lett., 102, 193903, 2009 [А Рисунок из этой статьи попал на обложку журнала 15 мая. выпуск Physical Review Letters].

• [J43] M. Г. Сильвейринья , “Широкополосная отрицательная рефракция с перекрещенной проволочной сеткой”, Phys. Ред. B (BR), 79, 153109, 2009.

• [J42] M. Г. Сильвейринья , Н. Энгета, «Транспортировка изображения через субволновую дыру», Phys. Rev. Lett., 102, 103902, 2009. [Исследование статья о нашей работе появилась на сайте Nature Photonics].
  

• [J41] А. Рахман, П.А. Белова, М. Г. Сильвейринья , К. Р. Симовски, Ю. Хао, К. Парини, «Важность резонанса Фабри-Перо и роль экранирования в субволновые характеристики визуализации многопроволочных эндоскопов »Прил.Phys. Lett., 94, 031104, 2009.
  

• [J40] B. Эдвардс, А. Алю, М. Г. Сильвейринья , Н. Энгета, «Безотражающие резкие изгибы и углы в волноводах с использованием Эффекты эпсилона, близкие к нулю », J. Appl. Phys., 105, 044905, 2009.
  

• [J39] M. G. Silveirinha , «Искусственная плазма сформирована соединенными металлическими проводами на инфракрасных частотах ”, Физ. Ред. B, 79, 035118 (1-15), 2009.
  

• [J38] Дж. Р. Коста, М. Г. Сильвейринья , К. А. Фернандес, «Оценка двухслойной интегрированной сканирующей линзовой антенны» IEEE Антенны и беспроводное распространение Письма, 7, 781-784, 2008.
  

• [J37] M. G. Silveirinha , A. Alù, N. Engheta, «Механизм маскировки с противофазные плазмонные спутники ”, Физ. Ред. B, 78, 205109 (1-9), 2008.

• [J36] M.Г. Сильвейринья , К. А. Фернандес, Дж. Р. Коста, «Суперлинза из метаматериала с экстремально эффективными параметрами» Phys. Ред. B, 78, 195121 (1-7), 2008.

• [J35] М. Г. Сильвейринья , К. А. Фернандес, Дж. Р. Коста, К. Р. Медейрос, «Экспериментальная демонстрация структурированного материала с экстремальной Эффективные параметры микроволн », Прил. Phys. Lett., 93, 174103 (2008).

• [J34] M. G. Silveirinha , A.Алё, Н. Энгета, «Инфракрасное и оптическое плащ-невидимка с плазмонными имплантатами на основе рассеяния аннулирование »Phys. Ред. B, 78, 075107, 2008.

• [J33] A. Al, M. G. Silveirinha , и N. Engheta, «Анализ линии передачи эпсилон-почти нулевой заполненной узкой каналов », Физ. Ред. E, 78, 016604 (1-10), 2008.

• [J32] J.D. Баэна, Л. Елинек, Р. Маркес, М. ГРАММ. Сильвейринья, «Единая теория гомогенизации для магнитоиндуктивных и электромагнитных волны в метаматериалах расщепленных колец ”, Физ.Ред. А, 78, 013842, г. 2008.

• [J31] М. Г. Сильвейринья, К. А. Фернандес, «Нерезонансный структурированный материал с чрезвычайно эффективным параметры ”, Физ. Ред. B (BR), 78, 033108 (1-4), 2008.

• [J30] М. Г. Сильвейринья, П. А. Белов, «Пространственная дисперсия в решетках разрезных кольцевых резонаторов с проницаемость вблизи нуля ”, Физ. Ред. B (BR), 77, 233104 (1-4), 2008.

• [J29] M. G. Silveirinha, P.А. Белов, К. Р. Симовски «Предел разрешающей способности субволнового диапазона. устройства визуализации, образованные металлическими стержнями », Опт. Lett., 33, 1726, 2008.

• [J28] П.А. Белов, Ю. Чжао, С. Цзе, П. Иконен, М.Г. Сильвейринья , К.Р. Симовски, С. Третьяков, Ю. Хао, К. Парини, «Передача изображений с субволновым разрешением на расстояния несколько длин волн в микроволновом диапазоне », Phys. Ред. B (BR), 77, 193108 (1-4), 2008.

• [J27] M. Г. Сильвейринья , К. А. Фернандес, Дж. Р. Коста, «Дополнительное граничное условие для проволочной среды, соединенной с металлической поверхностью «, New J. Phys., 10, 053011 (1-17), 2008.

• [J26] М. G. Silveirinha , A. Al, J. Li, N. Engheta, «Наноизоляторы и наноконнекторы для оптических наноцепей», J. Appl. Физ., 103, 064305, 2008.

• [J25] B. Эдвардс, Андреа Алу, М.Янг, M. G. Silveirinha , N. Engheta, «Экспериментальная проверка ε-близкая к нулю суперсвязь метаматериалов и сжатие энергии с использованием СВЧ волновод «, Phys. Rev. Lett., 100, 033903, 2008.

• [J24] M. G. Silveirinha , «Обобщенный Формулы Лоренца-Лоренца для микроструктурированные материалы », Phys. Rev. B, 76, 245117 (1-9), 2007.

• [J23] M. G. Silveirinha , C.А. Фернандес, Дж. Р. Коста, «Электромагнитная характеристика Текстурированные поверхности, образованные Металлические штифты », IEEE Пер. по антеннам и проп., 56, п. 405-415, 2008.
  

• [J22] M. G. Silveirinha , «Конструкция трансформаторов линейно-круговой поляризации, изготовленных из длинных Плотно упакованные металлические спирали », IEEE Пер. по антеннам и проп., 56, п. 390-401, 2008.

• [J21] M.Г. Сильвейринья и Н. Энгета, «Теория сверхсвязи, энергия волны сжатия и поле». Удержание в узких каналах и узких изгибах с использованием Epsilon-Near-Zero Метаматериалы «, Phys. Rev. B, 76, 245109 (1-17), 2007.

• [J20] П. А. Белов, К. Р. Симовски, П. Иконен, М. Г. Сильвейринья и Ю. Хао, «Передача изображения с субволновым разрешением
  в микроволновом, терагерцовом и оптическом диапазонах частот », Журнал коммуникационных технологий и Электроника, 52, стр.1009–1022, 2007.

• [J19] M. G. Silveirinha , К. А. Фернандес, «Поперечное среднее поле». Подход к определению характеристик тонких пластин из метаматериалов «, Phys. Rev. E, 75, 036613 (1-17), 2007.
  

• [J18] A. Al, M. Г. Сильвейринья , А. Саландрино, Н. Энгета, «Метаматериалы Эпсилон, близкие к нулю (ENZ), и источники электромагнитного излучения: Настройка фазовой диаграммы излучения «, Phys. Rev.В, 155410 (1-13), 2007.
  

• [J17] M. G. Silveirinha , A. Alù, N. Engheta, «Метаматериалы с параллельными пластинами для маскировки. Структуры », Phys. Rev. E, 75, 036603 (1-16), 2007.
  

• [J16] M. G. Silveirinha , «Подход к гомогенизации метаматериалов с Приложение к характеристике микроструктурированных композитов с Отрицательные параметры », Phys. Rev. B, 75, 115104 (1-15), 2007.
  

• [J15] M. Г. Сильвейринья , Н. Энгета, «Дизайн согласованного нулевого индекса метаматериалы с использованием немагнитных включений в эпсилон-околонулевых средах », Phys. Ред. B, 75, 075119 (1-10), 2007.
  

• [J14] M. G. Silveirinha , П. А. Белов, К. Симовски, «Субволновая длина волны. получение изображений в инфракрасных частотах с использованием массива металлических наностержни »Phys. Rev. B, 75, 035108 (1-12) 2007.
  

• [J13] M.Silveirinha , Н. Энгета, «Туннелирование электромагнитной энергии через субволновые каналы и изгибы с использованием материалов, близких к нулю эпсилон «, Phys. Rev. Lett., 97, 157403, 2006.

• [J12] П.А. Белова, М. Г. Сильвейринья , «Разрешение субволновых передающих устройств, образованных проволочной средой », Phys. Ред. E, 73, 056607 (1-9), 2006.

• [J11] M. Г. Сильвейринья , «Модель нелокальной гомогенизации для периодического массива эпсилон-отрицательных стержни », Физ.Ред. E, 73, 046612 (1-10), 2006.

• [J10] M. Г. Сильвейринья , «Дополнительное граничное условие для проволочной среды», IEEE Пер. по антеннам и распространению радиоволн, 54, с. 1766-1780, г. 2006.
  

• [J9] К. А. Фернандес, Р. Маркес, М. Г. Сильвейринья , «Передача в прямоугольных волноводах, периодически загружаемых SRR: Моделирование и измерения », Труды Европейская ассоциация микроволновой печи (специальный выпуск метаматериалы), 2, с.66-70, 2006.

• [J8] M. G. Silveirinha , C. A. Fernandes, «Расчет Электромагнитный Режимы в 2D-фотонных кристаллах: методы улучшения сходимости Скорость метода плоских волн », Электромагнетизм, 26, стр. 175-187, 2006.

• [J7] М. G. Silveirinha , C. A. Fernandes, «Гомогенизация 3D-связанных а также Метаматериалы несвязанных проводов », IEEE Trans.на СВЧ Теория и техн. (Спецвыпуск по метаматериалам), 53, с. 1418 — 1430, 2005.

• [J6] M. Г. Сильвейринья , К. А. Фернандес, «Новая техника ускорения с Экспоненциальная скорость сходимости для оценки периодической функции Грина », IEEE Trans. по антеннам и распространению радиоволн, 53, с. 347 — 355, 2005.

• [J5] M. G. Silveirinha , C. A. Fernandes, «Гомогенизация метаматериалов». Поверхности и плиты: каноническая проблема скрещенных проволочных сеток », IEEE Trans.по антеннам и распространению, (специальный выпуск по Искусственный Магнитные проводники, мягкие / твердые поверхности и др. Сложные поверхности), 53, с. 59-69, 2005.

• [J4] M. G. Silveirinha , C. A. Fernandes, «Гибридный метод для эффективного Расчет зонной структуры трехмерных металлических кристаллов », IEEE Trans. по теории микроволн и Техн., 52, с. 889 — 902, 2004.
.

• [J3] P.A. Белов, Р. Маркес, С.Масловский И. Нефедова, М. Сильвейринья , К. Р. Симовский, С. А. Третьяков, “Сильная пространственная дисперсия в проводе. СМИ в предел очень большой длины волны ”, Phys. Ред. B, 67, 113103, 2003.

• [J2] M. Г. Сильвейринья , К. А. Фернандес, «Эффективная диэлектрическая проницаемость Металлический Кристаллы: формулировка периодической функции Грина », Электромагнетизм, 8, с. 647-663, г. 2003.

• [J1] M.G. Silveirinha , C. A. Fernandes, «Эффективный расчет Группа Структура искусственных материалов с цилиндрическим металлом. Включения », IEEE Trans. On Теория и техника СВЧ, 51, с. 1460-1466, 2003.

---

Диссертация

---

Возможный циркулирующий биомаркер нейрофиброматоза типа 1, связанного с опухолевой нагрузкой

Abstract

Нейрофиброматоз 1 типа (NF1) является наиболее распространенным предрасположенным к опухоли заболеванием, поражающим 1/3500 во всем мире.Пациенты подвержены риску развития доброкачественных (нейрофибром) и злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (MPNST). Тирозинкиназа рецептора AXL вовлечена в несколько видов рака, но до сих пор не исследовалась роль AXL в связанном с NF1 онкогенезе. Недавно растворимая фракция внеклеточного домена AXL (sAXL) была обнаружена в плазме человека, и ее уровень коррелировал с плохим прогнозом у пациентов с раком почек. По сравнению с нормальными человеческими шванновскими клетками, значительно высокий уровень экспрессии AXL был обнаружен в трех из четырех клеточных линий MPNST и двух из трех первичных тканей MPNST.Точно так же уровень sAXL в кондиционированной среде соответствовал уровням белка и мРНК AXL в клеточных линиях MPNST. Кроме того, в двух разных моделях ксенотрансплантата MPNST человека человеческий sAXL можно было обнаружить в плазме мыши. Его уровень был пропорционален размеру опухолей ксенотрансплантата, в то время как человеческий sAXL не был обнаружен до образования опухолей. Лечение с помощью недавно разработанной фотодинамической терапии предотвратило дальнейший рост опухоли и привело к резкому снижению уровней sAXL по сравнению с контрольной группой.Наконец, уровень sAXL был значительно увеличен у пациентов с плексиформными опухолями по сравнению с пациентами только с кожными нейрофибромами, что дополнительно подтверждает роль sAXL как маркера опухолевой нагрузки, связанной с NF1.

Образец цитирования: Johansson G, Peng P-C, Huang P-Y, Chien H-F, Hua K-T, Kuo M-L, et al. (2014) Растворимый AXL: возможный циркулирующий биомаркер опухолевой нагрузки, связанной с нейрофиброматозом 1 типа. PLoS ONE 9 (12): e115916. https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0115916

Редактор: Раффаэле А. Калоджеро, Туринский университет, Италия

Поступила: 16 июня 2014 г .; Принята к печати: 29 ноября 2014 г .; Опубликовано: 31 декабря 2014 г.

Авторские права: © 2014 Johansson et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводов, полностью доступны без ограничений. Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Проект поддержан Министерством науки и технологий Тайваня (NSC 99-3112-B-002-012) и Национальной университетской больницей Тайваня (NTUH 103-002464) для Гуннара Йоханссона и Минг-Джен. Ли. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Введение

Нейрофиброматоз типа 1 (NF1) — одно из наиболее распространенных аутосомно-доминантных заболеваний, которым страдает 1 человек из 3500 во всем мире. Клинические диагностические критерии включают пятна кофе с молоком, кожные или плексиформные нейрофибромы, узелки Лиша, оптическую глиому, костные дефекты и родственников первой степени с NF1. Помимо изменений пигментации кожи, отличительной чертой NF1 является образование доброкачественных опухолей оболочки нервов вдоль периферических нервов (нейрофибромы).Нейрофибромы, как правило, представляют собой небольшие локализованные опухоли (нейрофибромы дермы), которые растут вблизи отростка нерва. Дермальные нейрофибромы возникают в детстве и прогрессивно растут на протяжении всей жизни, особенно в период полового созревания и беременности [1]. Хотя эти опухоли обнаруживаются практически у всех пациентов с NF1, существуют огромные различия в опухолевой нагрузке даже среди членов семьи с одной и той же мутацией NF1. У пациентов может быть от нескольких до нескольких тысяч опухолей. Основная причина различий остается неизвестной, но предполагает участие эпигенетических факторов и / или генов-модификаторов.

Более сложная опухоль обнаруживается примерно у четверти пациентов с NF1. Так называемая плексиформная нейрофиброма (pNFA) обычно возникает в возрасте до 2 лет. В отличие от нейрофибром дермы, pNFA часто окружает нерв целиком, а в некоторых случаях может достигать очень больших размеров, покрывая целые конечности или большие части тела. Полное иссечение часто затруднено из-за их размера и расположения. Это вызывает особую озабоченность, поскольку они могут подвергнуться злокачественной трансформации и стать злокачественной опухолью оболочки периферических нервов (MPNST) [2].Пациенты с NF1 имеют риск развития MPNST в течение жизни 5–13%, часто возникающий в пределах уже существующей pNFA [3]. Учитывая трудности полного удаления большой pNFA и отсутствие эффективных лекарств, срочно необходимы маркеры, которые могут обнаруживать и контролировать прогрессирование pNFA.

Клетки MPNST и нейрофибромы отличаются от нормальных шванновских клеток экспрессией рецепторных тирозинкиназ (RTK) [4], что делает их отличными кандидатами для лекарственного вмешательства. Семейство рецепторов TAM (TYRO3, AXL и MER) задействовано в широком спектре функций, включая лекарственную устойчивость, пролиферацию клеток, адгезию и миграцию клеток.TYRO3 экспрессируется преимущественно в нервной системе, тогда как AXL экспрессируется повсеместно [5]. Рецепторы ТАМ активируются общим лигандом, GAS6, который, как ранее было показано, действует как митоген для шванновских клеток [6]. Недавние исследования показали, что передача сигналов GAS6 / AXL направляет миграцию нейронов посредством пути передачи сигналов с участием RAS, RAC, p38MAPK, MAPKAP kinase 2, PI3K и HSP25, что приводит к реорганизации актина [7]. Повышающая регуляция уровней мРНК AXL была продемонстрирована в одной первичной опухоли MPNST [8], но роль AXL в онкогенезе NF1 все еще неизвестна.

Киназный домен AXL имеет большое сходство с членами семейства тирозинкиназ MET [9]. Было показано, что рецепторы MET и AXL активируют сходные нижестоящие компоненты [5]. Подобно MET, AXL обычно активируется в линиях клеток, устойчивых к лекарствам, и в раковых опухолях [10], [11]. Кроме того, MET часто активируется в опухолях, связанных с NF1 [4], [12], [13]. Внеклеточная часть рецепторов AXL состоит из двух иммуноглобулиноподобных доменов и двух доменов фибронектина типа III, имитирующих структуру N-CAM [9].Внеклеточная часть AXL может быть отщеплена от мембраны с образованием растворимого AXL (sAXL) [14], который присутствует в кондиционированной среде раковых клеток, а также в сыворотке крови человека [14], [15]. В недавней публикации уровни sAXL были снижены у пациентов с раком почек по сравнению с нормальным контролем. Напротив, высокие уровни sAXL коррелировали с ухудшением прогноза в той же группе пациентов [16]. Здесь мы намеревались изучить возможность использования растворимого AXL в качестве маркера для оценки опухолевой нагрузки, связанной с NF1.

Материалы и методы

Заявление об этике

Все клеточные линии MPNST, используемые в этой статье, были ранее опубликованы. Для получения подробной информации о ST8814, T265 и STS26T, пожалуйста, обратитесь к [17], для информации о S462-TY и создании модели ксенотрансплантата S462-TY обратитесь к [18]. Модели мышей с ксенотрансплантатом соответствовали федеральным директивам и одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Национальной больницы Тайваньского университета. Образцы человека, использованные в этом исследовании, были получены в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации, одобрены институциональными наблюдательными советами Национальной больницы Тайваньского университета, и от пациентов было получено письменное информированное согласие.

Первичные культуры и клеточные линии MPNST

Клеточная линия S462-TY была любезным подарком доктора Тимоти Крайпа (Национальная детская больница Колумбуса, Огайо) [18]. Все другие клеточные линии MPNST были любезным подарком от доктора Нэнси Ратнер (Детская больница Цинциннати, Цинциннати, Огайо) и были выращены, как описано [17], [19]. Все клеточные линии MPNST, за исключением STS26T, были получены от пациентов с NF1. STS26T является спорадическим MPNST без известных мутаций NF1 [20]. Первичные клетки нейрофибромы выделяли сразу из резецированных опухолевых тканей, как описано ранее [21].Первичная нейрофиброма и первичные нормальные шванновские клетки человека (NHSC) (ScienCell Research Laboratories, Карлсбад, Калифорния) выращивали на планшетах, покрытых поли-L лизином / ламинином [17].

Реактивы

Кроличьи антитела против AXL, мышиные антитела против бета-актина и козьи антитела против TYRO3 были приобретены в Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Санта-Крус, Калифорния). Кроличий антифосфонный AXL был получен от R&D Systems (R&D Systems, Inc., Миннеаполис, Миннесота). Мы использовали три лентивирусных shРНК против AXL: V2KHS_20187 (AXL-87), V2KHS_202535 (AXL-35) и V2KHS_238259 (AXL-59) (Open Biosystems Inc., Lafayette, Co) [22]. Все кассеты shRNA были вставлены в вектор GIPZ (Thermo Fisher Scientific Inc., Питтсбург, Пенсильвания), и мы использовали пустой вектор GIPZ в качестве отрицательного контроля.

Анализ массива белков и вестерн-блоттинг

Уровни 42 различных фосфорилированных RTK детектировали с использованием набора матриц фосфо-RTK человека от R&D Systems в соответствии с протоколом производителя (R&D Systems, Inc., Миннеаполис, Миннесота). Белковые экстракты получали, как описано ранее [23], из клеточных линий MPNST, ST8814, T265, STS26T и S462 в виде нормальных человеческих шванновских клеток (NHSC), выращенных в логарифмической фазе в среде, содержащей сыворотку [17], [24].Для вестерн-анализа образцы белка денатурировали в 6-кратном буфере для образцов SDS (10% SDS, 30% глицерина, 0,6 M DTT, 0,012% бромфенолового синего, 0,5 M трис-HCl, pH 6,8).

Образцы плазмы человека

Пациенты, соответствующие диагностическим критериям NF1, были набраны из клиники нейрофиброматоза при Национальной университетской больнице Тайваня, Тайбэй, Тайвань. Из периферической вены участников было взято 20 миллилитров цельной крови. Образцы в пробирках, покрытых ЭДТА, центрифугировали с начальным вращением при 2200 × g в течение 15 минут с последующим вращением при 10000 × g в течение 5 минут.Плазму переносили и разделяли на аликвоты перед хранением в морозильной камере -80 ° C. Подписанные формы согласия были получены от всех участников.

Приготовление Lipo-Ce6

Хлорин E6 (Ce6), натуральный продукт из живой хлореллы (Chlorella ellipsoidea), является привлекательным кандидатом в лекарство для фотодинамической терапии (ФДТ), поскольку Ce6 имеет высокое поглощение в красной области спектра. Он также демонстрирует выгодные фотофизические свойства для PDT, такие как длительное время жизни в фотовозбужденных триплетных состояниях и высокое молярное поглощение в красной области видимого спектра.Как только Ce6 подвергается воздействию света определенной длины волны (≈662 нм), Ce6-PDT генерирует активные формы кислорода, что приводит к значительному ингибированию роста злокачественных клеток. Кроме того, Ce6-PDT индуцировал апоптоз за счет активации каспазы-3 и ее нижележащей мишени, расщепления PARP [25]. Хлор е6 (Се6) впервые был инкапсулирован в липосомы путем гидратации пленки. Вкратце, в круглой колбе объемом 660 мл 0,2 мг Се6 в диметилформамиде (ДМФ) добавляли к 15,2 ммоль липидного раствора в хлороформе DSPC (1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина), холестерина и DSPC. -ПЭГ (соотношение молей = 50∶25∶1).После удаления растворителя выпариванием на дне колбы образовывалась пленка, в которую добавляли 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия с последующей обработкой ультразвуком в течение 20 минут до образования липосомных везикул. Затем диспергирование повторяли 10 раз, пропуская через поликарбонатную мембрану с диаметром пор 100 нм на водяной бане при 65 ° C. Для очистки липосомы-Ce6 неуловленный свободный Ce6 и липиды удаляли эксклюзионной хроматографией с использованием колонки Sephadex G-50.

Характеристика липосом

Количество Ce6 в липосомах измеряли путем разрушения липосомного бислоя абсолютным этанолом для высвобождения захваченного Ce6.Концентрацию Ce6 определяли методом УФ-видимой спектроскопии при λ = 400 нм (DU800 Beckman Coulter, США). Концентрацию липидов в липосомах определяли методом Бартлетта [26]. Распределение по размерам измеряли с помощью динамического светорассеяния с использованием измерителя размера частиц (Coulter N4 Plus Submicron, Beckman Coulter, США). В наших препаратах Lipo-Ce6 содержал около 18 мкг Ce6 на мкмоль фосфолипида. Размер частиц составлял от 115 до 125 нм в диаметре.

Мышь с ксенотрансплантатом

Athymic голые мыши (BioLASCO Co., Ltd, Тайбэй, Тайвань) были размещены в среде, свободной от конкретных патогенов, с водой и пищей ad libitum . Мышам подкожно вводили 1 миллион клеток STS26T или 3 миллиона клеток S462-TY. Клетки растворяли в соотношении 1: 1 матригеля и модифицированной Дульбекко среды Игла (DMEM) в концентрации 5 или 15 миллионов клеток на мл. Мышам вводили 200 мкл суспензии клеток в левый бок. В конце исследования животных умерщвляли в соответствии с правилами IACUC.Эксперимент с использованием STS26T повторяли дважды, каждый раз с 10 мышами в группе. Чтобы оценить корреляцию между уровнем sAXL и размером опухоли у мышей, не получавших лечения, кровь брали пункцией сердца. В исследовании использовали в общей сложности 20 мышей с опухолями и 5 контрольных мышей без инъекций.

Для фотодинамической обработки опухолям S462-TY давали возможность вырасти до 100 мм ³ , после чего мышам вводили липосомы 2 мг / кг или 2,5 мг / кг, Lipo-Ce6, растворенные в 0,9% физиологическом растворе.Контрольным мышам вводили 0,9% физиологический раствор в хвостовую вену. Используя диодный лазер с интенсивностью мощности 105 мВт / см ² и длиной волны 662 нм, световая доза 100 Дж / см ² была освещена на опухоль через два часа после инъекции в хвостовую вену. Каждая экспериментальная и контрольная группа состояла из четырех мышей. Размер опухоли и массу тела мышей измеряли каждые три дня. Объем опухоли рассчитывали по следующей формуле: объем = 6 * ширина ² × длина / π.Каждые шесть дней из поднижнечелюстной артерии собирали от пятидесяти до ста микролитров крови. Кровь центрифугировали и плазму хранили при -80 ° C для измерения sAXL с помощью ELISA.

Обнаружение sAXL

Уровень sAXL измеряли с помощью коммерческого набора от R&D System (каталожный № DY154). Для каждого образца человека и мыши мы использовали три независимых концентрации в дубликатах, чтобы гарантировать, что анализ точно измеряет концентрацию. Для исследования на людях плазму разводили в диапазоне от 64 до 256 раз, а плазму мышей — от 8 до 32 раз.После инкубации в течение ночи мы могли определять уровень sAXL при концентрации всего 1 пг / мл с дозозависимыми показаниями, начиная с 8 пг / мл (данные не показаны). Для обнаружения sAXL в кондиционированной среде клеточные линии MPNST выращивали в культуре до 70% слияния. Планшеты промывали в PBS и добавляли DMEM, не содержащую сыворотки. Небольшие образцы кондиционированной среды собирали с каждой чашки в назначенные моменты времени после добавления бессывороточной среды.

Статистический анализ

Весь статистический анализ проводился с помощью двустороннего критерия Стьюдента t с p-значением <0.05 в качестве статистической точки отсечения.

Результаты

Экспрессия рецепторных тирозинкиназ в клеточных линиях MPNST

Для оценки экспрессии рецепторных тирозинкиназ (RTK) в клетках MPNST использовали набор для обнаружения фосфорилированных рецепторных тирозинкиназ для скрининга четырех клеточных линий MPNST и одной партии нормальных клеток Шванна человека (NHSC). Из четырех клеточных линий, использованных в нашем исследовании, три были получены из семейных случаев NF1 (ST8814, T265 и S462), а одна была получена из спорадического случая заболевания (STS26T) [17].Результаты из массива фосфорилированных белков RTK показали, что уровни фосфорилированных EGFR, MET, PDGFRA, PDGFRB, AXL и TYRO3 были увеличены по крайней мере в трех из четырех протестированных линий клеток MPNST (рис. 1A). Два из этих рецепторов, AXL и TYRO3, принадлежат к одному семейству рецепторов и активируются общим лигандом GAS6. Для дальнейшего изучения роли этих рецепторов мы оценили их мРНК и экспрессию белка с помощью КПЦР и Вестерн-анализа. В соответствии с результатами на фиг.1А, три клеточные линии имели повышенные уровни белка AXL по сравнению с NHSC (фиг.2А). Мы только обнаружили повышенные уровни мРНК в одной из этих клеточных линий, что указывает на то, что повышенное фосфорилирование, показанное на фиг. 1A, может быть связано с посттранскрипционной регуляцией (фиг. 1B). Интересно, что линия клеток с самым низким уровнем AXL, S462, имела самую сильную активацию мРНК TYRO3 (рис. 1C). Однако экспрессия мРНК GAS6, кодирующей лиганд для AXL и TYRO3, резко снижалась во всех линиях клеток (рис. . 1D). При Вестерн-анализе белок GAS6 не был обнаружен ни в одной из клеточных линий MPNST (данные не показаны).Повышенная экспрессия белка AXL была также обнаружена в доброкачественных нейрофибромах дермы (рис. 2B). Аналогичным образом, сильно активированный белок AXL также наблюдался в доброкачественных и злокачественных опухолях NF1 по сравнению с непораженным периферическим нервом у того же пациента с NF1 (отмечен знаком «*» на фиг. 2B). Сильная экспрессия AXL также наблюдалась в одном MPNST и трех из четырех образцов дермальной нейрофибромы, полученных от 5 разных пациентов с NF1. Кроме того, мы наблюдали сильную экспрессию AXL в одном образце MPNST, который был получен от пациента без NF1 (отмечен #) (рис.2Б).

Рисунок 1. Повышенная активность фосфорилирования AXL и TYRO3 в клеточных линиях MPNST.

A , используя матрицу фосфо-RTK, измеряли уровни фосфорилирования 42 различных RTK в четырех клеточных линиях MPNST (T265, STS26T, ST8814 и S462) и NHSC. Семь из RTK имели повышенное фосфорилирование в клетках MPNST: ( A , EGFR; B , MET; C , PDGFR-alfa; D , PDGFR-beta; E , рецептор фактора роста инсулина; F , AXL; G , TYRO3). B∼1D , экспрессия мРНК AXL (фиг. 1B), TYRO3 (фиг. 1C) и GAS 6 (фиг. 1D) по сравнению с нормальными человеческими шванновскими клетками (NHSC).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0115916.g001

Рис. 2. Повышенная экспрессия белка AXL в клеточных линиях MPNST и образцах опухолей человека.

A , экспрессия белка AXL в четырех клетках MPNST с помощью вестерн-блоттинга. 2B , экспрессия белка AXL в 3 образцах MPNST, одна узловая нейрофиброма (глубоко расположенная нейрофиброма рядом с седалищным нервом), четыре кожные нейрофибромы и непораженный седалищный нерв у пациента с NF1 была продемонстрирована с помощью иммуноблоттинга.Три образца, отмеченные знаком *, были получены от одного и того же пациента. Остальные шесть образцов получены от шести разных пациентов. Один образец MPNST, помеченный #, был получен от спорадического пациента, без семейного анамнеза или симптомов NF1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0115916.g002

Клеточные линии MPNST высвобождают растворимый AXL в кондиционированную среду

Считается, что уровень белка AXL частично регулируется протеолитическим расщеплением внеклеточной части с образованием растворимой фракции белка [14], [15].Мы вырастили наши клеточные линии MPNST и NHSC до 70% слияния и заменили среду на DMEM, не содержащую сыворотки. В установленные моменты времени кондиционированные среды собирали для оценки уровня растворимого AXL с использованием набора ELISA для человеческого растворимого AXL (sAXL). Уровень sAXL увеличивается в зависимости от времени и может быть обнаружен уже через 15 минут после замены носителя. При оценке уровня sAXL в среде по времени была обнаружена почти идеальная линейная корреляция, указывающая на постоянную скорость высвобождения sAXL из клеток в культуре (рис.3A и S1 рис.). Клеточная линия S462 и NHSC имели низкие, но определяемые уровни sAXL, что хорошо коррелирует с низкими уровнями клеточного AXL в этих клетках (рис. 1B и 2A). Как и ожидалось, сбивание AXL или AXL в сочетании с TYRO3 (shDual) уменьшало количество sAXL в кондиционированной среде (рис. 3D). Уменьшение sAXL в кондиционированной среде соответствовало снижению экспрессии мРНК AXL и общего уровня белка в линиях опухолевых клеток (рис. 3B ~ 3D). Напротив, нокдаун TYRO3 не влиял на количество sAXL в кондиционированной среде (рис.3B∼3D).

Рисунок 3. Высвобождение sAXL в кондиционированную среду клеточных линий MPNST.

A , все четыре клеточные линии MPNST (S462, STS26T, ST8814 и T265) и NHSC высвобождали sAXL в кондиционированную среду на уровнях, которые примерно сопоставимы с уровнями белка полноразмерного AXL в клетках (рис. 2A). . Была обнаружена хорошо согласованная корреляция между временем культивирования и концентрацией sAXL во всех четырех линиях клеток и NHSC (крест символа для клеток S462 с коэффициентом детерминации, R ² = 0.97; ромбы для STS26T с R ² = 0,99, квадраты для ST8814 с R ² = 0,97, треугольники для T265 с R ² = 0,99 и звездочка для NHSC R ² = 0,94). Чтобы еще больше подчеркнуть, что все клеточные линии высвобождают sAXL с постоянной скоростью, данные на рис. 3A представлены в виде 5 отдельных графиков на S1. нокдаун в клеточной линии MPNST T265 либо отдельно, либо в комбинации для нокдауна обоих генов (shDual).Успешное подавление активности было подтверждено с помощью количественной ПЦР (фиг. 3B) и вестерн-блоттинга (фиг. 3C). D , уровни sAXL в клеточной среде были резко снижены в клетках с нокдауном AXL. Напротив, нокдаун TYRO3 не влиял на высвобождение sAXL по сравнению с пустым вектором (GIPZ). В каждом случае уровень sAXL в кондиционированной среде соответствовал уровням мРНК в клетках.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0115916.g003

Человеческая sAXL может быть обнаружена в плазме мышей с ксенотрансплантатом

Чтобы проверить корреляцию между sAXL и опухолевой нагрузкой MPNST, мы инъецировали 19 мышам 1 миллион клеток линии клеток MPNST, STS26T.Клетки растворяли в соотношении 1: 1 матригеля и DMEM при концентрации 5 миллионов клеток на мл. Мышам вводили 200 мкл суспензии клеток в левый бок. Плазму от мышей с ксенотрансплантатом собирали пункцией сердца в установленные моменты времени. Человеческий sAXL был обнаружен у всех мышей в диапазоне 200–2000 пг / мл (рис. 4). Напротив, sAXL не было обнаружено ни у одной из пяти контрольных мышей без прививки. Кроме того, уровень sAXL человека коррелировал с размером опухоли до 2000 мм ³ (коэффициент детерминации, R ² = 0.884) (рис.4).

Рисунок 4. Мыши, несущие опухоли ксенотрансплантата человека MPNST (STS26T), выделяют в кровь человеческий растворимый AXL.

Наблюдалась тенденция к увеличению уровня sAXL в зависимости от размера до тех пор, пока опухоли не достигли 2000 мм ³ . Коэффициент детерминации R ² составил 0,884.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0115916.g004

Фотодинамическая терапия (ФДТ) липо-хлором е6 (Се6) ранее показала свою эффективность при лечении клеточных линий рака желудка [27].Основываясь на схеме фотодинамической обработки Lipo-Ce6 [28], [29], опухоли ксенотрансплантата MPNST были подвергнуты фотодинамической обработке (Рукопись находится в стадии подготовки), и их размер регулярно контролировался. Чтобы проверить возможность использования sAXL в качестве биомаркера опухолевой нагрузки, кровь от обработанных мышей анализировали для оценки уровня sAXL и корреляции с размером опухоли (фиг. 5A). У каждой мыши уровень sAXL увеличивался с увеличением размера опухолей (фиг. 5 C∼5D). Прогрессирование опухоли было полностью устранено у мышей, получавших ФДТ с 2.5 мг / кг Lipo-Ce6 (фиг. 5C) и никакого sAXL не было обнаружено в их плазме (фиг. 5D). Между тем, у мышей, получавших 2 мг / кг Lip-Ce6 PDT, рост опухолей замедлялся (фиг. 5C) и уровни sAXL были снижены по сравнению с контрольной группой. Эти данные демонстрируют высокую корреляцию между опухолевой нагрузкой и уровнем sAXL в плазме (рис. 5D). Примечательно, что лечение не оказало неблагоприятного воздействия на общую массу тела мышей (фиг. 5B).

Фиг. 5. Уровни человеческого sAXL в плазме коррелировали с ростом опухоли и эффективностью Lipo-Ce6 у мышей с ксенотрансплантатом MPNST.

A , опухоли ксенотрансплантата MPNST (S462-TY) позволяли расти до 100 мм ³ . Мышам вводили физиологический раствор, 2 мг / кг или 2,5 мг / кг Lipo-Ce6, путем инъекции в хвостовую вену. Через два часа после инъекции мышей облучали световой дозой 100 Дж / см ² . В , лечение не оказало отрицательного влияния на массу тела. C , рост опухоли был полностью подавлен у мышей, получавших 2,5 мг / мл Lipo-Ce6, с последующей обработкой PDT и частичным подавлением у мышей, получавших 2 мг / кг Lipo-Ce6. D , уровни sAXL соответствовали размеру опухоли во всех трех группах лечения, что дополнительно подтверждает его роль в качестве маркера опухолевой нагрузки, связанной с NF1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0115916.g005

Повышенный уровень растворимого саксл у пациентов с плексиформными нейрофибромами

Учитывая корреляцию между опухолевой массой и уровнем sAXL в плазме у мышей, мы дополнительно исследуем, можно ли воспроизвести эти результаты у человека.Уровни sAXL у 78 пациентов с NF1 и 46 здоровых людей из контрольной группы оценивали с помощью ELISA (таблицы S1 – S3). Пациенты со злокачественными новообразованиями были исключены из исследования, и данные этих пациентов перечислены в отдельном столбце в таблице 1. Остальные 72 пациента с NF1 имели значительно более высокие уровни sAXL (23 ± 13 нг / мл) по сравнению со здоровым контролем. группа (16 ± 6 нг / мл) ( p <0,01, t-критерий Стьюдента, рис. 6А). Чтобы дифференцировать опухолевую нагрузку у пациентов, мы выбрали 36 пациентов с NF1 с плексиформными опухолями и 36 пациентов с только кожными нейрофибромами для сравнения.Интересно, что пациенты с плексиформными нейрофибромами имели значительно более высокие уровни sAXL (26 ± 16 нг / мл) по сравнению с пациентами без плексиформных нейрофибром (18 ± 8 нг / мл) ( p <0,01, таблица 1 и рис. 6B). Напротив, не было обнаружено статистически значимой разницы между группой без плексиформной группы и здоровым контролем (16 ± 6 нг / мл) (таблица 1 и фиг. 6B).

Рисунок 6. Повышенные уровни sAXL в плазме у пациентов с плексиформными нейрофибромами.

A , пациенты с нейрофиброматозом имели значительно более высокие уровни sAXL в плазме.Было 72 пациента с NF1 (ромбики) и 46 контрольных (квадраты). Уровень sAXL был значительно выше у пациентов с NF1, чем у контрольной группы ( p-value <0,005). B , пациенты без плексиформных опухолей (группа «Dermal NFA», квадраты) имели такие же уровни sAXL по сравнению со здоровыми контрольными пациентами (контрольная группа, ромбики, ns = несущественно), в то время как уровни были заметно увеличены у пациентов. с плексиформными опухолями (группа ‘плексиформные’, треугольники) по сравнению с обеими дермальными группами NFA (p <0.01) и здоровую контрольную группу (p <0,0001). C , не было существенной разницы между участниками мужского пола (квадраты) и женского пола (ромбики) ни в одной из групп. D , в группе дермальных NFA, у мужчин с большим количеством дермальных нейрофибром (> 100) уровни sAXL были значительно выше, чем у мужчин с низкой опухолевой нагрузкой NFA (<30) (p <0,05). Тем не менее, между женскими группами не было обнаружено значительной разницы.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0115916.g006

Чтобы исключить другие мешающие факторы, также были проанализированы влияние пола, возраста и количества кожных нейрофибром (таблицы S1 – S2). Интересно, что пациенты женского пола имели более равномерное распределение во всех трех группах, в то время как пациенты мужского пола были сгруппированы при сравнительно более низких концентрациях с несколькими выбросами с высокими уровнями sAXL (рис. 6C). Для дальнейшей оценки этого явления мы разделили группу без плексиформной группы на три подгруппы на основе оценки их опухолевой нагрузки.Оценка проводилась после консультации с соответствующим врачом. Пациенты с менее чем 30 видимыми опухолями были определены как пациенты с низкой опухолевой нагрузкой (n = 8 мужчин / 10 женщин). Пациенты с несколькими сотнями опухолей были определены как тяжелые (n = 4 мужчины / 8 женщин), а пациенты между ними получили средний балл (n = 3 мужчины / 3 женщины). По данным пациентов-мужчин, высокая опухолевая нагрузка коррелировала с пациентами с повышенной концентрацией sAXL (p <0,05), в то время как у пациентов-женщин такой корреляции не наблюдалось (p <0.05) (таблица 1, рис. 6D).

Обсуждение

Клетки MPNST и нейрофибромы отличаются от нормальных шванновских клеток экспрессией рецепторных тирозинкиназ (RTK) [4], что делает их отличными кандидатами для лекарственного вмешательства. До сих пор большинство исследований было сосредоточено на нескольких выбранных RTK, таких как EGFR и PDGFR, но клинические испытания с использованием лекарств, нацеленных на эти рецепторы, имели ограниченный эффект [30], [31]. Здесь мы использовали матрицу фосфо-RTK, измеряющую активность 42 различных RTK.Помимо EGFR [32] и PDGFR [33], о которых ранее сообщалось в контексте NF1, мы обнаружили повышенное фосфорилирование AXL в клеточных линиях MPNST.

Тирозинкиназа рецептора AXL была активирована в доброкачественных и злокачественных опухолях нервной оболочки по сравнению с нормальными шванновскими клетками (рис. 1 и 2). Растворимая форма AXL (sAXL) была обнаружена в кондиционированной среде клеток MPNST (фиг. 3) и в плазме мышей, несущих опухоли ксенотрансплантата человека MPNST (фиг. 4 и 5). Более того, уровень sAXL человека у мышей коррелировал с размером опухолей, в то время как у неинъекционных мышей не было обнаружено sAXL человека (рис.4). Мы проверили эти данные на второй модели ксенотрансплантата, в которой мышей лечили фотодинамической терапией (ФДТ) с использованием возрастающей концентрации липо-хлорина Ce6. Как и ожидалось, уровень sAXL коррелировал с размером опухоли во всех трех группах лечения, что дополнительно подчеркивало роль sAXL как биомаркера опухолевой нагрузки. Наконец, уровень sAXL был повышен у пациентов с NF1 с плексиформными опухолями по сравнению с пациентами только с кожными нейрофибромами и контрольной группой. Имея тенденцию к высокому уровню sAXL у пациентов с большим количеством кожных нейрофибром по сравнению с пациентами с меньшим количеством опухолей (рис.6).

Разница в экспрессии AXL между доброкачественными и злокачественными опухолями до сих пор не ясна. Одному из пациентов в исследовании ампутировали ногу, чтобы удалить опухоль Plexiform / MPNST. Он пожертвовал ногу для нашего исследования, и мы получили опухоль Plexiform / MPNST, доброкачественные нейрофибромы и нормальные ткани седалищного нерва из его ноги. У этого пациента мы обнаружили сильную экспрессию AXL в иссеченной узловой нейрофиброме, в то время как опухоль плексиформной / MPNST от того же пациента имела более низкие уровни; однако он все еще был выше, чем у нормального седалищного нерва.Гистологическое исследование опухоли Plexiform / MPNST показало злокачественную трансформацию в некоторых частях, и неясно, были ли в той части, которая анализировалась в этом эксперименте, злокачественные или доброкачественные клетки. Два других образца MPNST (от двух других пациентов) в этом исследовании имели высокие уровни AXL, как и 1 из 4 кожных нейрофибром (рис. 2B). Остальные три кожные нейрофибромы имели промежуточные уровни между седалищным нервом и злокачественными опухолями (рис. 2В).

Несколько исследований показали, что растворимые рецепторы клеточной поверхности, такие как рецептор тромбоцитарного фактора роста и рецептор эпидермального фактора роста, могут быть обнаружены как в кондиционированной среде раковых клеток, так и в плазме пациентов; однако не было четко продемонстрировано, действительно ли эти растворимые рецепторы клеточной поверхности в плазме происходят из опухолевых клеток [16], [34], [35].В одном исследовании sAXL был обнаружен в опухолевых экссудатах мышей с ксенотрансплантатом [36]; однако авторы использовали антитело, которое обнаруживало AXL как мыши, так и человека. Следовательно, происхождение sAXL не было рассмотрено. Более того, утверждалось, что повышенные уровни sAXL, наблюдаемые у пациентов, не происходят из опухолевых клеток. Заявление было основано исключительно на отсутствии корреляции между размером опухоли и уровнями AXL в сыворотке крови у пациентов с раком почек [16].

В нашем исследовании уровни sAXL, по-видимому, коррелируют с уровнем AXL в клетках MPNST (рис.1–3). Во всех четырех клеточных линиях MPNST, а также в NHSC, высвобождение sAXL поддерживалось с постоянной скоростью в течение времени в бессывороточной среде. Как и ожидалось, высвобождение sAXL было самым низким в S462 и NHSC, что соответствует относительно низким уровням клеточного AXL. (Рис. 2A, 3A и S1 Рис.). Кроме того, нокдаун AXL снижает уровни sAXL в той же степени, что и снижение уровней мРНК и белка AXL (Fig. 3B-3D). Кроме того, человеческий sAXL может быть обнаружен в плазме мышей с ксенотрансплантатом.Обработка фотодинамическим Lipo-ce6 соответственно уменьшала размер опухоли и уровни sAXL. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что sAXL в плазме происходит из опухолевых клеток, и было бы полезно оценить sAXL как маркер опухолевой нагрузки у пациентов с NF1.

Роль AXL в клетках MPNST все еще неясна. В нашем исследовании подавление экспрессии AXL не влияло на пролиферацию клеток или рост подкожной опухоли, но приводило к небольшому, но значительному подавлению миграции клеток (данные не показаны).При эпителиальном раке яичников AXL был сверхэкспрессирован в запущенных метастатических опухолях по сравнению с опухолями низкой степени злокачественности. Авторы заметили снижение роста опухоли после внутрибрюшинных инъекций опухолевых клеток, и аденовирус, несущий sAXL, смог уменьшить рост этих опухолей ксенотрансплантата [37]. Кроме того, недавно было показано, что передача сигналов GAS6-AXL увеличивает адгезию и выживаемость матрикса шванномских клеток [38], что дополнительно подтверждает участие AXL в онкогенезе шванновских клеток.

Интересно, что уровни sAXL, по-видимому, более равномерно распределены у пациентов женского пола по сравнению с пациентами мужского пола (рис.6C – 6D, таблицы S1 и S2). Среди пациентов с кожной нейрофибромой у мужчин один пациент выделялся с sAXL 49 нг / мл по сравнению с другими 16 пациентами, у которых было от 11,5 до 20,6 нг / мл. У этого пациента было огромное количество нейрофибром, включая опухоли позвоночника вдоль всех основных нервов (рис. 6C, таблица S1). Следовательно, высокий уровень sAXL у этого пациента поддерживает общее представление о sAXL как маркере опухолевой нагрузки. В группе дермальной нейрофибромы у четырех пациентов мужского пола с более чем 100 кожными нейрофибромами были значительно более высокие уровни sAXL, чем у десяти пациентов мужского пола с менее чем 30 кожными нейрофибромами (p <0.05). В группе эти пациенты с высокой кожной опухолью имели сопоставимые уровни с пациентами с плексиформной формой мужского пола (рис. 6C – 6D).

Напротив, некоторые из пациенток с легкой формой NF1 и даже некоторые из женщин контрольной группы имели высокие уровни sAXL (рис. 6C, таблица S1). Это может быть вызвано менструальным циклом и гормональными изменениями на уровне sAXL. В предыдущем сообщении было предложено, что передача сигналов GAS6-AXL регулирует миграцию нейронов Gondotropin-Releasing Hormone (GnRH), важный процесс во время полового созревания [7].Однако потенциальное влияние sAXL на высвобождение гормонов у взрослых до конца не изучено.

Было проанализировано

образцов плазмы от пяти пациентов с MPNST и одного с мультиформной глиоблстомой (таблица 1, таблица S3). В группе уровни sAXL не отклонялись от уровней плексиформных опухолей. У пациента с глиобластомой был самый высокий уровень sAXL в исследовании (73,1 нг / мл), в то время как у пяти пациентов с MPNST уровни были аналогичны пациентам с плексиформной формой (в диапазоне от 17,1 до 33.9 нг / мл) (таблица 3). У одного из пациентов с низким показателем MPNST была взята плазма после хирургического удаления всех видимых признаков опухоли. У остальных четырех пациентов были удалены части опухолей, и они проходили курс химиотерапии во время сбора плазмы. Неясно, в какой степени продолжающаяся терапия повлияла на высвобождение AXL. Сравнение уровней sAXL до и после удаления большой плексиформной нейрофибромы или MPNST может дать информацию о роли sAXL как маркера этих опухолей.

В заключение мы сообщаем о повышенной экспрессии и фосфорилировании AXL в клетках MPNST с соответствующим увеличением уровней sAXL в среде, когда опухолевые клетки выращивали в культуре, и в плазме мышей при инъекции голым мышам. Кроме того, in vivo, и исследования на людях подтвердили высокую корреляцию между опухолевой нагрузкой при болезни NF1 и уровнем sAXL в плазме. Следовательно, мониторинг уровня sAXL в плазме может служить полезным ориентиром для роста опухоли и точным мониторингом эффективности лечения у пациентов с NF1 с плексиформной нейрофибромой или MPNST.

Вспомогательная информация

S1 Рис.

Высвобождение sAXL в клеточных линиях MPNST (STS26T, ST8814, S462 и T265) и нормальных клетках Шванна человека (NHSC). Данные на фиг. 3A были разделены на 5 различных графиков, чтобы показать, что sAXL высвобождается с постоянной скоростью во всех клеточных линиях и NHSC. Ось Y представляет собой уровень высвобождения sAXL (нг / мл) клетками, а ось X представляет, как долго (в часах) клетки находятся в бессывороточной среде.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0115916.s001

(PPTX)

S1 Таблица.

Пациенты с NF1 без плексиформной нейрофибромы. Возраст = возраст в годах; Средн. = Средний уровень растворимого в плазме AXL; F = самка; M = самец; Пациент № = Номер пациента; pNFA = рост плексиформной нейрофибромы; sAXL = уровни растворимого AXL в плазме; SD = стандартное отклонение уровней растворимого в плазме AXL; #NFA = количество нейрофибром кожи.

https://doi.org/10.1371 / journal.pone.0115916.s002

(DOCX)

S2 Таблица.

Пациенты NF1 с плексиформной нейрофибромой. Возраст = возраст в годах; Средн. = Средний уровень растворимого в плазме AXL; F = самка; M = самец; Пациент № = Номер пациента; pNFA = рост плексиформной нейрофибромы; sAXL = уровни растворимого AXL в плазме; SD = стандартное отклонение уровней растворимого в плазме AXL; #NFA = количество нейрофибром кожи.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0115916.s003

(DOCX)

S3 Таблица.

Больные раком NF1. Возраст = возраст в годах; Средн. = Средний уровень растворимого в плазме AXL; F = самка; M = самец; MPNST = рост злокачественной опухоли оболочки периферических нервов; Пациент № = Номер пациента; pNFA = рост плексиформной нейрофибромы; sAXL = уровни растворимого AXL в плазме; SD = стандартное отклонение уровней растворимого в плазме AXL; #NFA = количество нейрофибром кожи.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0115916.s004

(DOCX)

Благодарности

Клеточные линии MPNST, использованные в этом исследовании (ST8814, STS26T, T265 и S462), были любезно подарены Нэнси Ратнер из детской больницы Цинциннати (Цинциннати, Огайо). Клеточная линия MPNST S462-TY была любезным подарком Тимоти Крайпа из Национальной детской больницы (Колумбус, Огайо). Мы также хотим поблагодарить Кая Ванга из Института системной биологии (Сиэтл, Вашингтон) за его полезные комментарии и предложения. Авторы также хотели бы поблагодарить основной центр 3 ^rd в Национальной больнице Тайваньского университета за техническую помощь и поддержку.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: GJ CTC MJL. Проведены эксперименты: GJ PCP PYH KTH. Проанализированы данные: GJ CTC MJL. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: MLK KTH MJL CTC HFC. Написал статью: GJ MJL.

Ссылки

1. 1. Фридман Дж, Гутманн Д., Макколлин М., Риккарди В. (1999) Нейрофиброматоз-фенотип, естественная история и патогенез. Балтимор, Массачусетс: Издательство Университета Джона Хопкинса.
2. 2.Корф Б.Р. (1999) Плексиформные нейрофибромы. Am J Med Genet 89: 31–37.
3. 3. Rasmussen S, Yang Q, Friedman J (2001) Смертность при нейрофиброматозе 1: анализ с использованием свидетельств о смерти в США. Am J Hum Genet 68: 1110–1118.
4. 4. Мантрипрагада К.К., Сперлок Г., Клуве Л., Чужанова Н., Фернер Р.Э. и др. (2008) Профилирование числа копий ДНК с высоким разрешением злокачественных опухолей оболочки периферических нервов с использованием целевой сравнительной геномной гибридизации на основе микрочипов.Clin Cancer Res 14: 1015–1024.
5. 5. Linger RM, Keating AK, Earp HS, Graham DK (2008) TAM-рецепторные тирозинкиназы: биологические функции, передача сигналов и потенциальное терапевтическое нацеливание при раке человека. Adv Cancer Res 100: 35–83.
6. 6. Ли Р., Чен Дж., Хаммондс Дж., Филлипс Х., Арманини М. и др. (1996) Идентификация Gas6 как фактора роста шванновских клеток человека. J Neurosci 16: 2012–2019.
7. 7. Нильсен-Прейсс С.М., Аллен М.П., ​​Сюй М., Линсеман Д.А., Павловски Дж. Э. и др.(2007) Для индукции миграции связанной с адгезией киназы требуется фосфатидилинозитол-3-киназа и стимуляция активности rac в нейрональных клетках иммортализованного гонадотропин-рилизинг-гормона. Эндокринология 148: 2806–2814.
8. 8. Weiner TM, Liu ET, Craven RJ, Cance WG (1994) Экспрессия рецепторов фактора роста, киназы фокальной адгезии и других тирозинкиназ в опухолях мягких тканей человека. Энн Сург Онкол 1: 18–27.
9. 9. Робинсон Д.Р., Ву Ю.М., Лин С.Ф. (2000) Семейство протеинтирозинкиназ генома человека.Онкоген 19: 5548–5557.
10. 10. Махадеван Д., Кук Л., Райли С., Сварт Р., Саймонс Б. и др. (2007) Новый переключатель тирозинкиназы — это механизм устойчивости к иматинибу в опухолях стромы желудочно-кишечного тракта. Онкоген 26: 3909–3919.
11. 11. Лю Л., Грегер Дж., Ши Х., Лю Й., Грешок Дж. И др. (2009) Новый механизм устойчивости к лапатинибу в HER2-положительных опухолевых клетках молочной железы: активация AXL. Cancer Res 69: 6871–6878.
12. 12. Су В., Гутманн Д.Х., Перри А., Абунадер Р., Латерира Дж. И др.(2004) CD44-независимый фактор роста гепатоцитов / аутокринная петля c-Met способствует инвазии злокачественных опухолевых клеток оболочки периферических нервов in vitro. Глия 45: 297–306.
13. 13. Rao UN, Sonmez-Alpan E, Michalopoulos GK (1997) Фактор роста гепатоцитов и c-MET в доброкачественных и злокачественных опухолях оболочки периферических нервов. Хум Патол 28: 1066–1070.
14. 14. O’Bryan JP, Fridell YW, Koski R, Varnum B, Liu ET (1995) Трансформирующая рецепторная тирозинкиназа, Axl, посттрансляционно регулируется протеолитическим расщеплением.J Biol Chem 270: 551–557.
15. 15. Ekman C, Stenhoff J, Dahlback B (2010) Gas6 образует комплекс с растворимым рецептором тирозинкиназы Axl в крови человека. J Thromb Haemost 8: 838–844.
16. 16. Густафссон А., Мартушевска Д., Йоханссон М., Экман С., Хафизи С. и др. (2009) Дифференциальная экспрессия Axl и Gas6 в почечно-клеточной карциноме, отражающая прогрессирование опухоли и выживаемость. Clin Cancer Res 15: 4742–4749.
17. 17. Миллер С.Дж., Рангвала Ф., Уильямс Дж., Акерман П., Конг С. и др.(2006) Крупномасштабное молекулярное сравнение человеческих шванновских клеток с линиями и тканями злокачественных опухолевых клеток периферической нервной оболочки. Cancer Res 66: 2584–2591.
18. 18. Маллер Ю.Ю., Вайкунт С.С., Рипбергер М.С., Бэрд У.Х., Саеки Ю. и др. (2008) Тканевый ингибитор металлопротеиназы-3 через онколитический герпесвирус подавляет рост опухоли и сосудистых предшественников. Исследования рака 68: 1170–1179.
19. 19. Йоханссон Г., Маллер Ю.Ю., Коллинз М.Х., Ким М.О., Нобукуни Т. и др. (2008) Эффективное нацеливание in vivo на мишень рапамицинового пути у млекопитающих при злокачественных опухолях оболочки периферических нервов.Mol Cancer Ther 7: 1237–1245.
20. 20. Dahlberg WK, Little JB, Fletcher JA, Suit HD, Okunieff P (1993) Радиочувствительность in vitro клеточных линий саркомы мягких тканей человека и фибробластов кожи, полученных от одних и тех же пациентов. Int J Radiat Biol 63: 191–198.
21. 21. Розенбаум Т., Розенбаум С., Виннер У, Мюллер Х.В., Ленард Х.Г. и др. (2000) Долгосрочная культура и характеристика шванновских клеток, происходящих из нейрофибромы человека. J Neurosci Res 61: 524–532.
22. 22.Chen MW, Hua KT, Kao HJ, Chi CC, Wei LH и др. (2010) гистон-метилтрансфераза h4K9 G9a способствует инвазии и метастазированию рака легких, подавляя молекулу клеточной адгезии Ep-CAM. Cancer Res 70: 7830–7840.
23. 23. De Windt LJ, Lim HW, Haq S, Force T, Molkentin JD (2000). Кальциневрин способствует активации протеинкиназы C и c-Jun Nh3-терминальной киназы в сердце. J Biol Chem 275: 13571–13579.
24. 24. ДеКлю Дж., Папажордж А., Флетчер Дж., Диль С., Ратнер Н. и др.(1992) Аномальная регуляция p21ras млекопитающих способствует росту злокачественных опухолей при нейрофиброматозе фон Реклингхаузена (тип 1). Cell 69: 265–273.
25. 25. Moon YH, Kwon SM, Kim HJ, Jung KY, Park JH и др. (2009) Эффективное получение хлорина е6 высокой степени чистоты и его фотодинамическая противораковая активность на модели опухоли крысы. Онкол Реп 22: 1085–1091.
26. 26. Бартлетт Г.Р. (1959) Методы выделения гликолита с помощью колоночной хроматографии с ионообменными смолами.J Biol Chem 234: 459–465.
27. 27. Намики Ю., Намики Т., Дате М., Янагихара К., Яширо М. и др. (2004) Повышенный фотодинамический противоопухолевый эффект на рак желудка с помощью новой фоточувствительной скрытой липосомы. Pharmacol Res 50: 65–76.
28. 28. Tsai T, Yang YT, Wang TH, Chien HF, Chen CT (2009) Улучшенная фотодинамическая инактивация грамположительных бактерий с использованием гематопорфирина, инкапсулированного в липосомы и мицеллы. Лазеры Surg Med 41: 316–322.
29. 29. Ян Ю.Т., Чиен Х.Ф., Чанг П.Х., Чен Ю.С., Джей М. и др.(2013) Фотодинамическая инактивация CTAB-липосом, нагруженных хлорином е6, против Candida albicans. Лазеры Surg Med 45: 175–185.
30. 30. Альбриттон К. Х., Рэнкин С., Гроб С. М., Ратнер Н., Бадд Г. Т. и др. (2006) Фаза II исследования эрлотиниба при метастатических или неоперабельных злокачественных опухолях оболочки периферических нервов (MPNST). Журнал клинической онкологии, Протоколы ежегодного собрания ASCO, часть I, том 24, № 18S (приложение от 20 июня) 2006: 9518.
31. 31. Аоки М., Набешима К., Кога К., Хамасаки М., Судзумия Дж. И др.(2007) Мезилат иматиниба ингибирует клеточную инвазию в злокачественную опухоль оболочки периферических нервов, вызванную тромбоцитарным фактором роста-BB. Lab Invest 87: 767–779.
32. 32. ДеКлю Дж., Хеффельфингер С., Бенвенуто Дж., Линг Б., Ли С. и др. (2000) Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста в опухолях, связанных с нейрофиброматозом 1-го типа, и на животных моделях NF1. Дж. Клин Инвест 105: 1233–1241.
33. 33. Badache A, De Vries GH (1998) Шванновские клетки, полученные из нейрофибросаркомы, сверхэкспрессируют рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и индуцируются для пролиферации PDGF BB.J Cell Physiol 177: 334–342.

    No related posts.