Побочные эффекты гормона роста: Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Содержание

Вопросы эффективности и безопасности применения препаратов гормона роста в педиатрической практике | #03/17

Применение препаратов гормона роста (ГР) в терапевтических алгоритмах заболеваний, сопровождающихся нарушениями динамики ростовых показателей, сегодня обусловлено широкой доступностью несмотря на высокую стоимость. Рекомбинантный человеческий ГР, полученный биосинтетическим путем, используют в педиатрической практике как средство стимуляции роста, так и как метаболический регулятор нарушенных обменных процессов начиная с 1985 г. Вместе с тем препараты соматропина (МНН препаратов гормона роста) имеют определенные показания с доказанной эффективностью. Основным показанием к назначению соматропина является гипопитуитаризм. Именно лечение недостаточности ГР при гипопитуитаризме препаратами соматропина является патогенетически обоснованным и проводится с заместительной целью.

Применение ГР при других вариантах низкорослости возможно, но прогностически непредсказуемо.

К настоящему времени имеются данные об эффективности лечения ГР детей с внутриутробной задержкой роста, семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли, Рассела–Сильвера, анемией Фанкони, гликогенозом, хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом [1].

С 2003 г. в США используют биосинтетический ГР для лечения детей с идиопатической низкорослостью. Возраст в начале терапии ГР и ответ на терапию ГР в первый год лечения являются основными факторами, определяющими конечный рост при идиопатической низкорослости. Предполагалось, что дети с хорошим ростовым ответом в первый год лечения ГР при идиопатической низкорослости скорее всего будут иметь хороший конечный рост при использовании даже низких доз ГР [2]. Однако результаты наблюдения показали, что индивидуальный эффект терапии остается сложным для предсказания. Большая вариабельность ауксиологических данных, возраст, показатели роста и костного возраста на момент начала терапии, скорость роста в первый год лечения определяют многофакторный анализ, сложный для прогнозирования.

Достаточно сложно прогнозировать ответ на лечение ГР также и при заместительной терапии. Оценка эффективности лечения ГР при соматотропной недостаточности по ауксиологическим параметрам показала, что ростовой ответ является переменным и различен в каждом конкретном случае [3]. Характерной особенностью терапии соматотропной недостаточности является то, что по данным наблюдений за терапией пациентов результат первого года лечения выше, чем в последующие годы. При этом отмечено, что единственным клинически значимым предиктором ответа роста на начало лечения в первый год является возраст начала терапии. Тогда как ни пик ГР при проведении стимуляционных тестов, ни пол, ни рост на момент начала терапии, индекс массы тела (ИМТ), костный возраст, доза ГР не влияют на скорость роста в первый год терапии. Более ранняя диагностика и лечение ГР позволяют достичь лучшего конечного роста в тяжелых случаях недостаточности ГР. Показано, что лучший ответ на лечение отмечался у детей с тяжелой степенью недостаточности ГР [4]. Но, по другим данным, конечный рост не имеет существенных различий у пациентов с тяжелым дефицитом ГР и пациентов с парциальным дефицитом ГР [5].

Рядом исследований было показано, что рост родителей является одним из показателей, который позволяет прогнозировать конечный рост у пациентов с дефицитом ГР, получающих заместительную терапию ГР. Было отмечено, что лечение ГР имеет лучшую эффективность у пациентов, в семьях которых не было родственников с низкорослостью [6].

Хотя лечение препаратами ГР не всегда сопровождается достижением генетически детерминированного роста, увеличение роста в первый год лечения в возрасте до начала полового развития коррелирует с общей прибавкой в росте при терапии. Это подтверждает важность начала лечения до начала пубертата [7].

В настоящее время ведется ряд исследований, с помощью которых подбирается необходимое сочетание лекарственных препаратов, комбинация с которыми ГР улучшит результаты лечения. Так, было показано, что одновременное назначение при врожденном дефиците ГР заместительной терапии ГР и агониста гонадолиберина с целью торможения инициации полового развития не имеет преимуществ перед назначением только ГР [8].

Ростовые эффекты ГР при соматотропной недостаточности у пациентов и с изолированным дефицитом ГР, и у пациентов с множественной недостаточностью гормонов гипофиза выражены с одинаковой степенью: 89% пациентов с изолированной недостаточностью ГР и 81% пациентов при множественном дефиците гормонов гипофиза достигают прогнозируемого роста. Причем бо?льшая прибавка в росте наблюдается в возрасте до начала пубертата [9].

Многолетний опыт лечения препаратами ГР показал, что лечение детей с низкорослостью с использованием дозы соматропина, рассчитанной на массу тела ребенка, сопровождается большой вариабельностью в ростовом ответе на терапию ГР. Вопрос, почему дети с недостаточностью ГР, терапия которых направлена на простое замещение недостающего ГР, имеют такие различные клинические исходы, до настоящего времени не решен.

Ведутся исследования, направленные на поиск фармакогеномных маркеров с прогностической значимостью чувствительности клеток к ГР.

Изучено изменение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) после 1 месяца лечения ГР у детей с недостаточностью ГР и доказано, что имеется зависимость между полиморфизмом клеточного регулятора CDK4 и степенью изменения концентрации ИФР-1. Дальнейшее изучение взаимосвязи геномных маркеров и ранних изменений уровня ИФР-1 может позволить разработать стратегию быстрого индивидуального подбора дозы ГР при врожденной соматотропной недостаточности [10].

Также на конечный рост пациентов, получающих лечение ГР, оказывает влияние наличие или отсутствие полиморфизма SOCS2 (rs3782415). Полиморфизм, выявляемый в GHR, IGFBP3 и SOCS2 локусах, влияет на результаты роста пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, получающих ГР. Использование этих генетических маркеров может определить пациентов, генетически предрасположенных к менее результативному лечению [11].

Конечным результатом подобных исследований должно стать признание важности индивидуального дозирования ГР для каждого пациента на основе конкретных индивидуальных геномных характеристик. Это позволит значительно улучшить терапию, которая в течение долгих лет базируется на принципе «одна дозировка подходит всем».

Насколько терапевтическая эффективность соматропина сопоставима с его безопасностью — вопрос, требующий глубокого детального анализа, решение которого возможно путем накопления опыта применения ГР при лечении различных форм низкорослости.

Безопасность во время лечения и неблагоприятные эффекты лечения ГР тщательно отслеживаются и описываются у детей с дефицитом ГР (как с изолированной, так и с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза) и у детей с идиопатической низкорослостью [12]. Согласно имеющейся информации, полученной в основном из постмаркетинговых исследований, поддерживаемых производителями препаратов ГР, имеется низкая частота (менее 3% пролеченных детей) побочных эффектов и увеличение благоприятного профиля безопасности ГР. Тем не менее, полный спектр потенциальных побочных эффектов ГР не точно диагностируется при помощи постмаркетинговых исследований. Это связано с достаточно длительным сроком лечения, меняющимися в динамике характеристиками больного и невозможностью отследить нежелательные явления после окончания лечения пациента [13–15].

Редко возникающим нежелательным явлением при лечении ГР является внутричерепная гипертензия. Более высокий риск ее развития отмечен в группах больных с хронической почечной недостаточностью, синдромом Шерешевского–Тернера и с органическими причинами дефицита ГР. Внутричерепная гипертензия обычно развивается в начальном периоде лечения или при увеличении дозы препаратов соматропина, прекращается с окончанием терапии ГР. Показанием для проведения фундоскопии офтальмологом являются симптомы, указывающие на внутричерепную гипертензию, такие как сильная головная боль, двоение/нечеткое зрение и рвота. Лечение часто может быть возобновлено при более низких дозах ГР без возврата симптомов.

К осложнениям терапии соматропином относят изменения в костной системе — эпифизеолиз и сколиоз. Эпифизеолиз диагностируется с частотой 73 на 100 000 лет лечения и встречается реже у больных с изолированным дефицитом ГР и идиопатической низкорослостью по сравнению с теми пациентами, у которых дефицит ГР наблюдается вследствие внутричерепных новообразований, краниофарингеомы [16]. Средняя продолжительность от начала терапии ГР до появления эпифизеолиза колеблется от 0,4 до 2,5 лет. Рекомендовано регулярное наблюдение за появлением соответствующих симптомов, таких как боли в бедре и/или боли в колене, изменения в походке, в случае положительного результата — тщательное обследование и консультация ортопеда. Эпифизеолиз требует хирургического вмешательства на эпифизе бедренной кости.

Сколиоз прогрессирует во время лечения ГР из-за быстрого роста, а не является прямым побочным эффектом ГР. Наиболее часто сколиоз развивается при лечении синдромальных форм низкорослости (например, при синдроме Шерешевского–Тернера и синдроме Прадера–Вилли) [17]. У 0,2% детей с идиопатической низкорослостью или с изолированным дефицитом ГР, получавших ГР, отмечено прогрессирование сколиоза [18]. Регулярное обследование на предмет наличия или прогрессирования сколиоза рекомендуется всем пациентам, получающим препараты ГР.

Данные научных публикаций и собственный практический клинический опыт свидетельствуют о необходимости мониторинга показателей метаболизма глюкозы у пациентов, получающих ГР. Это связано с доказанным фактом наличия резистентности к инсулину при лечении препаратами соматропина. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) 1-го типа не увеличивается при терапии ГР. Вместе с тем известно, что больные с синдромом Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли имеют высокий риск развития неиммунных форм сахарного диабета. Снижение чувствительности к инсулину и компенсаторное увеличение секреции инсулина с обеспечением эугликемии сопровождается нарушением толерантности к глюкозе и требует коррекции метаболических нарушений, а в ряде случаев отмены препаратов ГР [19]. Мониторинг потенциального развития сахарного диабета с тестированием крови на уровень глюкозы и/или HbA1c должен быть включен в алгоритм наблюдения за всеми пациентами, получающими препараты ГР.

Патофизиологические и эпидемиологические наблюдения позволяют выразить опасение, что ГР может увеличить риск развития злокачественной опухоли во время или после терапии. Известно, что реализация ростового эффекта ГР опосредована соматомединами, один из которых ИФР-1. ИФР-1 и ГР относятся к веществам с митогенной и антиапоптозной активностью, и их рецепторы обнаружены в опухолях. Состояния нарушенной и избыточной секреции/действия ГР ассоциированы со снижением и повышением риска злокачественности соответственно. Снижение ИФР-1 через ограничение калорийности индуцирует апоптоз и предотвращает или замедляет рост опухоли [20–22]. Некоторые немногочисленные эпидемиологические исследования соотносят увеличение ГР и уровни ИФР-1 с опухолями толстой кишки, молочной железы, щитовидной железы и раком предстательной железы у взрослых [23]. В целом данные литературы указывают на разрешающую/факультативную, а не причинную роль ГР в онкогенезе.

Заболеваемость впервые выявленными во время лечения лейкемией или злокачественными новообразованиями в целом после лечения у детей без сопутствующих факторов риска не увеличивается по сравнению с таковой в общей популяции. Несмотря на данные об отсутствии влияния ГР на появление второго новообразования у детей, в анамнезе которых была неоплазия [24, 25], пункт о повышенном риске развития второго новообразования у пациентов, получавших ГР, в настоящее время присутствует в инструкции по применению на всех препаратах ГР в США. Отсутствуют данные относительно эффектов ГР на риск развития неоплазии у больных с заболеваниями, которые сами отнесены в группу повышенного риска возникновения новообразований. Риск новообразований у пациентов, получающих лечение ГР, был рассмотрен Комитетом по лекарственным средствам и терапии Общества детских эндокринологов, и ключевой рекомендацией является необходимость продолжающегося наблюдения всех пациентов, получавших лечение ГР, и это имеет первостепенное значение [26].

Перед началом терапии ребенка препаратами гормона роста его родители должны быть информированы о не­определенности в отношении долгосрочной безопасности (о неблагоприятных эффектах после терапии в зрелом возрасте).

Долгосрочные исследования (в среднем 17 лет) по наблюдению 6928 детей с изолированной соматотропной недостаточностью идиопатической низкорослостью, или низким гестационным возрастом, которые начали лечение ГР в период между 1985 и 1996 гг., во Франции показали 30%-й рост общей смертности по сравнению с населением в целом [27]. Все виды смертности, связанной с раком, не были увеличены, но стандартизованные показатели смертности были повышены в группах больных с опухолями костной системы, больных с нарушениями в системе кровообращения и больных с кровоизлиянием в мозг. Применение дозы препаратов ГР более 50 мкг/кг/день не рекомендовано. Полученные из той же базы данные в недавнем исследовании показали значительно более высокий риск развития инсульта (особенно геморрагического инсульта) среди пациентов, получавших ГР в детстве [28]. В противоположность этому последующее наблюдение 2543 пациентов с изолированной соматотропной недостаточностью, идиопатической низкорослостью или низким гестационным возрастом из других европейских стран не выявили никакого эффекта воздействия ГР и/или дозы на смертность или частоту развития сердечно-сосудистых событий [29].

Таким образом, имеющиеся данные относительно безопасности терапии ГР для детей с различными формами низкорослости определяют необходимость формирования персонализированного алгоритма диспансерного наблюдения пациента и должны включать информирование родителей ребенка об имеющихся сегодня сведениях о нежелательных явлениях как во время лечения, так и в отдаленные периоды жизни.

Применение высоких доз препаратов гормона роста при синдромальных формах низкорослости должно иметь взвешенный подход к сопоставлению показателей эффективности и безопасности лечения. Увеличение дозы ГР определяет рост шансов, отдаленных метаболических или злокачественных рисков, не обнаруженных в ходе проведенных на сегодняшний день исследований. Изменение характеристик пациентов, этнических особенностей и рост уровня ожирения в детстве может увеличить риск развития СД 2-го типа у получающих ГР.

Определенные побочные эффекты препаратов ГР, связанные с ускоренным ростом (прогрессирование сколиоза и эпифизеолиз) и другими неизвестными механизмами (внутричерепная гипертензия), встречаются редко, однако требуют упреждающего разъяснения и тщательного контроля.

Кроме того, следует помнить об отдаленных последствиях гормонального лечения. Поскольку исследования населения, не получающего ГР, свидетельствуют о том, что высокие нормальные уровни свободного ИФР-1 (часто выявляемые у детей, получавших ГР) могут увеличить риски онкологических заболеваний, потенциальные связи между воздействием ГР и будущими рисками возникновения неоплазии требуют постоянного контроля. И, наконец, соответствующий уровень допустимого риска для новейшей и потенциально самой большой группы пациентов, получавших ГР, — практически здоровых, но низкорослых детей — еще предстоит определить [30].

Литературы

  1. Петеркова В. А. Гипофизарная карликовость: диагностика и лечение // Педиатрия. 2009. № 87 (02). С. 104–110.
  2. Ranke M. B., Lindberg A., Price D. A. et al. KIGS International Board. Age at growth hormone therapy start and first-year responsiveness to growth hormone are major determinants of height outcome in idiopathic short stature // Horm Res. 2007. № 68 (2). Р. 53–62.
  3. Kelnar C. J. Growth hormone for short children — whom should we be treating and why? // J R Coll Physicians Edinb. 2012. № 42 (1). Р. 32–33.
  4. Ranke M. B., Lindberg A. KIGS International Board. Observed and predicted growth responses in prepubertal children with growth disorders: guidance of growth hormone treatment by empirical variables // J Clin Endocrinol Metab. 2010. № 95 (3). Р. 1229–1237.
  5. Cardoso D. F., Martinelli C. E. Jr, Campos V. C. et al. Comparison between the growth response to growth hormone (GH) therapy in children with partial GH insensitivity or mild GH deficiency // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014. № 58 (1). Р. 23–29.
  6. Hilczer M., Smyczynska J., Lewinski A. Parentally-adjusted deficit of height as a prognostic factor of the effectiveness of growth hormone (GH) therapy in children with GH deficiency // Neuro Endocrinol Lett. 2006. № 27 (1–2). Р. 149–152.
  7. Reiter E. O., Price D. A., Wilton P. et al. Effect of growth hormone (GH) treatment on the near-final height of 1258 patients with idiopathic GH deficiency: analysis of a large international database // J Clin Endocrinol Metab. 2006. № 91 (6). Р. 2047–2054.
  8. Colmenares A., González L., Gunczler P., Lanes R. Is the growth outcome of children with idiopathic short stature and isolated growth hormone deficiency following treatment with growth hormone and a luteinizing hormone-releasing hormone agonist superior to that obtained by GH alone? // J Pediatr Endocrinol Metab. 2012. № 25 (7–8). Р. 651–657.
  9. Darendeliler F., Lindberg A., Wilton P. Response to growth hormone treatment in isolated growth hormone deficiency versus multiple pituitary hormone deficiency // Horm Res Paediatr. 2011. № 76. Suppl 1. Р. 42–46.
  10. Stevens A., Clayton P., Tatò L. et al. Pharmacogenomics of insulin-like growth factor-I generation during GH treatment in children with GH deficiency or Turner syndrome // Pharmacogenomics J. 2014. № 14 (1). Р. 54–62.
  11. Braz A. F., Costalonga E. F., Trarbach E. B. Genetic predictors of long-term response to growth hormone (GH) therapy in children with GH deficiency and Turner syndrome: the influence of a SOCS2 polymorphism // J Clin Endocrinol Metab. 2014. № 99 (9). Р. 1808–1813.
  12. Wilson T. A., Rose S. R., Cohen P. et al. Update of guidelines for the use of growth hormone in children: The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee // J Pediatr. 2003. № 143. Р. 415–421.
  13. Bell J., Parker K. L., Swinford R. D. et al. Long-term safety of recombinant human growth hormone in children // J Clin Endocrinol Metab. 2010. № 95. Р. 167–177.
  14. Darendeliler F., Karagiannis G., Wilton P. Headache, idiopathic intracranial hypertension and slipped capital femoral epiphysis during growth hormone treatment: a safety update from the KIGS database // Horm Res. 2007. № 68. Suppl 5. P. 41–47.
  15. Grimberg А., DiVall S., Polychronakos C. et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency // Horm Res Paediatr. 2016. № 86. Р. 361–397.
  16. Mostoufi-Moab S., Isaacoff E. J., Spiegel D. et al. Childhood cancer survivors exposed to total body irradiation are at significant risk for slipped capital femoral epiphysis during recombinant growth hormone therapy // Pediatr Blood Cancer. 2013. № 60. Р. 1766–1771.
  17. Kim J. Y., Rosenfeld S. R., Keyak J. H. Increased prevalence of scoliosis in Turner syndrome // J Pediatr Orthop. 2001. № 21. Р. 765–766.
  18. Cohen P., Bright G. M., Rogol A. D. et al. Effects of dose and gender on the growth and growth factor response to GH in GH-deficient children: implications for efficacy and safety // J Clin Endocrinol Metab. 2002. № 87. Р. 90–98.
  19. Bareille P., Azcona C., Matthews D. R. et al. Lipid profile, glucose tolerance and insulin sensitivity after more than four years of growth hormone therapy in non-growth hormone deficient adolescents // Clin Endocrinol (Oxf). 1999. № 51. Р. 347–353.
  20. Aguiar-Oliveira M., Oliveira F. T., Pereira R. M. et al. Longevity in untreated congenital growth hormone deficiency due to a homozygous mutation in the GHRH receptor gene // J Clin Endocrinol Metab. 2010. № 95. Р. 714–721.
  21. Orme S. M., McNally R. J. Q., Cartwright R. A., Belchetz P. E. For the United Kingdom Acromegaly Study Group: Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study // J Clin Endocrinol Metab. 1998. № 83. Р. 2730–2734.
  22. Speakman J. R., Mitchell S. E. Caloric restriction // Mol Aspects Med. 2011. № 32. Р. 159–221.
  23. Cohen P., Clemmons D. R., Rosenfeld R. G. Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? // Growth Horm IGF Res. 2000. № 10. Р. 297–305.
  24. Wilton P., Mattsson A. F., Darendeliler F. Growth hormone treatment in children is not associated with an increase in the incidence of cancer: experience from KIGS (Pfizer International Growth Database) // J Pediatr. 2010. № 157. Р. 265–270.
  25. Mackenzie S., Craven T., Gattamaneni H. R. et al. Longterm safety of growth hormone replacement after CNS irradiation // J Clin Endocrinol Metab. 2011. № 96. Р. 2756–2761.
  26. Raman S., Grimberg A., Waguespack S. G. et al. Risk of neoplasia in pediatric patients receiving growth hormone therapy — a report from the Pediatric Endocrine Society Drug and Therapeutics Committee // J Clin Endocrinol Metab. 2015. № 100. Р. 2192–2203.
  27. Carel J. C., Ecosse E., Landier F. et al. Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature: preliminary report of the French SAGhE study // J Clin Endocrinol Metab. 2012. № 97. Р. 416–425.
  28. Poidvin A., Touze E., Ecosse E. et al. Growth hormone treatment for childhood short stature and risk of stroke in early adulthood // Neurology. 2014. № 83. Р. 780–786.
  29. Savendahl L., Maes M., Albertsson-Wikland K. et al. Long-term mortality and causes of death in isolated GHD, ISS, and SGA patients treated with recombinant growth hormone during childhood in Belgium, The Netherlands, and Sweden: preliminary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study // J Clin Endocrinol Metab. 2012. № 97. Р. 213–217.
  30. Allen D. B. Growth hormone therapy for short stature: is the benefit worth the burden? // Pediatrics. 2006. № 118. Р. 343–348.

Е. Б. Башнина, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Берсенева1

ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

1 Контактная информация: [email protected]

Секрет вечной старости – Власть – Коммерсантъ

       Газеты, радио и телевидение то и дело рапортуют о появлении новых чудо-средств, продлевающих жизнь. Омолодить человека должны то гормоны, то диета, то антиоксиданты, то стволовые клетки. Между тем далеко не все они безопасны для жизни.

«Старение — варварский феномен, которому просто не место в приличном обществе». Этот афоризм а-ля Оскар Уайльд принадлежит одному из самых известных в мире ученых, занимающихся проблемами старения,— Обри де Грею. Примерно так же о старении думают и миллионы людей в развитых странах, которые привыкли к тому, что врачи могут решить едва ли не любые их проблемы. «‘Бэбибумеры’, которые разменивают шестой десяток со скоростью один человек в 7 секунд, чувствуют неприятные последствия старения организма. У них болят суставы, они лысеют, они теряют силу и болеют чаще,— говорит один из американских экспертов.— Их уже не волнует вопрос продления жизни. Их волнует вопрос продления молодости». Этим объясняется феноменальная мода на самые различные препараты, которые, если верить их создателям, продлевают молодость или даже заставляют биологические часы идти назад. По данным чикагской Американской академии медицины по борьбе со старением, объем рынка товаров и услуг по замедлению старения составляет сейчас около $40 млрд и растет со скоростью 25% в год.
       Вернуть молодость люди пытались во все времена и разными способами. Невинными, как, например, молочные или содовые ванны, или жуткими, как кровавые ванны венгерской графини Батори. Инъекциями эмбриональных клеток ягнят (ноу-хау швейцарской Clinique la Prairie, клиентом которой был Конрад Аденауэр), притираниями и патентованными мазями. Но уверенности в эффективности этих способов не было. Потому что ученые тогда не знали, да и сейчас не до конца себе представляют, что такое старение.
       «Мы знаем, что старение каким-то образом влияет на способность клеток выполнять свои функции. Мы знаем некоторые механизмы. Но для создания эффективного способа борьбы со старением у нас еще слишком мало информации,— говорит один из американских врачей.— Это как в полевом госпитале: врачи не знают, что с раненым, поэтому просто пытаются остановить кровь». Обилие методик борьбы со старением объясняется обилием теорий относительно того, почему, собственно, люди стареют.
       В 1961 году доктор Леонард Хэйфлик выяснил, что клетки млекопитающих способны делиться только фиксированное число раз (феномен получил название «лимит Хэйфлика»). Позднее ученые обнаружили и причину, по которой это происходит. Все дело оказалось в теломерах — участках ДНК на концах хромосом. Со временем теломеры сокращаются, а когда их не остается, клетки прекращают делиться. Ученые сосредоточились на попытках регенерировать теломеры и выяснили, что это можно сделать при помощи некоторых стволовых клеток. Механизм регенерации теломеров до конца не изучен, и на его пути постоянно возникают проблемы. Главная — этическая. Основной источник стволовых клеток — эмбрион человека. Попытки воспользоваться этим источником неизменно вызывают протесты со стороны противников абортов. Во многих странах эксперименты со стволовыми клетками запрещены вовсе. В других, как в США, вызывают сильное недовольство государства (недавно Джордж Буш пообещал наложить вето на принятый конгрессом закон, который разрешает финансирование исследований в области стволовых клеток). В-третьих, эксперименты ведутся так, что их результаты весьма сомнительны. Тем не менее спрос на «эликсир молодости» огромен. А где есть спрос, появляется и предложение.
       
Убийственные гормоны
       В 1990 году американский исследователь Дэниел Радмен опубликовал в престижном New England Journal of Medicine статью, которая буквально взорвала мир. По его словам, ему удалось прорвать «лимит Хэйфлика». 12 мужчин в возрасте от 61 до 81 года «биологически» помолодели примерно на 20 лет благодаря регулярным инъекциям гормона роста человека (ГРЧ), которые доктор Радмен делал им регулярно в течение полугода. Новость об эксперименте доктора Радмена облетела весь мир. Сотни тысяч людей изъявили желание пройти курс терапии, чтобы стать на десятки лет моложе.
       Метод доктора Радмена необыкновенно дорог. Месячный курс инъекций стоит от $800 до $2500 в США, в Европе эта сумма еще выше. Тем не менее десятки тысяч человек начинают свой день с укола, а затем подходят к зеркалу и стараются обнаружить изменения, которые происходят под воздействием гормона. Для менее богатых существует несколько десятков таблеток, которые, по заверениям производителей, служат для того, чтобы заставлять организм самостоятельно выделять ГРЧ. Как выяснили ученые, организм даже пожилых людей продолжает вырабатывать ГРЧ, но железы, которые ответственны за его производство, не выпускают его в организм.
       Метод омоложения при помощи ГРЧ эффективен, но до сих пор не разрешен к применению, так что все те, кто им пользуется, действуют на свой страх и риск. Дело в том, что этот метод, как говорят многие врачи, необыкновенно опасен. «ГРЧ стимулирует рост и деление клеток. Это факт. Проблема в том, что гормон не делает никаких различий между клетками»,— говорит один из британских специалистов. Вероятность возникновения необыкновенно быстро протекающего и стопроцентно смертельного рака у людей, принимающих ГРЧ, необыкновенно высока. Наиболее вероятны рак простаты или молочной железы. Среди прочих побочных эффектов — сахарный диабет, задержка жидкости в теле, что может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям и гипертонии.
       Кроме того, клинические исследования показали, что эффект, который дает ГРЧ у пожилых людей,— сугубо косметический. Пациенты выглядят моложе и здоровее, но в реальности их выносливость и сила не увеличиваются, а кости не становятся крепче. Принимая ГРЧ, говорят многие врачи, люди не продлевают себе жизнь. Просто на собственных похоронах они будут выглядеть необыкновенно молодо.
       
Бесполезные антиоксиданты
       «Каждый вздох приближает нас к могиле». Многим эта фраза британского доктора Кеннета Барта может показаться метафорой, но сам он совершенно уверен в том, что его слова следует понимать в самом прямом смысле. Барт считает, что главная причина старения — окисление клеток организма. Всем известно, что под воздействием окисления рано или поздно разрушится практически любой из окружающих нас предметов. Если представить человеческий организм в качестве грандиозного механизма, которому для эксплуатации необходим кислород, то можно предположить, что окисление органов и клеток, то есть разрушение их свободными радикалами, и есть главная причина старения и смерти.
       На этом основана еще одна форма борьбы со старостью — употребление антиоксидантов, которые, собственно, и ведут борьбу со свободными радикалами. У этого направления есть миллионы поклонников, которые ежедневно принимают огромное количество антиоксидантов в таблетках. «Раньше люди принимали одну-две таблетки,— говорит один из американских экспертов.— Теперь же в моде настоящие ‘коктейли’ из пилюль, аналогичные тем, что принимают больные СПИДом». В некоторых случаях, говорят специалисты, доходит до приема нескольких десятков таблеток в день.
       Фармацевтические компании с удовольствием удовлетворяют постоянно растущий спрос на антиоксиданты. Тем более что товар этот относительно дешев. Самые распространенные — витамины A, С и Е. Еще одним весьма модным антиоксидантом стал в последнее время коэнзим Q10, который чаще всего рекомендуется использовать вместе с витамином C.
       Впрочем, и у этого способа есть недостаток. Один, но весьма серьезный. Разумеется, никто не станет утверждать, что антиоксиданты вредны. Более того, врачи первые скажут, что у большинства антиоксидантов нет серьезных побочных эффектов, если, конечно, не принимать таблетки сотнями. Но мало кто из врачей решится говорить о том, что окисление — единственная или даже главная причина старения организма. А многочисленные клинические испытания свидетельствуют, что антиоксиданты не оказывают влияния на процесс омоложения организма, хотя и могут немного продлить жизнь человека.
       
Смертельная диета
       «Главная причина старения — в переедании,— утверждает американский диетолог Дик Нокс.— Нас убивают калории». С ним согласны многие врачи. По результатам экспериментов, проводившихся в разных странах и с разными подопытными животными, «декалоризация» пищи (при сохранении ее питательной ценности) приводила к более чем 50-процентному росту продолжительности жизни, а заодно и к целому ряду положительных побочных эффектов. Врачи в Америке и Европе называют метод ограничения приема калорий «единственным известным способом ограничения скорости старения организма». Причем чаще всего не особенно задумываются над тем, как это происходит. «Я не буду говорить, как способ CR (caloric restriction — ограничение приема калорий.— ‘Власть’) действует, потому что не знаю точно, от чего стареет организм,— говорит один из британских практикующих врачей.— Я лишь констатирую то, что вижу сам на примере своих пациентов».
       Тем не менее врачи не спешат рекомендовать этот способ. В первую очередь из-за того, что, как и в случае с гормоном роста человека, у CR есть и весьма опасные побочные эффекты. Первый — психологический стресс, как, впрочем, и в случае с любой диетой. Кроме того, эксперименты показывают, что людям, решившим ограничить потребление калорий, следует забыть о физкультуре. Исследования с мышами показывают, что физические упражнения вместе с CR укорачивают жизнь. Ограничение приема калорий делает людей менее энергичными, у некоторых наступает тяжелая депрессия. Наконец, CR оказывает негативный эффект на сексуальную жизнь и репродуктивную функцию. «CR безусловно омолаживает, но заметно ухудшает качество жизни. То есть эффект фактически противоположен тому, который требуется»,— говорит один из американских экспертов.
       Впрочем, это вполне естественно. Все большее число экспертов приходит к неутешительному выводу о том, что погоня за долголетием и стремление замедлить или повернуть вспять процесс старения организма напоминают погоню за двумя зайцами. «Лекарства от старения нет»,— считает доктор Джей Олшански, профессор медицинского факультета Иллинойского университета, один из самых известных экспертов в области геронтологии и убежденный враг всех, кто ищет пути борьбы со старением. Взгляды доктора Олшански многие считают слишком радикальными, но готовы согласиться с тем, что по крайней мере в настоящее время они справедливы. И так будет до тех пор, пока ученые не смогут дать четкие и однозначные ответы на вопрос, что же такое старение и чем оно вызвано.

ХАКИМ ИБРАГИМОВ


       

Приобретённая недостаточность гормона роста у взрослых: этиология, клинические проявления, диагностика и возможности лечения | Vaks

1. Диагностика и лечение приобретенной недостаточности гормона роста у взрослых / И.И.Дедов, В.В. Вакс, Е.И. Марова. — М., 2001.

2. Evaluation and treatment of Adult Growth Hormone Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — V. 91. — Р. 1621-1634

3. AACE Medical Guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone -deficient adults and transition patients — 2009 Update // ENDOCRINE PRACTICE. — 2009. — V. 15 (Suppl 2) September/October.

4. Markussis V., Beshyah S.A., Fisher C., Sharp P., Nicolaides A.N., Johnston D.G. Detection of premature atherosclerosis by high-resolution ultrasonography in symptom-free hypopituitary adults // Lancet. — 1992. — № 340. — Р. 1188-1192.

5. McGauley G.A., Cuneo R.C., Salomon F., Sonksen P.H. Psychological well-being before and after growth hormone treatment in adults with growth hormone deficiency // Horm Res. — № 33. — Р. 52-54.

6. Binnerts A., Swart G.R., Wilson J.H.P. et al. The effect of growth hormone administration in growth hormone deficient patients on bone, protein, carbohydrate and lipid homeostasis as well as on body composition // Clin Endocrinol. — 1992. — № 37. — Р. 79-87.

7. Jorgensen J.O.L., Pedersen S.A., Thuesen L. et al. Beneficial effects of growth hormone in GH-deficient adults // Lancet. — 1989. — № 1. — Р. 1221-5.

8. Gibney J., Wallace J.D., Spinks T. et al. The effect of 10 years of recombinant human growth hormone (GH) in adult GH-deficient patients // J Clin Endocrinol Metab. — 1999. — № 84. — Р. 2596-2602.

9. Taafe D.R., Pruitt L., Reim J., Hintz R., Buttereld G., Hoffman A.R., Marcus R. Effect of recombinant human growth hormone on the muscle strength response to resistance exercise in elderly men // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1994. — № 79. — Р. 1361-1366.

10. Bengtooon B-A., Eden S., Lonn L. et al. Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human GH // J Clin Endoc Metab. — 1993. — № 76. — Р. 309-315.

11. Powrie J., Weissberger A., Sonksen P. Growth hormone replacement therapy for growth hormone-deficient adults // Drugs. — 1995. — № 49. — Р. 656-663.

12. Burman P., Deijen J.B. Quality of life and cognitive function in patients with pituitary insufficiency // Psycother Psychosom. — 1998. — № 67. — Р. 154-167.

13. McGauley G.A., Cuneo R.C., Salomon F. et al. Growth hormone deficiency and quality of life // Horm Res. — 1996. — № 45. — Р. 34-37.

14. Hunt S.M., McKenna S.P., Doward L.C. Preliminary report on the development of a disease-specific instrument for assessing quality of life of adults with growth hormone deficiency // Acta Endocrinol. — 1993. — № 128. — Р. 37-40.

15. Hoffman A.R., Strasburger C.J., Zagar A., Blum W.F., Kehely A., Hartman M.L. T002 Study Group. Efficacy and tolerability of an individualized dosing regimen for adult growth hormone replacement therapy in comparison with fixed body weightbased dosing // J Clin Endocrinol Metab. — 2004. — № 89. — Р. 3224-3233.

16. Ho K.Y., Evans W.S., Blizzard R.M., et al. Effects of sex and age on the 24-hour profile of growth hormone secretion in man: importance of endogenous estradiol concentrations // J Clin Endocrinol Metab. — 1987. — № 64. — Р. 51-58.

17. AACE Clinical practice Guidelines for growth hormone use in adults and children // Am Ass Clin Endocrinol and Am Coll Endocrinol. — 1998.

18. Cuneo R.C., Salomon F., Wiles C.M. et al. Skeletal muscle performance in adults with growth hormone deficiency // Horm Res. — 1990. — № 33. — Р. 55-60.

19. Rosen T., Wiren L., Wilhelmsen L., Wiklund I., Bengtsson B.A. Decreased physiological well-being in adult patients with growth hormone deficiency // Clin Endocrinol. — 1994. — № 40. — Р. 111-116.

20. Binnerts A., Deurenberg P., Swart G.R. et al. Body composition in growth hormone-deficient adults // Am J Clin Nutr. — 1992. — № 55. — Р. 918-923.

21. Cuneo R.C., Salomon F., McGauley G.A., Sonksen P.H. The growth hormone deficiency syndrome in adults // Clin Endocrinol. — 1992. — № 37. — Р. 387-397.

22. Baum H.B.A., Katznelson L., Sherman J.C. et al. Effects of physiological growth hormone (GH) therapy on cognition and quality of life in patients with adult-onset GH deficiency // J Clin Endoc Metab. — 1998. — № 83. — Р. 3184-3189.

23. Powrie J., Weissberger A., Sonksen P. Growth hormone replacement therapy for growth hormone-deficient adults // Drugs. — 1995. — № 49. — Р. 656-663.

24. Hoffman D.M., O’Sullivan A.J., Baxter R.C., Ho K.K.Y. Diagnosis of growth hormone deficiency in adults // Lancet. — 1994. — № 343. — Р. 1064-1068.

25. Rosen T., Bosaeus I., Tolli J. et al. Increased body fat mass and decreased extracellular fluid volume in adults with growth hormone deficiency // Clin Endocrinol. — 1993. — № 38. — Р. 63-71.

26. Hoffman D.M., O’Sulivan A.J., freund J., Ho K.K. Adults with growth hormone deficiency have abnormal body composition but normal energy metabolism // J Clin Endoc Metab. — 1995. — № 80. — Р. 72-77.

27. Snel Y.E., Doerga M.E., Brummer R.J. et al. Resting metabolic rate, body composition and related hormonal parameters in growth hormone-deficient adults before and after growth hormone replacement therapy // Eur J Endocrinol. — 1995. — № 133. — Р. 445-450.

28. Wuster C., Abs R., Bengtsson B-A. et al. The influence of growth hormone (GH) deficiency, GH replacement therapy and other aspects of hypopituitarism on bone mineral density and fracture rate: evidence from a large-scale pharmacoepidemiological survey // KIMS abstracts. — 1999.

29. Evaluation and treatment of Adult Growth Hormone Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2011. — № 96 (6). — Р. 1587-1609

Дефицит гормона роста у взрослых. Руководство по клинической практике

Цель исследования

Обновить Руководство по клинической практике Эндокринологического общества по оценке и лечению дефицита гормона роста взрослых 2006 года.

Процесс согласования рекомендаций

Согласование основывалось на систематических обзорах доказательств и обсуждений посредством серии конференций и электронных писем. Первоначальный проект был подготовлен Целевой группой с помощью медицинского автора, рассмотрен и прокомментирован членами Эндокринологического общества. Затем проект был рассмотрен и одобрен Советом Эндокринологического общества.

Выводы

ДГР (дефицит гормона роста) у взрослых может сохраняться с детства или быть приобретенным. Подтверждение посредством теста со стимуляцией обычно требуется, если с детства не существует доказанного генетического/структурного поражения гипоталамо-гипофизарной системы. Терапия ГР (гормоном роста) положительно влияет на телосложение, способность к физической нагрузке, состояние костной ткани и качество жизни. Риски, связанные с лечением ГР, низки. Схемы дозирования ГР должны быть индивидуализированы. Окончательное решение о терапии взрослых с ДГР требует грамотного клинического подхода с тщательной оценкой преимуществ и рисков, характерных для конкретного пациента.

Методы разработки клинических практических рекомендаций, базирующихся на фактических данных

Подкомитет клинических рекомендаций Эндокринологического общества считает проблему дефицита ГР у взрослых приоритетной областью, нуждающейся в практических рекомендациях, для формулировки рекомендаций, базирующихся на фактических данных, была создана рабочая группа . Специалисты следовали подходам, рекомендованным группой GRADE, международной группой c опытом разработки и внедрения рекомендаций, использовались данные лучших из доступных в настоящее время исследований. Языковое и графическое описание рекомендаций также согласовывалось. В данном контексте “рекомендуется” соответствует сильной рекомендации, “предлагается” – более слабой. Крестики внутри кругов указывают на качество данных: ⊕  – очень низкое качество данных; ⊕⊕ – низкое качество данных; ⊕⊕⊕ – средний уровень качества данных; ⊕⊕⊕⊕ – высокий уровень качества данных.

Группа разработчиков уверена, что помощь в соответствии с сильными рекомендациями, принесет больше пользы, чем вреда.  Слабые рекомендации требуют более тщательного рассмотрения с учетом индивидуальных особенностей, выгод и преимуществ для определения лучшего курса диагностики и лечения. При создании каждой рекомендации участники группы рассматривали фактические данные, а также их значимость; в отдельных случаях есть ремарки, разделы, в которых участники группы предлагают технические рекомендации для тестирования условий, доз и мониторинга. Эти технические комментарии отражают лучшие из доступных данных применительно к среднестатистическому пациенту. Зачастую эти данные приходят из несистематизированных наблюдений участников группы и их личных предпочтений; следовательно, эти ремарки следует рассматривать как предложения, а не строгие рекомендации.

Терапия ГР одобрена регламентирующими ведомствами (органами, инстанциями) для лечения ДГР у детей, а также при других заболеваниях, таких как синдром Тернера или Нунана, почечная недостаточность, при генетических заболеваниях, клинически проявляющихся низкорослостью, отставании во внутриутробном развитии, синдроме Прадера-Вилли и идиопатическом низком росте. Раньше терапия ГР обычно прекращалась после достижения роста взрослого человека. Необходимость продолжения терапии у детей с ДГР после достижения роста взрослого человека будет обсуждаться ниже.

Терапия ГР была одобрена в 1996 и  в целом считается безопасной. Однако некоторые побочные эффекты, как, например, риск снижения толерантности к глюкозе, рецидивов опухолей гипофиза/гипоталамуса, требуют проведения исследований с длительным периодом наблюдения. Был обнаружен положительный эффект при терапии ГР на телосложение, состояние  костной ткани, динамики сердечно-сосудистых факторов риска и качества жизни.

Целью настоящего Руководства является обобщение информации, касающейся ДГР у взрослых, включая информацию, опубликованную с момента выпуска предыдущего Руководства.

1.0 Определение ДГР у взрослых

Всех взрослых с ДГР можно разделить на три группы:

  • врождённый или выявленный в детстве ДГР;
  • вторичный (приобретенный) ДГР, причиной которого служит структурное нарушение или травма;
  • идиопатический ДГР.

Врождённый ДГР, как правило, подразделяется на две группы: группа с органическими причинами ДГР и группа с неизвестной этиологией ДГР.

1.1 Рекомендация

Мы рекомендуем пациентам, у которых дебют ДГР пришелся на детский возраст и которые после достижения роста взрослого человека рассматриваются как кандидаты на проведение терапии ГР, назначать повторное проведение анализа на ГР. Исключением являются те случаи, когда известна этиология заболевания: необратимые структурные повреждения, мутации или эмбриопатии, вызвавшие множественную гормональную недостаточность.(1 / ⊕⊕⊕⊕)

1.1 Данные

Мутации в факторах транскрипции, как правило, вызывают множественную недостаточность гормонов гипофиза, тогда как другие могут вызывать изолированную недостаточность.

Были описаны четыре типа менделевских расстройств гена ГР.

  • Изолированные ДГР IA и IB наследуются аутосомно-рецессивным способом, что приводит к необнаруживаемым или очень низким уровням ГР.
  • Изолированный ДГР II наследуется аутосомно-доминантным образом.
  • Изолированный ДГР  III — это Х-связанное нарушение, часто связанное с гипогаммаглобулинемией.

Сообщалось также о ДГР из-за мутаций гена, кодирующего рецептор  соматостатин-рилизинг-гормона (СРГ), мутаций в гене GSα, приводящих к резистентности СРГ, и мутаций в гене рецептора секреции ГР.

ДГР иногда ассоциируется с врожденными анатомическими изменениями в области гипофиза или другими структурами головного мозга, обычно в сочетании с недостаточностью других гипофизарных гормонов.

Врожденный ДГР часто ассоциируется с различными анатомическими гипоталамо-гипофизо-стволовыми аномалиями. Хотя в таких условиях обычно обнаруживается множественная гормональная недостаточность, иногда обнаруживается изолированный ДГР.

Опухоли в области гипофиза и гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм после проведения хирургических вмешательством и/или после лучевой терапии.

Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз клеток Лангерганса, саркоидоз, туберкулез) гипоталамуса и ствола обычно вызывают гипопитуитаризм и несахарный диабет.

Состояние ГР изменяется со временем после лучевой терапии области головы и зависит от дозы. Чем моложе пациент, чем дольше интервал после лучевой терапии и чем выше доза, тем выше вероятность развития ДГР после облучения. Вероятность ДГР превышает 50%, если биологическая эффективная доза превышает 40 Гр.

В отличие от популяции с изолированным идиопатическим ДГР, молодые люди с диагнозом «органический ДГР» в детском возрасте, причина которого массивное повреждение, гипофизарная хирургия, получение высокой дозы облучения гипоталамо-гипофизарной анатомической области или их комбинации, реже возвращаются к нормальному состоянию ГР. Пациенты с генетическими дефектами, не возвращаются к нормальному состоянию ГР.

1.2 Рекомендация

Взрослым пациентам с диагностированными стуктурными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, перенесшим хирургические вмешательства, лучевую терапию этой области или травмы головы, а также с признаками гипофизарной недостаточности, рекомендуется проводить диагностику дефицита гормона роста (1 / ⊕⊕⊕⊕).

1.2 Данные

Наиболее распространенной причиной ДГР у взрослых является аденома гипофиза или хирургическое лечение аденомы гипофиза и/или лучевой терапии. Считалось, что гиповаскулярные микроаденомы очень редко связаны с гипопитуитаризмом. Тем не менее, проведённое исследование показало, что у 42% пациентов с клинически нефункционирующими микроаденомами были положительные ответы при тестировании на ДГР. Макроаденомы чаще, чем микроаденомы связаны с ДГР: 30-60% приводят к изолированной или множественной недостаточности гормонов гипофиза.

Нарушение центральной эндокринной регуляции также возникает при таких заболеваниях как краниофарингиома, киста кармана Ратке, арахноидальная киста, менингиома, дисгерминома, метастатическая опухоль и астроцитома/глиома.

Гипопитуитаризм может быть следствием хирургического вмешательства в гипофизарной области и зависит от размера опухоли, степени инфильтрации и опыта хирурга. Послеоперационное улучшение более вероятно если нет доказательств того, что опухоль является инвазивной.

Облучение обычно вызывает гипопитуитаризм, который со временем прогрессирует. К 10 годам после обычного фракционированного облучения различная степень гипопитуитаризма присутствует более чем у 50% пациентов.

Черепно-мозговая травма и субарахноидальное кровоизлияние вызывают ДГР и разную степень гипопитуитаризма более чем у 25% пациентов. Функция гипофиза должна быть проверена при поступлении в больницу и через определенные промежутки времени, так как некоторые изменения после этих нарушений развиваются позже.

1.3 Рекомендация

Идиопатический ДГР у взрослых очень редок, для его постановки диагноза разработаны строгие критерии. Поскольку, в отсутствие наводящей клинической картины, в ответе на один тест стимуляции ГР существует значительная частота ложноположительных результатов, предлагается использовать два теста перед постановкой этого диагноза. Наличие низкого ИФР-1 также увеличивает вероятность того, что диагноз ДГР поставлен верно (2 / ⊕ ○○○).

1.3 Данные

У взрослого человека нет единого биологического маркера, позволяющего подозревать ДГР, который обладает такой ​​же диагностической значимостью, как и скорость роста ребенка. ГР, как правило, является первым из гормонов передней доли гипофиза, на который влияют патологические воздействия. Следовательно, у пациента с множественной недостаточностью гипофизарных гормонов вероятность ДГР чрезвычайно высока.

Гораздо более сложная проблема касается пациента, у которого манифестировал изолированный идиопатический ДГР взрослых. У клинически здоровых, не страдающих ожирением взрослых, установлено что относительное увеличение массы жира, в абдоминальной области в частности, соответствует притупленному ответу на стимуляцию ГР. А статус ГР часто оказывался субнормальным. Также исследования показали, что ожирение почти всегда связано с нормальным уровнем ИФР-1. Таким образом, уровень достоверности утверждения, что идиопатический ДГР присутствует у людей с ожирением, значительно усиливается наличием уровня ИФР-1, выходящего за пределы нормы.

2.0 Диагностика ДГР

Клинически, взрослые с ДГР имеют тенденцию к увеличению массы жира и относительному уменьшения мышечной массы и, во многих случаях, снижению энергии и качества жизни. Эти изменения явно неспецифичны. Следующим шагом в диагностике является гормональное тестирование. Однако даже лучшие доступные методы тестирования неточны. Таким образом, диагностика ДГР должна проводиться в контексте «вероятной причины» — либо истории детства с дебютировавшим ДГР, либо клинического контекста, делающего ДГР вероятным.

2.1 Рекомендация

Инсулиновая проба, а также проба с соматолиберином имеют достаточную чувствительность и специфичность для постановки диагноза ДГР. Тем не менее, следует учитывать, что среди пациентов, с недавно диагностированными  (менее 10 лет назад) нарушениями гипоталамуса, являющимися возможной причиной ДГР, результаты теста с соматолиберином могут вводить в заблуждение. (1 / ⊕⊕⊕⊕).

2.1. Данные

Так как секреция ГР происходит периодически, лучшим вариантом установления ДГР было бы множественное проведение проб. Однако в клинической практике это сложно осуществить. По этой причине в настоящее время диагностическое тестирование включает провокационные тесты секреции ГР. Однако эти тесты имеют значительную частоту ложноположительных результатов. Кроме того, проба с инсулиновой гипогликемией, которая считается самым широко проверенным «золотым стандартом», имеет риск негативных последствий у пациентов с эпилептическими приступами или сердечно-сосудистыми заболеваниями и требует постоянного мониторинга даже у здоровых взрослых. Проведенные исследования показали, что комбинированное назначение аргинина и ГР-релизинг гормона, который предположительно уменьшает секрецию гипоталамического соматостатина и соматолиберина, является безопасным и вызывает сильную стимуляцию секреции ГР. Таким образом, данная проба может быть использовано в качестве альтернативного теста на гипофизарный ДГР.

Было проведено исследование оценки эффективности различных тестов. В него вошли тест с соматолиберином-аргинином, инсулиновая проба, тест только с аргинином, клонидином, леводопой и комбинация аргинина с леводопой . Пробы проводились в случайном порядке у 39 пациентов с множественной недостаточностью гипофизарных гормонов.  Тест соматолиберин-аргинин показал 95%-ную чувствительностью и 91% -ную специфичностью, что хорошо сопоставимо с инсулиновой пробой, которая имела 96% чувствительности и 92% специфичности. Производительность других тестов была намного хуже. Как и ожидалось, различающая способность всех тестов была снижена у пациентов с меньшим дефицитом гипофизарного гормона, то есть у пациентов, представляющих наибольшую диагностическую проблему. Но снова тест  соматолиберин-аргинин выполнялся почти так же, как и ITT. Поскольку тест с соматотропином-аргинином обычно хорошо переносится и не вызывает гипогликемии, он более широко используется у пациентов с подозрением на ДГР гипофизарного происхождения. Однако, поскольку соматолибирин непосредственно стимулирует гипофиз, он может давать ложноотрицательный результат у пациентов с ДГР гипоталамического происхождения, например у тех, кто получил облучение гипоталамо-гипофизарной области.

2.1. Ценность и преимущества

Производство единственного коммерчески доступного препарата соматолиберина в Соединенных Штатах Америки было прекращено в 2008 году, что сделало его, по крайней мере временно недоступным. Стали разрабатываться альтернативные тесты, включая тест с глюкагоном. В качестве теста на ДГР было предложено использование миметиков грелина, таких как ГР-высвобождающие пептид-2 и -6 или непептидные миметики грелина.

2.2 Рекомендация

В случаях, когда нет возможности выполнить пробы с соматолиберином и инсулином (например, имеются противопоказания), для диагностики ДГР предлагается использовать тест со стимуляцией глюкогоном (2 / ⊕⊕ ○○).

2.2 Данные

Когда глюкагон используется в качестве теста стимуляции, высвобождение ГР может задерживаться, и рекомендуется мониторинг уровня ГР в течение по крайней мере 3 часов. Механизм, посредством которого глюкагон стимулирует ГР, не совсем ясен и может включать вторичную стимуляцию выделения эндогенного инсулина. Это требует осторожности при исследовании глюкозы, а также возможной задержки гипогликемии. Исходя из данных относительно небольших исследований, точка контроля между 2,5 и 3 мкг/л, по-видимому, обладает соответствующей специфичностью и чувствительностью для диагностики ДГР. Однако ожирение может снизить чувствительность теста.

2.3 Рекомендация

Необратимость ДГР у детей со структурными поражениями, с множественной гормональной недостаточностью и с генетическими поражениями, позволяет считать  низкий уровень ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста 1) в течение 1 месяца после терапии ГР достаточным обоснованием диагноза ДГР без дополнительного провокационного тестирования (1 / ⊕⊕⊕ ○).

2.3 Данные

Взросление пациента, а следовательно и переход его лечения от педиатрической тактики к взрослой терапии — это подходящее время для переоценки уровня ГР. Пациенты с высокой вероятностью наличия необратимого ДГР — те, у которых множественная недостаточность гипофизарных гормонов и концентрация ИФР-1 в сыворотке ниже нормального диапазона, если это связано с одной или несколькими из следующих причин: 1) подтвержденная врожденная аномалия в области турецкого седла или над этой областью; 2) известное приобретенное гипоталамо-гипофизарное заболевание, например, краниофарингиома; 3) перенесённая операция, непосредственно влияющая на гипоталамо-гипофизарную область или лучевая терапия по поводу злокачественных заболеваний, которая включала высокую дозу облучения в гипоталамо-гипофизарной области; и 4) доказанный генетический/молекулярный дефект, включающий способность секретировать ГР. Если у таких детей, в течении 1 месяца после окончания терапии ГР, низкий уровень ИФР-1, этого достаточно для обоснования диагноза ДГР без дополнительного провокационного тестирования.

Дети с идиопатическим ДГР с меньшей вероятностью имеют необратимый ДГР и нуждаются в повторном тестировании при достижении роста взрослого человека с использованием описанных выше тестов стимуляции.

Тестирование должно проводиться после прекращения лечения ГР в течение как минимум 1 месяца, чтобы избежать возможного подавления эндогенных ответов. (Никакие формальные исследования не рассматривали этот интервал, и эта рекомендация основана на личной практике.)

2.3 Примечания

Некоторые исследования показывают, что точки для диагностики ДГР у подростков и молодых людей могут быть выше, чем у пожилых людей: 19,0 и 6,1 мкг/л для соматолиберин-аргинина и инсулиновой пробы соответственно. Так, например, был установлен уровень ГР после инсулиновой пробы в 5,6 мкг/л для людей в возрасте от 30 до 40 лет. Также некоторые исследования обнаружили, что люди старше 65 лет имеют более низкие точки контроля, чем взрослые среднего возраста. Дальнейшие исследования необходимы для проверки различных диагностически значимых уровней ГР для отдельных групп пациентов.

2.4 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы даже при нормальном уровне ИФР-1 диагноз ДГР не исключался, и для постановки диагноза ДГР обязательно проводились провокационные тесты (1 / ⊕⊕⊕⊕).

Однако низкий уровень ИФР-1 в отсутствие метаболических нарушений, таких как плохо контролируемый диабет, заболевания печени и пероральная терапия эстрогенами, является веским доказательством значительного ДГР и, следовательно, в таких случаях не требуется тест на стимуляцию ГР (1 / ⊕⊕ ○○).

2.4 Данные

Нормальный уровень ИФР-1 не исключает диагноз ДГР у взрослых. Подобно тому, как увеличение ИМТ приведет к снижению чувствительности различных тестов стимуляции ГР, также это приведет и к увеличению уровня ИФР-1. Однако ИФР-1 может оказать некоторую диагностическую помощь. Поэтому низкий уровень ИФР-1 может помочь отличить истинный ДГР от снижения чувствительности ответа на стимуляцию у человека с увеличенным ИМТ.

2.5 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы при наличии недостаточности трех или более гипофизарных гормонов устанавливался диагноз ДГР, в этом контексте провокационные тесты являются необязательными (1 / ⊕⊕⊕ ○).

2.5 Данные

Несколько исследований, в которых участвовали пациенты с недостаточностью функции гипофиза, показали, что при определенных обстоятельствах тесты на стимуляцию ГР могут оказаться ненужными для диагностики ДГР взрослых. Доля пациентов с низким уровнем ответа ГР на стимулирующие тесты возрастает с увеличением числа недостаточности других гипофизарных гормонов. Присутствие трех или более дефицитов вместе с низким уровнем ИФР-1 в сыворотке было столь же специфичным, как и любой из провокационных тестов. Таким образом, можно сделать вывод, что ГР тестирование может быть опущено у этих пациентов.

3.0 Последствия ДГР и преимущества лечения с помощью ГР

Преимущества терапии ГР среди пациентов с ДГР представлены в нескольких областях: телосложение, состояние костной ткани, риск сердечно-сосудистых заболеваний и качество жизни. Смертность увеличивается у пациентов с гипопитуитаризмом, и роль ДГР в этом будет обсуждаться.

3.1 Рекомендация

Терапия ГР  дает значительные клинические преимущества в телосложении и способности к физической нагрузке пациентам с ДГР (1 / ⊕⊕⊕ ○).

3.1. Данные

Одним из наиболее значительных ответов на применение ГР является повышенный липолиз. До начала терапии у пациентов с ДГР часто наблюдается увеличение жировой массы (преимущественно за счет висцерального жира). В нескольких исследованиях было обнаружено значительное снижение общего содержания жира в организме в ответ на терапию ГР. По данным компьютерной томографии, некоторые исследователи сообщили о преимущественном влиянии ГР на висцеральный жир. Уменьшение висцерального жира происходит в течение 6 месяцев после начала терапии, и оно сохраняется, если лечение продолжается.

Во многих исследованиях наблюдалось увеличение мышечной массы в ответ на терапию ГР. Однако степень изменения мышечной ткани меньше, чем уменьшение массы жира. Были сделаны попытки определить, приводит ли это изменение мышечной массы к увеличению силы и/или физической активности. Некоторые, но не все, исследования показали увеличение изометрической или изокинетической прочности. Также есть исследования продолжительностью от 1 до 5 лет показывающие, что увеличение изокинетической прочности, которое достигается при терапии ГР, не равно показателям субъектов без ДГР. Однако недавнее 10-летнее обсервационное исследование показало, что изометрическая прочность сгибателей колена возвращается на 104-110% от прогнозируемой,а усиление силы сцепления рук до 88-93%. В некоторых, но не во всех краткосрочных и долгосрочных исследованиях физическая работоспособность была улучшены с помощью терапии ГР, при этом значительно увеличились такие параметры, как максимальный расход кислорода и максимальная работоспособность. Некоторые исследования с использованием более низких доз ГР не показали улучшения в работоспособности.

Пациенты, линейный рост которых прекращается как следствие достижения норм взрослого организма, представляют собой уникальную группу, в которой можно оценить преимущества заместительной терапии ГР из-за степени изменений, которые происходят в течение этого периода развития у здоровых молодых людей. Многие из проведенных исследований, рассматривали пациентов, которые прекратили терапию ГР несколько лет назад. Несмотря на это ограничение выборки пациентов было обнаружено, что повторная активация терапии ГР уменьшает висцеральный жир, и увеличивает минеральную плотность костной ткани .

3.1 Примечания

Исследование нелеченных пациентов с ДГР показало, что у них наблюдается относительное снижение объема внеклеточной жидкости. Долгосрочные контролируемые исследования показали, что в начале терапии прирост внеклеточной жидкости составляет приблизительно 1 кг. Механизм этого явления заключается в увеличении ​​реабсорбции натрия в дистальных трубчатых канальцах. Это сопровождается увеличением активности ренина в плазме и снижением уровня мозгового натрийуретического пептида. В скорости клубочковой фильтрации, потоке почечной плазмы или реабсорбции в проксимальных трубчатых канальцах изменений не наблюдается. Поскольку эти процессы зависят от дозы ГР, более высокие дозы ГР могут вызывать периферический отек. В одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 15% пациентов развился отек в течение 12-месячного периода лечения, тогда как в группе плацебо это осложнение развилось у 3,6% пациентов.

3.2 Рекомендация

Терапия ГР дает значительные клинические преимущества в состоянии костной ткани у пациентов(2 / ⊕⊕ ○○).

3.2 Данные

Приблизительно 20% пациентов с ДГР дебютировавшем в детстве и 35% пациентов с ДГР дебютировавшем во взрослом возрасте имеют Т-критерий МПК (минеральная плотность костной ткани) 2,5 или менее (порог для диагностики остеопороза). Возраст возникновения ДГР сильно влияет на тяжесть остеопении. Вне зависимости от того является ли ДГР врожденным или приобретенным, пациенты моложе 30 лет имеют самую тяжелую остеопению, тогда как показатели субъектов старше 60 лет не отличаются от данных субъектов без ДГР того же возраста. Тяжесть ДГР коррелирует с тяжестью остеопороза. Дети с дефицитом ГР, которые не получают заместительной терапии во время полового созревания и после достижения роста взрослого человека, имеют меньший максимум костной массы.

Гистологически у пациентов с ДГР наблюдается увеличение объема трабекулярной кости, увеличение резорбции и увеличение толщины остеоцитов, что указывает на задержку минерализации. Коэффициенты переломов увеличены в 2-5 раз по сравнению с показателями в контрольных популяциях без ДГР. Однако уровни циркулирующих и выводимых почками маркеров резорбции и образования костной ткани являются переменными, и поэтому они не рекомендуются для использования в клинической практике.

Заместительная терапия ГР имеет в конечном итоге общий анаболический эффект на кость, но ее эффекты сложны, а результаты двухфазны. ГР стимулирует и образование, и резорбцию кости. До 12 месяцев лечения изменение МПК обычно не регистрируется (иногда отмечается уменьшение). Однако после 18-24 месяцев лечения большинство исследований показали увеличение МКП на 4-10%, как правило, с большим эффектом на позвоночном, чем на бедренных участках. Те пациенты, у которых отмечалась наибольшая степень поражения, имели наилучший ответ на лечение. Мужчины лучше реагируют на терапию ГР, чем женщины. Показано, что МПК остаётся на достигнутом в результате терапии уровне более 10 лет после окончания лечения. Эффект в области тазобедренного сустава сохраняется в течение 5 лет. Одно исследование показывает, что при сохранении остеопении, добавление бисфосфонатов может привести к дальнейшему улучшению. Это исследование доказывает благоприятный эффект комбинированной терапии на риск переломов.

3.3 Рекомендация

После постановки диагноза ДГР, терапию ГР рекомендуется продолжать после достижения роста взрослого человека для достижения полного скелетного / мышечного созревания (1 / ⊕⊕ ○○).

3.3. Доказательства

Особой группой являются пациенты переходного возраста с ДГР дебютировавшем в детстве. Любая оценка МКП у этих пациентов должна учитывать объемный показатель. У некоторые из этих пациентов, возможно, не достигнут истинный максимальный объем кости и он будет продолжать увеличиваться при терапии ГР.

Важным вопросом является проблема необходимости назначения пациентам переходного возраста терапии ГР на время достижения роста взрослого человека для достижения нормальной костной массы. После прекращения терапии ГР наблюдается снижение накопления минерального содержимого кости. Прекращение терапии обычно происходит в возрасте 15-17 лет, в возрасте, когда здоровые субъекты все еще увеличивают костную массу. Важная проблема заключается в том, следует ли продлевать терапию, по крайней мере, до тех пор, пока эти пациенты не достигнут соответствующей возрасту костной массы. В четырех исследованиях показано, что продолжение терапии ГР на период до 2 лет у пациентов, завершивших рост, привело к значительному увеличению МКП, в сравнении с пациентами с одинаково тяжелым ДГР, но не получавшим лечения.

3.3. Ценность и предпочтения

Эти данные свидетельствуют о том, что пациенты с ДГР должны проходить денситометрию до лечения и, если МПК не в пределах нормы, по крайней мере каждые 2 года после этого. Особенно подчеркивается возможность негативных последствий прекращения терапии ГР, длящейся более чем 18 месяцев, в период перехода от педиатрической к взрослой тактике терапии ГР, когда линейный рост прекратился, но костная масса еще нарастает и изменения в мышечной/жировой ткани продолжаются. Таким образом, если лечение ГР прерывается, повторное тестирование и восстановление переходных, а затем взрослых доз ГР должно быть завершено как можно быстрее.

3.4 Рекомендация

Терапия ГР взрослых с ДГР улучшает показатели сердечно-сосудистой системы, включая функцию эндотелия, воспалительные сердечно-сосудистые биомаркеры, метаболизм липопротеинов, толщину комплекса интима-медиа сонных артерий, показатели функции миокарда. Однако дает тенденцию повышения резистентности к инсулину (2 / ⊕⊕ ○○)

3.4 Данные

ГР оказывает прямое воздействие на сосуды и эффекты, опосредованные через ИФР-1. В целом, большинство сердечно-сосудистых рисков, которые были определены у пациентов с ДГР, связаны с четырьмя областями патофизиологии: гипертонией, воспалением, дислипидемией и резистентностью к инсулину.

При тяжелом ДГР, пациенты имеют тенденцию к гипертонии, и это приводит к нарушению вазодилатации в ответ на стресс и/или упражнения. Было показано, что ГР улучшает функцию эндотелия сосудов. В больших испытаниях терапия ГР привела к небольшому снижению артериального давления.

Воспалительные маркеры повышаются у пациентов с ДГР, а терапия ГР уменьшает уровень C-реактивного белка. Плацебо-контролируемое исследование показало, что ГР значительно уменьшал уровни аполипопротеина B и C-реактивного белка у 55 взрослых, которых лечили в течение 9 месяцев. ГР также влияет на метаболизм липопротеинов. Сообщалось о повышении общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также повышенного аполипопротеина В-100 у 26-45% пациентов с ДГР. Большинство, но не все, исследования показали увеличение ЛПВП и снижение ЛПНП и общего холестерина после введения заместительной терапии ГР. В одном крупном обсервационном исследовании (n = 1206) сообщалось о 7%-ном снижении общего холестерина ЛПНП, которое сохранялось в течение 2 лет.

Утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий и аномальная динамика артериальной стенки были зарегистрированы при ДГР. Одно исследование показало, что у пациентов с низким ИФР-1 отмечалось наибольшее увеличение КИМ. Несколько исследований показали, что введение ГР больным приводит к снижению КИМ.

Сердечная функция также может быть значительно нарушена в результате ДГР. Анализ нескольких исследований показал, что наиболее значительная положительная динамика после заместительной терапии ГР отмечалась в массе ЛЖ, в показателе конечного диастолического объема ЛЖ и частоте возникновения инсультов. Небольшое исследование с 10 испытуемыми показало улучшение сократимости сердца.

3.4 Примечания

Действие замены ГР на резистентность к инсулину трудно предсказать. Заместительная терапия  ГР снижает жировую массу, а увеличение ИФР-1 повышает чувствительность к инсулину.

Исследования инсулиновых рецепторов показали, что если даны высокие дозы ГР, то чувствительность к инсулину резко уменьшается в результате увеличения выделения свободных жирных кислот и, возможно, приводит к увеличению накопления внутриклеточных триглицеридов. Однако при получении низких доз ГР в течение 6-12 месяцев, не изменения чувствительности к инсулину не регистрировалось.

3.5 Рекомендация

Хотя показатель смертности  у пациентов с гипопитуитаризмом увеличивается, и ДГР оказывает на это влияние, не доказано улучшение показателей смертности при терапии ГР(2 / ⊕ ○○○).

3.5 Данные

Эпидемиологические исследования показали, что у взрослых с гипопитуитаризмом, возникшим после лечения аденомы гипофиза или другого гипофизарного поражения, увеличивается показатель смертности по сравнению с популяцией, сопоставимой по возрасту и полу. Причинами преждевременной смертности были сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Некоторые исследователи пришли к выводу, что у пациентов с гипопитуитаризмом, получающих замещающие гормоны, отличные от ГР, есть преждевременная смертность из-за ДГР. Однако несколько факторов, вероятно, способствуют увеличению риска смертности: 1) многие пациенты получали лучевую терапию краниальной области для лечения поражения гипофиза; 2) применялись разные схемы глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов и стероидов, в том числе те, которые сейчас признаны высокими дозами; и 3) эффективные методы лечения гиперлипидемии и гипертонии не были доступны во время обследования. Таким образом, причины повышенного риска преждевременной смертности у пациентов с гипопитуитаризмом не являются простыми и, вероятно, многофакторные.

3.5 Примечания

Данные подтверждают вывод о том, что у пациентов с опухолями гипофиза и гипопитуитаризмом повышен риск преждевременной смерти.

Риск смерти от цереброваскулярных заболеваний, вероятно, связан с предшествующей лучевой терапией краниальной области. Тем не менее, все еще существует вопрос о том, что вызывает повышенный риск сердечных заболеваний. Вероятным фактором является гиперлипидемия. Однако связано ли это исключительно с ДГР не может быть точно установлено, так как ранее не было широко распространенного лечения липидснижающими препаратами. Тем не менее, некоторые данные свидетельствуют о том, что ДГР принимает в этом участие.

Пока еще нет перспективных долгосрочных рандомизированных исследований у взрослых пациентов с ДГР, сравнивающих лечение ГР с плацебо по показателям смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и, вероятно, такого исследования никогда не будет. Возможно, что будущие анализы леченных и нелеченных пациентов в базах данных, собранных фармацевтическими компаниями, могут позволить оценить влияние заместительной терапии ГР на смертность и сердечно-сосудистые исходы.

3.6 Рекомендация

Мы предполагаем, что терапия ГР взрослых, страдающих ДГР, улучшает качество жизни большинства пациентов (2 / ⊕⊕ ○○).

3.6 Данные

Качество жизни обычно оценивается с помощью опросников, которые отражают характеристики связанные со здоровьем, экономические и социальные факторы.

Оценка качества жизни пациентов с ДГР показала высокую степень изменчивости. Например, в нелеченном состоянии некоторые пациенты сообщали о серьезных нарушениях качества жизни, а некоторые сообщали, что их качество жизни было нормальным. В частности, значительное ухудшение качества жизни чаще наблюдалось у пациентов с ДГР дебютировавшем во взрослом возрасте, чем с врожденным ДГР. Некоторые исследования показали определенное улучшение после того, как пациенты получили заместительную терапию ГР, но в других улучшения были более ограниченными или улучшения не наблюдалось.

Степень улучшения качества жизни в целом пропорциональна отклонению от нормы с самого начала, но не выявлена корреляция со степенью улучшения уровней ИФР-1. На практике это означает, что если качество жизни пациентов будет нормальным в начале исследования, с замещением ГР качество жизни не будет улучшено. Улучшение качества жизни было сходным, независимо от этиологии ДГР. Некоторые исследования показали, что значительная часть улучшения качества жизни происходит в течение первых 3 месяцев замены ГР.

3.6 Примечания

Отдельная категория — пациенты, страдающие дефицитом ГР, но имеющий предшествующую историю акромегалии с многолетним воздействием избытка ГР. Небольшие исследования показывают, что у таких пациентов снижено качество жизни по сравнению с теми, у кого была предшествующая акромегалия с достаточным уровнем ГР. Но не было обнаружено различий в метаболических параметрах, включая окружность талии, процентное содержание жира в организме, артериальное давление, толерантность к глюкозе или липидный профиль. Лечение ГР у таких пациентов дало неоднозначные результаты. Некоторые исследования показали улучшение телосложения и качества жизни, в то время как  другие — небольшую пользу.

4.0 Побочные эффекты и риски, связанные с терапией ГР

Терапия ГР взрослых с ДРГ, как правило, считается вполне безопасной, хотя сохраняются опасения относительно риска развития рака и роста опухоли. Хотя лечение ГР уменьшало чувствительность к инсулину, ухудшение гликемического контроля, как правило, было минимальным или временным.

4.1 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы лечение ГР было противопоказано при наличии активных злокачественных процессов (1 / ⊕ ○○○).

4.1 Данные

Существует теоретическая озабоченность по поводу того, что терапия ГР и сопутствующее увеличение ИФР-I могут привести к развитию или возобновлению роста злокачественных новообразований или регенерации опухоли гипофиза, но несколько эпидемиологических исследований не показали повышенного риска. Не было зарегистрировано увеличения частоты рецидивов внутричерепных или экстракраниальных опухолей при лечении ГР у взрослых. Практически все данные о развитии/рецидиве внутричерепных или экстракраниальных злокачественных новообразований исходят из исследований детей, получавших ГР. Сообщается об увеличении лейкемии у детей, получавших ГР, но избыточный риск можно объяснить наличием других опухолей и/или лучевой терапией. Недавнее обследование 54 996 детей, включенных в Национальное совместное исследование роста в период с 1985 по 2006 год, не показало избытка числа лейкозов у ​​пациентов, получавших ГР, по сравнению с теми, которые не получали ГР. Другое исследование показало увеличение смертности от колоректального рака и болезни Ходжкина у когорты 1848 пациентов с ДГР, которые получали ГР в детском возрасте. Однако количество случаев было небольшим, а параметры лечения отличались от современных режимов дозирования. В этой когорте не сообщалось о повышенных показателях лейкемии. Небольшое увеличение внутричерепных и внечерепных новообразований было обнаружено у 361 пациентов, получавших ГР, из 14 103. Напротив, недавнее обновление Национального совместного исследования роста не показало избытка числа истинных злокачественных новообразований у пациентов, получавших ГР, по сравнению с теми, кто не получал ГР.

4.1. Ценность и преимущества

В некоторых эпидемиологических исследованиях показана взаимосвязь между повышенными уровнями ИФР-1 и риском рака. Поэтому, несмотря на большое количество исследований, которые не обнаружили доказательств повышенного риска развития рака у пациентов, получавших ГР, по-прежнему рекомендуется, чтобы ГР не применялся у пациентов с признаками активного злокачественного образования.

4.2 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы лечение ГР у пациентов с сахарным диабетом сопровождалось корректировкой противодиабетических препаратов (1 / ⊕⊕⊕ ○).

4.2 Данные

Инсулинорезистентность и диабет 2 типа были зарегистрированы у нескольких пациентов в ранних крупных клинических исследованиях терапии ГР. Как отмечено выше, существует значительная изменчивость в нарушении чувствительности к инсулину из-за различий в телосложении, возрасте и генетической предрасположенности. В плацебо-контролируемом исследовании, общее число пациентов с ухудшением толерантности к глюкозе было значительно больше в группе получавших ГР, чем плацебо. Таким образом, при существующих режимах дозирования ГР может быть повышен риск развития сахарного диабета. Мониторинг пациентов с уже имеющимся диагнозом “сахарный диабет” необходим для своевременного изменения дозировок лекарств.

4.2 Примечания

Ретинопатия — чрезвычайно редкое осложнение терапии ГР. В небольшом исследовании у двух пациентов без диабета, одного взрослого и одного 9-летнего пациента с синдромом Тернера, на фоне терапии ГР развилась ретинопатия. Но после отмены терапии их состояние улучшилось. Напротив, ни у одного из 85 детей с ДГР, получивших ГР в течение 6,4 ± 2,9 лет, не развилась ретинопатия.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия связана с терапией ГР у детей. Однако у взрослых было зарегистрировано только два случая.

Сообщалось о гинекомастиях у пожилых людей, получавших ГР в высоких дозах.

4.3 Рекомендация

Мы предлагаем контролировать функцию щитовидной железы и надпочечников во время терапии ГР взрослых с ДГР (2 / ⊕⊕ ○○).

4.3 Данные

Некоторые исследования показали, что заместительная терапия ГР вызвала снижение уровней T4 и кортизола в сыворотке.

Таким образом, во время лечения ГР следует контролировать  уровень Т4, а дозы Т4 следует регулировать по мере необходимости. Аналогичным образом, работа надпочечников должна быть оценена у пациентов с ДГР во время терапии ГР. Если ранее имелись нарушения, то при необходимости следует назначить или скорректировать заместительную терапию.

5.0 Схемы лечения

5.1 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы схемы дозирования ГР были индивидуализированы на основе веса. Начинать следует с низких доз, затем титровать в соответствии с клиническим ответом, побочными эффектами и уровнями ИФР-1 (1 / ⊕⊕⊕⊕).

5.1. Данные

Дозировка ГР у взрослых была первоначально взята из педиатрической практики и впоследствии была признана нефизиологической в связи с многочисленными побочными эффектами.

Большинство побочных эффектов связаны с дозой. Наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие у 5-18% пациентов, связаны с задержкой жидкости и включают парестезии, нарушения работы суставов, периферические отеки, артралгии и миалгии. Туннельный синдром встречается у примерно 2% взрослых с ДГР. Большинство из этих побочных реакций улучшаются с уменьшением дозы.

Схемы терапии были изменены от выбора дозировки на основании веса пациента до индивидуальных стратегий титрования дозы. Частота побочных эффектов вдвое меньше при индивидуальном титровании дозы, чем при дозировании на основе веса.

5.2 Рекомендация

Мы рекомендуем, чтобы доза ГР учитывала гендерные аспекты,  уровень эстрогена и возраст (1 / ⊕⊕⊕⊕).

5.2. Доказательства

Исследования показали, что эстроген стимулирует специфический пострецепторный ингибитор действия ГР, SOCS2, в печени. Поскольку примерно 85% циркулирующего ИФР-1 выводится печенью, пероральный эстроген оказывает гораздо больший эффект на подавление стимуляции ИФР-1, и в целом женщины требуют более высоких доз ГР для достижения того же ответа ИФР-1. Однако даже когда  у мужчин и женщин были достигнуты аналогичными уровни ИФР-1, влияние ГР на клинические результаты, такие как жировые отложения, холестерин ЛПНП и циркулирующие маркеры костной резорбции, все еще были менее выражены у женщин, в сравнении с мужчинами. Было обнаружено, что для достижения тех же уровней ИФР-1 у женщин, получающих терапию эстрогенами, необходимы гораздо более высокие дозы ГР.

Секреция ГР обычно уменьшается с возрастом. Также у пожилых пациентов наблюдается повышенная восприимчивость к связанным с ГР побочным эффектам. Таким образом, требования к дозе ГР ниже у пациентов старшего возраста и выше у некоторых пациентов в подростковом возрасте и молодых взрослых. С другой стороны, схемы дозировки сходны независимо от того, имеет ли пациент врожденное или приобретенное заболевание, хотя ответ ИФР-1 могжет быть ниже в группе пациентов с первичным ДГР. Для пациентов в возрасте 30-60 лет начальная доза 200-300 мкг/день обычно не связана с побочными эффектами. Ежедневное дозирование может увеличиваться на 100-200 мкг каждые 1-2 месяца. Это необходимо для достижения соответствующего клинического ответа, предотвращения побочных эффектов и установления ИФР-1 в контрольном диапазоне, скорректированном по возрасту.

5.2 Примечания

Клинические преимущества терапии ГР могут не проявляться в течение 6 месяцев лечения или более. Пациентам в возрасте более 60 лет изначально должны назначаться более низкие дозы (100-200 мкг/сут) и повышаться они должны медленнее. Более молодые (менее 30 лет) пациенты могут получать более высокие начальные дозы (400-500 мкг/сут). Для пациентов, переходящих с педиатрического лечения, могут быть даже более высокие дозы. Женщины, принимающие пероральную заместительную терапию эстрогеном, обычно нуждаются в значительно более высоких дозах ГР (но не при приеме трансдермальных препаратов эстрогена).

5.3 Рекомендация

Мы предлагаем, чтобы во время лечения ГР пациенты с интервалами от 1 до 2 месяцев во время титрования дозы и раз в полгода после этого получали клиническую оценку и оценку побочных эффектов, уровней ИФР-1 и других параметров ответа на терапию ГР (2 / ⊕⊕ ○○).

5.3. Данные

После того, как были достигнуты поддерживающие дозы ГР, мониторинг обычно происходит через 6 месяцев. Такой осмотр должен включать клиническую оценку, оценку побочных эффектов и измерение уровня ИФР-1. Липидный профиль и глюкозу натощак следует оценивать ежегодно. Если начальные данные денситометрии выходят за пределы нормы, повторные оценки с интервалами от 1,5 до 2 лет могут быть полезны для оценки необходимости дополнительных методов лечения. Мониторинг реакции на терапию также включает оценку окружности талии и качества жизни. Пациенты с гипопитуитаризмом при заместительной терапии гормонов щитовидной железы могут нуждаться в корректировке дозы после начала замещения ГР, а также следует оценить работу надпочечников, как отмечалось выше. Эти рекомендации для мониторинга основаны на клиническом опыте, но не подтверждены крупными контролируемыми исследованиями.

5.3 Ценность и преимущества

Неясно, как долго можно проводить терапию ГР. Если преимущества достигаются, нет особых причин для прекращения лечения. С другой стороны, если нет никаких очевидных или объективных преимуществ лечения после по крайней мере 1 года лечения, может оказаться целесообразным прекращение терапии ГР.

Выводы

  • Терапия ГР приносит пользу многим взрослым с ДГР.
  • Крайне важно определить пациентов, у которых клинический контекст позволяет заподозрить ДГР.
  • Подтверждение ДГР до начала терапии имеет решающее значение и обычно включает биохимическое тестирование.
  • Преимущества терапии ГР включают улучшение телосложения, повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение состояния костной ткани, состава липидов крови и качества жизни.
  • Есть предположение о том, что лечение ГР может повлиять на повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, связанную с гипопитуитаризмом, это еще не доказано.
  • Долгосрочных клинических исследований по тяжелым исходам, таким как переломы, болезни сердца, рак и смертность, по-прежнему не хватает.
  • Подбор доз ГР должен быть индивидуализирован, с учетом побочных эффектов.
  • Периодический мониторинг будет необходим как для оценки побочных эффектов, так физиологических преимуществ терапии ГР.

 Источник:

  1. 1. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML. Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587-1609. doi:10.1210/jc.2011-0179.

Терапия гормоном роста для людей с талассемией — Ngim, CF — 2020

Терапия гормоном роста для людей с талассемией

Вопрос обзора

Мы изучили доказательства о влиянии лечения людей с талассемией гормонами роста.

Актуальность

Талассемия ‐ это наследственное заболевание крови, вызывающее анемию различной степени тяжести. Люди, страдающие более тяжелыми формами талассемии, нуждаются в регулярном переливании крови с раннего детства, в результате чего в жизненно важных органах, таких как сердце, печень и секретирующие гормоны железы (эндокринные железы), накапливается избыток железа. Одной из желез, в отношении которых имеется риск, является гипофиз, который секретирует гормон роста, который, в свою очередь, регулирует рост и функцию человеческого организма. Если выработка гормона роста нарушается в результате отложения железа, заболевшие дети могут вырасти не очень высокими.

Низкий рост очень распространен среди людей с талассемией. Это может быть вызвано различными факторами, включая проблемы с гормоном роста или другими гормонами, недостаточное переливание крови или плохое питание. Искусственный гормон роста является одним из способов лечения низкого роста при талассемии, особенно у детей с дефектной выработкой гормона роста. Обычно это подразумевает инъекцию гормона роста под кожу (подкожно) несколько дней в неделю в течение определенного периода времени. Однако неясно, дает ли применение искусственного гормона роста какую либо последовательную или явную пользу людям, страдающим талассемией.

Дата поиска

В этом обновлении мы включили доказательства, актуальные по состоянию на 14 ноября 2019 года.

Характеристика исследований

Мы нашли только одно небольшое клиническое испытание для нашего обзора. В него были включены 20 детей с бета‐талассемией, которые были значительно меньшего роста, чем должны были быть на основании графиков/диаграмм роста. Десять детей были в случайном порядке определены в группу для ежедневного получения гормона роста в дополнение к обычному (стандартному) лечению, а остальные 10 детей просто получали обычное лечение. Исследователи регистрировали рост детей и брали анализ крови каждые три месяца. Клиническое испытание проводилось в течение одного года.

Основные результаты

Скорость роста ‐ это скорость, с которой ребенок растет выше, и она рассчитывается путем измерения разницы в росте за определенный период времени (обычно измеряется в см в год). В этом обзоре дети, получавшие гормон роста в течение одного года, имели более высокую скорость роста (в среднем на 2,28 см в год больше) по сравнению с теми, кто не получал гормон роста. Другими словами, те, кому давали гормон роста, росли немного быстрее, чем те, кто его не получал. Рост ребенка также может быть оценен на основе стандартных популяционных графиков/диаграмм (оценка стандартных отклонений роста). Используя эту систему оценки, дети, получавшие гормон роста, в конце одного года показали те же результаты, что и те, которые не получали гормона роста. Ни один из 20 детей не страдал от каких‐либо побочных эффектов. Хотя в течение одного года не было явных различий между группами в оральном тесте на переносимость глюкозы, у тех детей, которые проходили терапию гормоном роста, уровень глюкозы в крови натощак был выше, но он все же находился в пределах нормы. В этом испытании не было представлено информации вне годичного периода, поэтому мы не знаем, влияла ли каким‐либо образом терапия гормоном роста на дальнейший рост детей, участвовавших в исследовании.

Не было испытаний с участием людей с талассемией,в которых изучали влияние терапии гормоном роста в течение более длительного периода, в разных дозах или в разных возрастных группах; кроме того, не было каких‐либо испытаний, в которых изучали влияние терапии гормоном роста на рост во взрослом периоде жизни или общее самочувствие (качество жизни).

Определенность доказательств

В целом, мы посчитали, что определенность доказательств для исходов, описанных выше (рост в течение краткосрочного периода и побочные эффекты), средняя, однако нас очень беспокоило то, что число участников было небольшим.

Выводы

Основываясь на доказательствах умеренной определенности, полученных в ходе одного небольшого испытания, использование гормона роста может незначительно улучшить некоторые показатели роста. Однако информации об окончательном росте или качестве жизни не было. Необходимы дополнительные испытания, прежде чем можно будет сделать четкий вывод о пользе и рисках применения гормона роста у людей, страдающих талассемией.

Побочные эффекты гормона роста | Мир Спорта и Здоровья

Поскольку Гормон роста вырабатывается естественным образом в организме человека, побочные эффекты применения Гормона роста являются редкими. Побочные эффекты возникают, главным образом, в тех случаях, когда Гормон роста применяется в дозах выше рекомендованных и более длительное время, чем указывается специалистами.

На практике встречаются следующие побочные эффекты Гормона роста человека (по частоте возникновения):

• Тунельный синдром — проявляется болями и онемениями в конечностях. Это связано с тем, что увеличивающиеся в объемах мышцы сдавливают периферические нервы. Данный побочный эффект не опасен и быстро устраняется после снижения дозы препарата.

• Накопление жидкости — сложно назвать побочным эффектом, потому что накопление жидкости идет в мышцах, придавая им большие размеры и упругость. В целом феномен отката минимален после окончания курса. Так же следует учесть тот факт, что на период курса с ГР следует сократить потребление солёной пищи минимум в 2 раза и отказаться от спиртного, что бы исключить нежелательное скопление лишней жидкости, что зачастую, даже при приеме препарата в минимальных дозах, приводит к болезненной отечности конечностей (в основном это кисти и пальцы рук).

• Повышение артериального давления — устраняется либо снижением дозы гормона роста, либо приемом антигипертензивных средств.

• Угнетение функции щитовидной железы — субъективно никак не проявляется, поскольку угнетение слишком незначительно. Для его устранения и повышения эффективности цикла применяется Тироксин в дозе 25 мкг в сутки. После отмены гормона роста, функция щитовидной железы полностью восстанавливается.

• Гипергликемия — повышение уровня глюкозы в крови. Устраняется инсулином либо препаратами, которые стимулируют поджелудочную железу (Диабетон). Обычно не требует дополнительных мер и носит полностью обратимый характер. Можно принимать добавки с Альфа-липоевой кислотой, она восстанавливает чувствительность к инсулину.

• Акромегалия — заболевание возникает вследствие выраженного злоупотребления препаратами гормона роста. При правильном применении не встречается.

• Гипертрофия сердца и других органов — возникает только в случае длительного применения гормона роста в больших дозах. При правильном применении не встречается.

• Утренняя разбитость — ощущение слабости, апатии и болезненности суставов и мышц как при простуде, иногда сопровождается подъемом температуры. Данная реакция может быть признаком аутоимунного ответа на антигены даже через несколько после первых инъекций, что в свою очередь может свидетельствовать о некачественном препарате.

• Сонливость — иногда возникает дневная сонливость.

Мифические побочные эффекты

• Увеличение живота — распространено мнение, что гормон роста может увеличивать живот за счет гиперплазии внутренних органов (так как в кишечнике и органах имеются рецепторы к IGF-1). На данный момент нет научных подтверждений этого факта, однако яркие примеры изменений живота в среде профессиональных бодибилдеров связывают именно с этим. Однако практический опыт большинства атлетов показывает, что классические курсы гормона роста не приводят к росту живота. Специалисты полагают, что увеличение живота (в английском интернете распространен термин «GH gut») имеет полиэтиологическую природу, и возможно при использовании больших доз ГР в сочетании с инсулином, стероидами, наряду с потреблением больших объемов пищи.

• Влияние на потенцию и функцию полового члена — гормон роста не оказывает негативного влияния на половую функцию.

• Подавление секреции собственного гормона роста — профессор Elmer M. Cranton, M.D. провел исследование на более чем 100 пациентах, где не было обнаружено подавление собственной секреции.

• Опухолевый процесс — гормон роста вызывает резкое ускорение деления опухолевых клеток, поэтому ученые стали обеспокоены, не может ли сам гормон роста провоцировать опухоль. Поэтому было организовано ретроспективное исследование, в котором приняли участие люди прошедшие лечение гормоном роста, частота опухолевых процессов у них статистически не отличалась от остальной популяции, что может говорить об отсутствии канцерогенного эффекта гормона роста.

Общий вывод

Гормон роста крайне редко вызывает побочные эффекты,если применять его в умеренных дозах.Практически все побочные эффекты носят обратимый характер.В то же время, было четко доказано, что препараты гормона роста способны омолаживать организм: улучшать физическую форму, снижать уровень вредного холестерина, улучшать свойства кожи, укреплять кости и связки и многие другие положительные эффекты.

Побочные эффекты гормона роста

Побочные эффекты гормона роста

Поскольку Гормон роста вырабатывается естественным образом в организме человека, побочные эффекты применения Гормона роста являются редкими. Побочные эффекты возникают, главным образом, в тех случаях, когда Гормон роста применяется в дозах выше рекомендованных и более длительное время, чем указывается специалистами.

На практике встречаются следующие побочные эффекты Гормона роста человека (по частоте возникновения):
• Тунельный синдром — проявляется болями и онемениями в конечностях. Это связано с тем, что увеличивающиеся в объемах мышцы сдавливают периферические нервы. Данный побочный эффект не опасен и быстро устраняется после снижения дозы препарата.

• Накопление жидкости — сложно назвать побочным эффектом, потому что накопление жидкости идет в мышцах, придавая им большие размеры и упругость. В целом феномен отката минимален после окончания курса. Так же следует учесть тот факт, что на период курса с ГР следует сократить потребление солёной пищи минимум в 2 раза и отказаться от спиртного, что бы исключить нежелательное скопление лишней жидкости, что зачастую, даже при приеме препарата в минимальных дозах, приводит к болезненной отечности конечностей (в основном это кисти и пальцы рук).

• Повышение артериального давления — устраняется либо снижением дозы гормона роста, либо приемом антигипертензивных средств.

• Угнетение функции щитовидной железы — субъективно никак не проявляется, поскольку угнетение слишком незначительно. Для его устранения и повышения эффективности цикла применяется Тироксин в дозе 25 мкг в сутки. После отмены гормона роста, функция щитовидной железы полностью восстанавливается.

• Гипергликемия — повышение уровня глюкозы в крови. Устраняется инсулином либо препаратами, которые стимулируют поджелудочную железу (Диабетон). Обычно не требует дополнительных мер и носит полностью обратимый характер. Можно принимать добавки с Альфа-липоевой кислотой, она восстанавливает чувствительность к инсулину.

• Акромегалия — заболевание возникает вследствие выраженного злоупотребления препаратами гормона роста. При правильном применении не встречается.

• Гипертрофия сердца и других органов — возникает только в случае длительного применения гормона роста в больших дозах. При правильном применении не встречается.

• Утренняя разбитость — ощущение слабости, апатии и болезненности суставов и мышц как при простуде, иногда сопровождается подъемом температуры. Данная реакция может быть признаком аутоимунного ответа на антигены даже через несколько после первых инъекций, что в свою очередь может свидетельствовать о некачественном препарате.

• Сонливость — иногда возникает дневная сонливость.

Мифические побочные эффекты
• Увеличение живота — распространено мнение, что гормон роста может увеличивать живот за счет гиперплазии внутренних органов (так как в кишечнике и органах имеются рецепторы к IGF-1). На данный момент нет научных подтверждений этого факта, однако яркие примеры изменений живота в среде профессиональных бодибилдеров связывают именно с этим. Однако практический опыт большинства атлетов показывает, что классические курсы гормона роста не приводят к росту живота. Специалисты полагают, что увеличение живота (в английском интернете распространен термин «GH gut») имеет полиэтиологическую природу, и возможно при использовании больших доз ГР в сочетании с инсулином, стероидами, наряду с потреблением больших объемов пищи.

• Влияние на потенцию и функцию полового члена — гормон роста не оказывает негативного влияния на половую функцию.

• Подавление секреции собственного гормона роста — профессор Elmer M. Cranton, M.D. провел исследование на более чем 100 пациентах, где не было обнаружено подавление собственной секреции.

• Опухолевый процесс — гормон роста вызывает резкое ускорение деления опухолевых клеток, поэтому ученые стали обеспокоены, не может ли сам гормон роста провоцировать опухоль. Поэтому было организовано ретроспективное исследование, в котором приняли участие люди прошедшие лечение гормоном роста, частота опухолевых процессов у них статистически не отличалась от остальной популяции, что может говорить об отсутствии канцерогенного эффекта гормона роста.

Общий вывод
Гормон роста крайне редко вызывает побочные эффекты,если применять его в умеренных дозах.Практически все побочные эффекты носят обратимый характер.В то же время, было четко доказано, что препараты гормона роста способны омолаживать организм: улучшать физическую форму, снижать уровень вредного холестерина, улучшать свойства кожи, укреплять кости и связки и многие другие положительные эффекты.

Источник: Savine R, Sönksen P (2000). «Growth hormone — hormone replacement for the somatopause?». Hormone Research 53 (Suppl 3): 37–41

Дефицит гормона роста у взрослых | Сидарс-Синай

Не то, что вы ищете?

Обзор

Даже после того, как мы перестанем расти, взрослым по-прежнему нужен гормон роста. Гормон роста — это белок, вырабатываемый гипофизом и попадающий в кровь.

Гормон роста играет роль в здоровых мышцах, в том, как наши тела собирают жир (особенно в области живота), в соотношении липопротеинов высокой и низкой плотности в нашем уровне холестерина и плотности костей.Кроме того, для нормальной работы мозга необходим гормон роста.

У человека, у которого слишком мало гормона роста взрослого, будут следующие симптомы:

  • Повышенный уровень жировых отложений, особенно в области талии
  • Беспокойство и депрессия
  • Снижение половой функции и интереса
  • Усталость
  • Чувство изолированности от других людей
  • Повышенная чувствительность к жаре и холоду
  • Меньше мышц (безжировая масса тела)
  • Меньше силы, выносливости и способности выполнять упражнения без отдыха
  • Пониженная плотность костей и тенденция к большему количеству переломов костей с возрастом
  • Изменения в составе холестерина в крови.

У людей с дефицитом гормона роста у взрослых уровень липопротеинов низкой плотности выше нормы по сравнению с их липопротеинами высокой плотности. У них также, как правило, более высокий уровень триглицеридов. (Триглицериды — это еще один тип жира, который циркулирует в крови и способствует закупорке кровеносных сосудов.)


Причины и факторы риска

Недостаток гормона роста обычно вызван повреждением гипофиза или гипоталамуса, части мозга, которая контролирует работу гипофиза.Повреждение может быть связано с опухолью; хирургическому вмешательству или облучению, используемому для лечения опухоли; или к проблемам с кровоснабжением гипофиза.

В некоторых случаях недостаток гормона роста связан с повреждением гипофиза.

Недостаток гормона роста может появиться как в детстве, так и во взрослом возрасте.

Диагностика

Если человек перенес операцию, травму или имел в анамнезе заболевания гипофиза, врач или эндокринолог (специально обученный врач, специализирующийся на здоровье секретирующих гормоны желез) проверит дефицит гормона роста у взрослых.Если есть известное заболевание или проблема с гипофизом, врач, вероятно, назначит магнитно-резонансную томографию (МРТ) до того, как будет проведено какое-либо лечение. Это позволяет врачу более точно контролировать, как лечение влияет на опухоль.

Гормон роста у взрослых быстро всасывается тканями из крови по мере его циркуляции. В результате анализ крови у здоровых людей покажет низкий уровень гормона роста. Вместо этого эндокринологи проверяют реакцию гипофиза, когда он стимулируется выработкой гормона роста.Эти тесты на стимуляцию гормона роста проводятся в амбулаторных условиях и занимают около двух-трех часов. Перед обследованием вас попросят не есть.

Лечение

После подтверждения дефицита гормона роста у взрослого врач пропишет суточные дозы гормона роста. Гормон вводится в организм пациента; это может сделать либо пациент, либо член его или ее семьи. Каждые четыре-восемь недель пациент будет возвращаться к врачу для наблюдения и анализа крови, чтобы помочь врачу решить, нужно ли больше гормонов или меньше.

Если человек получает слишком много гормона роста, он или она будет испытывать боль в мышцах или суставах, отек (задержку жидкости) и боль или онемение в руках из-за синдрома запястного канала. При появлении таких симптомов врач снизит количество вводимого гормона роста.

Если дефицит гормона роста вызван опухолью гипофиза, врач будет ежегодно контролировать опухоль с помощью МРТ. В настоящее время неизвестно, будет ли гормон роста вызывать рост опухолей, которые остаются в гипофизе.

Наконец, будет контролироваться уровень холестерина в крови и плотность костей. При лечении дефицита гормона роста у взрослых обе эти меры должны показать признаки улучшения.

Терапию гормоном роста нельзя назначать людям с активным раком или опухолями. Его также не следует назначать людям, которые серьезно заболели в результате осложнений после операции на открытом сердце или брюшной полости, получили множественные травмы в результате серьезной аварии или имеют проблемы с дыханием. Прием гормона роста не заставит взрослого снова начать расти.

Прием гормона роста может повлиять на то, как организм использует инсулин, поэтому для всех, кто страдает диабетом, важно держать своих врачей в курсе и внимательно следить за уровнем сахара в крови.

© 2000-2021 Компания StayWell, LLC. Все права защищены. Эта информация не предназначена для замены профессиональной медицинской помощи. Всегда следуйте инструкциям лечащего врача.

Не то, что вы ищете?

Слишком много хорошего: риски для здоровья человеческого гормона роста

Можно подумать, что Тед Кэссиди, актер, сыгравший сурового дворецкого Ларча в «Семейке Аддамс», был ростом в два года.06 метров.

Но Ричард Киль, также известный как «Челюсти со стальными зубами» во франшизе о Джеймсе Бонде, был еще выше — 2,18 метра.

И оба должны смотреть на борца Андре Рене Руссимоффа, или «Андре Великана», на высоте 2,24 метра.

У всех этих актеров было одинаковое заболевание — акромегалия.

При акромегалии гипофиз в головном мозге выделяет слишком много гормона роста человека (соматропина). Часто это вызвано доброкачественной опухолью гипофиза.

Рост костей, вызванный этим гормоном, дал этим артистам необычайный рост, а также увеличил руки, ноги и черты лица.

Но осложнения акромегалии включают артрит, апноэ во сне, диабет, высокое кровяное давление, болезни сердца и часто преждевременную смерть. И Тед Кэссиди, и Андре Рене Руссимофф умерли в возрасте 46 лет от сердечных осложнений, связанных с их акромегалией.

Гормон роста человека играет жизненно важную роль в нашем росте и здоровье, но злоупотребление может вызвать необратимые проблемы со здоровьем и сократить продолжительность вашей жизни.

Иногда слишком много хорошего может быть плохо для вас.

Что такое гормон роста человека?

Гормон роста человека — это пептид. Подобно белкам, из которых состоят наши волосы, ногти, мышцы и кожа, пептид представляет собой цепочку аминокислот. Пептиды короче белков, что означает, что они быстрее разлагаются и перевариваются.

Гормон роста человека не способствует прямому росту. Вместо этого он побуждает печень высвобождать инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), который утолщает и удлиняет кости.Помимо роста костей, IGF-1 увеличивает мышцы и снижает накопление жира.

Но слишком много IGF-1 увеличивает лицо, ступни и руки, как мы видим при акромегалии. Он дает очень высокий рост, особенно в детстве и юности. Он стимулирует секрецию инсулина, снижая эффективность этого гормона, что может вызвать усталость и сильный голод. И это может увеличить давление на мозг в черепе, что связано с раком.

Уровень гормона роста человека естественным образом снижается с возрастом, но это снижение может защитить нас от некоторых видов рака.

Использование и злоупотребление

Большинству из нас человеческий гормон роста помогает развиваться в детстве и поддерживает наше здоровье и физическую форму во взрослом возрасте.

С медицинской точки зрения гормон роста человека используется для лечения детей, которые не растут, и взрослых с дефицитом гормона роста. Он также используется для поддержки людей, проходящих химиотерапию.

Но злоупотребление гормоном роста человека или IGF-1 сопряжено с серьезными рисками. Высокий уровень гормона роста человека в течение длительного периода может вызвать необратимую акромегалию, но даже меньшие дозы могут привести к таким осложнениям, как болезни сердца и диабет.И поскольку эти гормоны необходимо принимать в виде инъекций, существуют дополнительные риски введения, такие как образование тромба или неправильная дозировка.

Некоторые люди считают, что гормон роста человека может улучшить спортивные результаты, но исследования показывают, что польза для спортивных результатов не ясна. Один обзор показал, что, хотя гормон увеличивает мышечную массу, он не может улучшить силу и может ухудшить способность к упражнениям. Осложнения для здоровья в результате жестокого обращения также могут нарушить спортивные результаты. Гормон роста человека находится в Запрещенном списке Всемирного антидопингового агентства (ВАДА), что означает, что спортсменам, употребляющим его, запрещены соревнования.

Из-за риска для здоровья гормона роста человека его следует использовать только под наблюдением врача. В Австралии для хранения или импорта гормона роста человека требуется рецепт, и компании запрещают рекламировать его широкой публике. В 2019 году Федеральный суд вынес решение о наложении штрафа в размере 10 миллионов долларов на компанию за рекламу рецептурных пептидов среди населения.

Гормоны роста также считаются контролируемыми препаратами, для импорта которых требуется разрешение Управления по контролю за наркотиками.Разрешения на ввоз пациентам не выдаются, а это означает, что вы не можете импортировать гормон роста человека для личного использования, даже если у вас есть рецепт. Вместо этого, при необходимости, врач с разрешением может импортировать гормон от имени пациента.

Весы динамические

Наши гормоны обладают динамическим балансом. Гормон роста человека способствует высвобождению IGF-1, но IGF-1 снижает секрецию гормона роста человека. Некоторые другие гормоны также либо стимулируют, либо препятствуют высвобождению гормона роста человека.

Этот активный баланс поддерживает наш человеческий гормон роста на здоровом уровне, помогая нам избежать осложнений, связанных с акромегалией или дефицитом.

Если у вас нет диагностированного дефицита или другой клинической необходимости, вам не нужны инъекции для контроля уровня гормона роста человека. Сон, упражнения и правильное питание способствуют выработке гормона роста человека, а также улучшают ваше самочувствие.

Гормон роста человека, продаваемый вне аптек, также может быть поддельным, что означает, что он может быть некачественным или не содержать рекламируемую дозу или ингредиент.Эти риски всегда связаны с нелегально поставленной продукцией.

Если у вас есть цели по производительности или имиджу, вы должны заботиться о своем здоровье. Гормон роста человека важен для нашего здоровья и развития, но слишком много хорошего может навредить вам.

Долгосрочные эффекты замещения гормона роста (GH) у мужчин с дефицитом GH в детстве1 | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Было показано, что краткосрочная заместительная терапия гормона роста улучшает состав тела и способность к физическим нагрузкам.Пока неизвестно, остается ли заместительная терапия гормоном роста полезной в долгосрочной перспективе. Мы оценили влияние длительного замещения гормона роста на состав тела, минеральную плотность костей и сердечную функцию. Тридцать восемь мужчин с дефицитом гормона роста в детстве были обследованы в течение 3-5 лет. Измерения включали антропометрию, компьютерную томографию брюшной полости и верхней части ноги, денситометрию костей, эхокардиографию и велоэргометрию. Начальная доза GH 1–3 МЕ / м 2 · день (9–27 мкг / кг) постепенно снижалась до 1.30 ± 0,38 МЕ / м 2 · день (11 г / кг) с целью достижения физиологических уровней инсулинноподобного фактора роста I. В ходе исследования мышечная масса ног прогрессивно увеличивалась на 28,7% ( P <0,001). Подкожный и внутрибрюшный жир уменьшился на 30,9% и 46,0% соответственно через 1 год (оба P <0,001), но затем продемонстрировал частичное восстановление. Минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и вертела постепенно увеличивалась на 9,6%, 11,1% и 16,2% соответственно (все P <0.001). Масса левого желудочка превысила исходные значения на 14,1% через 1 год ( P <0,001), но после этого вернулась к значениям до лечения. Ударный объем и сердечный выброс увеличились на 16,3% ( P = 0,002) и 33,4% ( P <0,001) соответственно. Максимальная рабочая нагрузка увеличилась с 189 ± 30 до 232 ± 41 Вт ( P <0,001). Таким образом, долгосрочное замещение GH безопасно и полезно. Он улучшает работу сердца, не вызывая гипертрофии левого желудочка, и постепенно увеличивает минеральную плотность костей.

КЛИНИЧЕСКИЙ синдром дефицита GH (GHD) у взрослых и эффекты замещения GH у взрослых GHD только недавно были тщательно изучены. Типичными признаками этого клинического состояния являются увеличенная жировая масса; снижение мышечной массы, силы и работоспособности; снижение костной массы; и нарушение психологического благополучия (1). Кроме того, GHD может быть причиной снижения ожидаемой продолжительности жизни, наблюдаемой у пациентов с гипопитуитаризмом (2).

В большом количестве краткосрочных исследований сообщалось о положительных эффектах заместительной терапии гормона роста.В настоящее время хорошо известно, что краткосрочное лечение гормоном роста восстанавливает нарушения в составе тела и метаболизме, а также улучшает физическую работоспособность, когнитивные функции и общее самочувствие (1, 3). На сегодняшний день долгосрочные эффекты заместительной терапии GH точно не известны. Основные вопросы заключаются в том, сохраняются ли положительные эффекты замещения GH в течение длительного времени и безопасно ли длительное лечение. Последнее имеет большое значение из-за потенциальных рисков хронического избытка гормона роста.Наблюдения за пациентами с акромегалией показывают, что избыток GH может вызывать гипертонию, гипертрофию сердца, застойную сердечную недостаточность и повышенную смертность от сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваний (4, 5). В настоящем исследовании мы сообщаем о долгосрочном влиянии заместительной терапии гормоном роста на состав тела, сердечную функцию и минеральную плотность костей (МПК) в течение 39–69 месяцев.

Объекты и методы

Пациенты

Пятьдесят взрослых мужчин с GHD в детстве были первоначально включены в исследование, как описано ранее (6–8).Предыдущее лечение GH для низкого роста было прекращено как минимум на 1 год (7,5 ± 4,5 года). GHD был подтвержден перед исследованием концентрацией инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) в сыворотке крови, по крайней мере, на 2 sd ниже возрастного нормального среднего значения и максимальным ответом GH на 100 мкг / кг GHRH или инсулино-индуцированной гипогликемией менее 7 мкг / л у всех субъектов. Двенадцать пациентов были исключены из анализа из-за неполного наблюдения. Двое из них показали плохое соблюдение режима лечения, 8 отказались от участия из-за отсутствия мотивации, 1 выбыл из-за диагноза болезни Крона и 1 умер из-за генерализованных судорожных припадков, несмотря на противоэпилептическое лечение.Средний возраст остальных 38 пациентов составил 28,0 ± 4,0 года (от 20 до 35 лет). Двенадцать пациентов имели изолированный GHD. 26 пациентов с множественным дефицитом гормонов гипофиза получали стабильную традиционную заместительную терапию: T 4 (n = 24), ундеканоат тестостерона (n = 20), гидрокортизон (n = 19), антидиуретический гормон (n = 4) и CG. (n = 2). Причина гипофизарной недостаточности была идиопатической или связанной с перинатальной гипоксией у 33 пациентов и была связана с лечением краниофарингиомы у 5 пациентов.Информированное согласие было получено от всех субъектов, а протокол был одобрен местным комитетом по этике.

Заместительная терапия GH

Протокол исследования требовал, чтобы в течение первых 2 лет пациенты были рандомизированы для получения заместительной терапии гормона роста (Нордитропин, Ново Нордиск, Гентофте, Дания) в дозе 1 (n = 10), 2 (n = 18) или 3 (n = 10) МЕ / м 2 · день (9, 18 и 27 мкг / кг) соответственно. После второго года доза была изменена до 2 МЕ / м 2 · день для всех пациентов, поскольку в то время это считалось физиологической замещающей дозой.В течение первого года дозы были снижены на треть в случае клинически значимых побочных эффектов. После этого дозу GH титровали на основе уровней IGF-I в сыворотке. Исследование было прекращено 31 декабря 1996 г.

Параметры исследования

Антропометрические измерения включали измерение веса и толщины кожной складки. Измерения толщины кожной складки (штангенциркуль Harpenden skinfold) выполняли на правой стороне тела в семи различных местах в соответствии со стандартными процедурами (8, 9).Компьютерное томографическое сканирование с помощью Siemens Somatom использовалось для оценки изменений мышечной массы верхней части ноги (измерено на полпути между верхними границами большого вертела и надколенника) и внутрибрюшного жира (измерено на среднем уровне четвертого поясничного позвонка). Расчет площади внутрибрюшного жира производился с помощью программы, предоставленной производителем, с использованием стандартных процедур (8, 10). Наблюдаемые изменения были оценены по отношению к ожидаемым изменениям с использованием перекрестных данных у нормальных субъектов того же возраста (8).

МПК в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости и вертлуга, а также общее содержание минералов в кости измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Norland XR-26) в соответствии со стандартизованными процедурами (11). Долгосрочная точность этого метода составляет 2,4% для поясничного отдела позвоночника и 2,3% для шейки бедра. МПК была рассчитана с помощью программного обеспечения и представлена ​​как поверхностная плотность, выраженная в граммах на см 2 , или как разница в sds от среднего значения для соответствующих по возрасту и полу здоровых субъектов (z-показатель).Поскольку большинство пациентов были невысокого роста, а МПК коррелирует с ростом, мы также рассчитали z-баллы с поправкой на рост (12).

Трансторакальные эхокардиографические измерения выполнялись с помощью аппарата Hewlett-Packard Co. (Sono 1500, Пало-Альто, Калифорния) и датчиков 2,5 или 3,5 МГц в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии (13). Эхокардиография в M-режиме использовалась для измерения размеров левого предсердия и желудочка, а также толщины стенки левого желудочка, и, таким образом, была рассчитана масса левого желудочка.Ударный объем и сердечный выброс измерялись с помощью импульсной допплеровской эхо-кардиографии в выводном тракте левого желудочка с использованием количественной двумерной эхокардиографии (правило Симпсона). Объемы левого желудочка рассчитывались из апикальных четырех- и двухкамерных проекций. Ударный объем и сердечный выброс были скорректированы с учетом площади поверхности тела и выражены в виде индексов. Все данные эхокардиографии были оценены в конце исследования одним исследователем.

Тренировочная способность измерялась с помощью велоэргометрии (Medgraphics, St.Пол, Миннесота). Пациенты начали ездить на велосипеде с нагрузкой 40 Вт в течение 3 мин. Впоследствии нагрузку увеличивали на 20 Вт каждую минуту до полного истощения. Способность к физической нагрузке регистрировалась как максимальная рабочая нагрузка (ватты) и максимальное потребление кислорода (миллилитры в минуту), достигнутые во время теста. Поскольку с возрастом переносимость упражнений снижается, а исследование длилось несколько лет, мы оценили максимальную рабочую нагрузку и потребление кислорода по отношению к ожидаемым нормальным значениям, используя стандартные формулы (14, 15).

Протокол наблюдения

Пациенты посещали нашу поликлинику каждые 3 месяца. Измерения состава тела и минеральной плотности костей сообщаются на исходном уровне и после каждого года заместительной терапии, тогда как МПК также сообщается после 6 месяцев лечения. Сердечная функция оценивалась на исходном уровне; через 1, 2 и 3 года лечения; и у пациентов, которые лечились не менее 4 лет, в конце исследования.

Аналитические методы

Концентрация IGF-I в сыворотке была измерена с помощью RIA (Medgenix Diagnostics, Fleurus, Бельгия) после кислотно-этанольной экстракции IGF-связывающих белков.Коэффициенты вариации внутри и между исследованиями составляли 6% и 10%. Концентрации свободного Т 4 и свободного Т 3 измеряли с помощью коммерчески доступных RIA [Becton Dickinson and Co. (Нью-Йорк, Нью-Йорк) и Amerlite, Amersham (Эйлсбери, Великобритания), соответственно].

Статистический анализ

Данные выражены как среднее значение ± стандартное отклонение, если не указано иное. Изменения в составе тела, МПК и эхокардиографических параметрах выражаются в процентах увеличения или уменьшения от исходного уровня.Все переменные были проанализированы с помощью ANOVA для повторных измерений для выявления различий во времени с последующими парными тестами t . Все статистические тесты были двусторонними. При необходимости применялся корреляционный анализ. P <0,05 считалось значимым.

Результаты

Продолжение

Средний период наблюдения за исследуемой группой из 38 пациентов составил 55 месяцев (диапазон от 39 до 69) к концу исследования. Семнадцать пациентов наблюдались в течение как минимум 60 месяцев, а 32 пациента наблюдались как минимум 48 месяцев.

Доза GH и гормональные изменения

В течение первых 2 лет исследования дозы GH были снижены у 21 пациента. Средние дозы гормона роста после 12 и 24 месяцев лечения составили 1,64 ± 0,66 и 1,51 ± 0,69 МЕ / м 2 · день (15 и 13 мкг / кг) соответственно. Предварительно установленная доза 2 МЕ / м 2 · день (18 мкг / кг), которая была введена после второго года, должна была быть уменьшена у 32 пациентов: у 14 пациентов из-за побочных эффектов и у 18 пациентов из-за супрафизиологических уровни IGF-I в сыворотке.Через 36, 48 и 60 месяцев средние дозы ГР составили 1,52 ± 0,39, 1,38 ± 0,40 и 1,30 ± 0,38 МЕ / м 2 · день (13, 12 и 11 мкг / кг) соответственно. В течение первых 3 лет уровни IGF-I в сыворотке находились в верхнем нормальном диапазоне или пограничном супрафизиологическом уровне (Таблица 1). Первоначально уровни свободного Т 4 снизились, а уровни свободного Т 3 повысились, но оба уровня стабилизировались во время длительного замещения ГР (таблица 1).

Таблица 1.

Гормональные изменения при замещении гормона роста у 38 взрослых мужчин

902 b
Характеристика . Исходный уровень (n = 38) . 1 год (n = 38) . 2 года (n = 38) . 3 года (n = 38) . 4 года (n = 32) . 5 лет (n = 17) .
IGF-I в сыворотке крови (нмоль / л) a 9,9 ± 5,7 42,9 ± 16,9 b 45,1 ± 17,4 b 43,5 ± 17,8 .7 ± 14,6 b 37,2 ± 11,8 b
Оценка IGF-I sd −2,8 ± 0,8 2,2 ± 2,3 b 2,5 ± 2,5 b 2,5 ± 2,5 b 1,5 ± 2,1 b 1,4 ± 1,7 b
Свободный T 4 (пмоль / л) 16,9 ± 5,8 13,5 ± 4,5 b 15,13 5.1 c 16.3 ± 5,8 17,5 ± 4,0 17,7 ± 2,3
Свободный T 3 (пмоль / л) 5,4 ± 1,8 6,3 ± 1,1 c 5,6 ± 1,1 5,2 ± 1,1 5,1 ± 0,8 5,2 ± 0,6
Характеристика . Исходный уровень (n = 38) . 1 год (n = 38) . 2 года (n = 38) . 3 года (n = 38) . 4 года (n = 32) . 5 лет (n = 17) .
ИФР-I в сыворотке (нмоль / л) a 9,9 ± 5,7 42,9 ± 16,9 b 45,1 ± 17,4 b 43,5 ± 17,8 ± 14,6 b 37,2 ± 11,8 b
Оценка IGF-I sd -2.8 ± 0,8 2,2 ± 2,3 b 2,5 ± 2,5 b 2,3 ± 2,6 b 1,5 ± 2,1 b 1,4 ± 1,7 b
Бесплатно 4 (пмоль / л) 16,9 ± 5,8 13,5 ± 4,5 b 15,1 ± 5,1 c 16,3 ± 5,8 17,5 ± 4,0 17,7 ± 2,3
бесплатно 3 (пмоль / л) 5.4 ± 1,8 6,3 ± 1,1 c 5,6 ± 1,1 5,2 ± 1,1 5,1 ± 0,8 5,2 ± 0,6
Таблица 1.

Гормональные изменения при замещении гормона роста у 38 взрослых мужчин

Характеристика . Исходный уровень (n = 38) . 1 год (n = 38) . 2 года (n = 38) . 3 года (n = 38) . 4 года (n = 32) . 5 лет (n = 17) .
ИФР-I в сыворотке (нмоль / л) a 9,9 ± 5,7 42,9 ± 16,9 b 45,1 ± 17,4 b 43,5 ± 17,8 ± 14,6 b 37,2 ± 11,8 b
Оценка IGF-I sd −2,8 ± 0,8 2,2 ± 2,3 b 2.5 ± 2,5 b 2,3 ± 2,6 b 1,5 ± 2,1 b 1,4 ± 1,7 b
Свободный T 4 (пмоль / л) 16,9 ± 5,8 9024 13,5 ± 4,5 b 15,1 ± 5,1 c 16,3 ± 5,8 17,5 ± 4,0 17,7 ± 2,3
Свободный T 3 (пмоль / л) 0 5,4 ± 6,3 ± 1,1 c 5.6 ± 1,1 5,2 ± 1,1 5,1 ± 0,8 5,2 ± 0,6
sd-балл
Характеристика . Исходный уровень (n = 38) . 1 год (n = 38) . 2 года (n = 38) . 3 года (n = 38) . 4 года (n = 32) . 5 лет (n = 17) .
ИФР-I в сыворотке (нмоль / л) a 9.9 ± 5,7 42,9 ± 16,9 b 45,1 ± 17,4 b 43,5 ± 17,8 b 37,7 ± 14,6 b 37,2 ± 11,8 I −2,8 ± 0,8 2,2 ± 2,3 b 2,5 ± 2,5 b 2,3 ± 2,6 b 1,5 ± 2,1 b 1,4 ± 1,7 9023 b
Свободный T 4 (пмоль / л) 16.9 ± 5,8 13,5 ± 4,5 b 15,1 ± 5,1 c 16,3 ± 5,8 17,5 ± 4,0 17,7 ± 2,3
Свободный T 3 (пм3 9024) 5,4 ± 1,8 6,3 ± 1,1 c 5,6 ± 1,1 5,2 ± 1,1 5,1 ± 0,8 5,2 ± 0,6

Состав тела

Исходные значения параметров исследования приведены в таблице 2.Как показано на рис. 1, средняя масса тела и площадь мышц ног прогрессивно увеличивались во время исследования и превышали исходные значения на 17,2% и 28,7% через 5 лет (рис. 1). Напротив, максимальное уменьшение суммы толщины кожной складки и площади внутрибрюшного жира (30,9% и 46,0% соответственно) было достигнуто в первый год.

Таблица 2.

Исходные значения параметров исследования у 50 взрослых мужчин

/ см 2 ) мм рт. ст.) 43240 1953 (ж)
. Терапия продолжена (n = 38) . Терапия прекращена (n = 12) .
Состав тела
Ht (см) 163,8 ± 6,4 163,8 ± 7,1
Wt (кг) ± 60,3
Площадь мышц ноги (см 2 ) 129,0 ± 22,9 125,4 ± 22,8
Сумма кожных складок (мм) 140.0 ± 47,7 167,2 ± 74 b
Площадь внутрибрюшного жира (см 2 ) 61,8 ± 30,2 57,3 ± 24,9
Минеральная плотность кости позвоночник (г / см 2 ) 0,93 ± 0,14 0,94 ± 0,13
шейка бедра (г / см 2 ) 0,82 ± 0,15 0,86 ± 0,16 06
06
0.74 ± 0,14 0,77 ± 0,15
Общее содержание минералов в костях (г) 2159 ± 336 2324 ± 572 b
Сердечная функция
114,7 ± 10,6 114,8 ± 12,1
Диастолическое артериальное давление (мм рт.3 ± 10,7 68,4 ± 14,4
Максимальная рабочая нагрузка (Вт) 189 ± 30 167 ± 37
Максимальное потребление кислорода (мл / мин) 2042 ± 410
Конечный диастолический диаметр левого желудочка (мм) 47,4 ± 4,2 48,9 ± 5,3
Толщина стенки межжелудочковой перегородки (мм) 9,2 ± 1,3 8,6 ± 1,1
Масса левого желудочка
176.1 ± 48,4 175,5 ± 41,0
Объем инсульта (мл) 65,5 ± 17,2 58,3 ± 14,7
Сердечный выброс (л / мин) 4,22 ± 1,10 3,75 ± 1,10 3,75 ± 1,10 3,75 ± 1,10
902 Систголическое давление 4
. Терапия продолжена (n = 38) . Терапия прекращена (n = 12) .
Состав корпуса
Высота (см) 163.8 ± 6,4 163,8 ± 7,1
Вес (кг) 60,3 ± 10,1 69,1 ± 22,4 a
Площадь мышц ноги (см 2 ) 129,0 ± 22,9 ± 22,8
Сумма кожных складок (мм) 140,0 ± 47,7 167,2 ± 74 b
Площадь внутрибрюшного жира (см 2 ) 61,8 ± 3040,2 61,8 ± 30,2
Минеральная плотность кости
Поясничный отдел позвоночника (г / см 2 ) 0.93 ± 0,14 0,94 ± 0,13
Шейка бедренной кости (г / см 2 ) 0,82 ± 0,15 0,86 ± 0,16
Трохантер (г / см 2 40 0,74 ± 0,12 0,77 ± 0,15
Общее содержание минералов в костях (г) 2159 ± 336 2324 ± 572 b
Сердечная функция
114.7 ± 10,6 114,8 ± 12,1
Диастолическое артериальное давление (мм рт.
Максимальная рабочая нагрузка (Вт) 189 ± 30 167 ± 37
Максимальное потребление кислорода (мл / мин) 2042 ± 410 1953 ± 433
левый диастол диаметр (мм) 47.4 ± 4,2 48,9 ± 5,3
Толщина стенки межжелудочковой перегородки (мм) 9,2 ± 1,3 8,6 ± 1,1
Масса левого желудочка (г) 176,1 ± 48,4 175,5
Объем хода (мл) 65,5 ± 17,2 58,3 ± 14,7
Сердечный выброс (л / мин) 4,22 ± 1,10 3,75 ± 1,01
Таблица 2. 9000 параметры исследования у 50 взрослых мужчин

. Терапия продолжена (n = 38) . Терапия прекращена (n = 12) .
Состав тела
Ht (см) 163,8 ± 6,4 163,8 ± 7,1
Wt (кг) ± 60,3
Площадь мышц ноги (см 2 ) 129,0 ± 22,9 125.4 ± 22,8
Сумма кожных складок (мм) 140,0 ± 47,7 167,2 ± 74 b
Площадь внутрибрюшного жира (см 2 ) 61,8 ± 30,2 9024 573
Минеральная плотность кости
Поясничный отдел позвоночника (г / см 2 ) 0,93 ± 0,14 0,94 ± 0,13
Шейка бедренной кости (2 г / см) 0.82 ± 0,15 0,86 ± 0,16
Вертел (г / см 2 ) 0,74 ± 0,14 0,77 ± 0,15
Общее содержание минералов в костях (г) 2159 902 336 9024 ± 572 b
Сердечная функция
Систолическое артериальное давление (мм рт. .3 ± 8,0 62,3 ± 8,1
ЧСС (уд / мин) 64,3 ± 10,7 68,4 ± 14,4
Максимальная рабочая нагрузка (Вт) 189 ± 30 167 ± 37
Максимальное потребление кислорода (мл / мин) 2042 ± 410 1953 ± 433
Конечный диастолический диаметр левого желудочка (мм) 47,4 ± 4,2 48,9 ± 5,3
межжелудочковая стенка толщина (мм) 9.2 ± 1,3 8,6 ± 1,1
Масса левого желудочка (г) 176,1 ± 48,4 175,5 ± 41,0
Объем инсульта (мл) 65,5 ± 17,2 213 58,3 ± 14,7 Сердечный выброс (л / мин) 4,22 ± 1,10 3,75 ± 1,01
. Терапия продолжена (n = 38) . Терапия прекращена (n = 12) .
Состав тела
Ht (см) 163,8 ± 6,4 163,8 ± 7,1
Wt (кг) ± 60,3
Площадь мышц ноги (см 2 ) 129,0 ± 22,9 125,4 ± 22,8
Сумма кожных складок (мм) 140,0 ± 47,7 167,2 ± 74 b Площадь внутрибрюшного жира (см 2 ) 61.8 ± 30,2 57,3 ± 24,9
Минеральная плотность костной ткани
Поясничный отдел позвоночника (г / см 2 ) 0,93 ± 0,14 0,94 ± 0,13 9024 0,94 ± 0,13 9024 г / см 2 ) 0,82 ± 0,15 0,86 ± 0,16
Вертел (г / см 2 ) 0,74 ± 0,14 0,77 ± 0,15
Всего минералов в кости ) 2159 ± 336 2324 ± 572 b
Сердечная функция
Систолическое артериальное давление (мм рт. Ст.) 114.7 ± 10,6 114,8 ± 12,1
Диастолическое артериальное давление (мм рт.
Максимальная рабочая нагрузка (Вт) 189 ± 30 167 ± 37
Максимальное потребление кислорода (мл / мин) 2042 ± 410 1953 ± 433
левый диастол диаметр (мм) 47.4 ± 4,2 48,9 ± 5,3
Толщина стенки межжелудочковой перегородки (мм) 9,2 ± 1,3 8,6 ± 1,1
Масса левого желудочка (г) 176,1 ± 48,4 175,5
Объем хода (мл) 65,5 ± 17,2 58,3 ± 14,7
Сердечный выброс (л / мин) 4,22 ± 1,10 3,75 ± 1,01

Рисунок 1.

Средние (± se) измеренные (•) и ожидаемые (▪) изменения параметров состава тела по сравнению с исходными значениями у мужчин с GHD, получавших GH в течение 5 лет. Показаны данные для веса тела, площади мышц ног (измеренной компьютерным томографическим сканированием), суммы кожных складок (измеренных на семи участках штангенциркулем для кожных складок Harpenden) и внутрибрюшного жира (измеренного с помощью компьютерного томографического сканирования). n = 38, если не указано иное. *, P <0,001 для сравнения изменений по сравнению с исходным уровнем.

Рисунок 1.

Средние (± se) измеренные (•) и ожидаемые (▪) изменения параметров состава тела по сравнению с исходными значениями у мужчин с GHD, получавших GH в течение 5 лет. Показаны данные для веса тела, площади мышц ног (измеренной компьютерным томографическим сканированием), суммы кожных складок (измеренных на семи участках штангенциркулем для кожных складок Harpenden) и внутрибрюшного жира (измеренного с помощью компьютерного томографического сканирования). n = 38, если не указано иное. *, P <0,001 для сравнения изменений по сравнению с исходным уровнем.

Минеральная плотность костей / содержание

Через 4 и 5 лет измерения удалось оценить только у 27 и 13 человек, соответственно, потому что двухэнергетический рентгеновский абсорбциометр потерял точность в конце исследования.Исходно МПК была ниже нормы в поясничном отделе позвоночника (z-оценка -1,7 ± 1,2), шейке бедра (z-оценка -1,2 ± 1,1) и вертлуге (z-оценка -0,9 ± 1,0). BMD в поясничном отделе позвоночника и общее содержание минералов в костях первоначально снизились во время замещения GH (рис. 2). Через 5 лет МПК превысила исходные значения на 9,6 ± 8,0% в поясничном отделе позвоночника, 11,1 ± 12,8% в шейке бедренной кости и 16,2 ± 9,4% в области вертела ( P <0,001 для всех сравнений). Общее содержание минералов в костях превысило базовые значения на 13.8 ± 7,9% через 5 лет. Окончательные z-баллы составили -0,6 ± 1,5 для поясничного отдела позвоночника, -0,2 ± 1,3 для шейки бедра и -0,3 ± 1,0 для вертела. Скорректированные по высоте z-значения увеличились с -0,66 ± 1,08 до 0,23 ± 1,35 в поясничном отделе позвоночника и с -0,42 ± 1,14 до 0,43 ± 1,31 в шейке бедра. Корреляционный анализ между z-показателями BMD на исходном уровне и GH-индуцированными изменениями BMD через 4 года показал значительную обратную корреляцию для измерений, полученных на шейке бедренной кости (r = -0,58; P = 0.002) и вертела (r = -0,62; P <0,001), но не в поясничном отделе позвоночника (r = -0,23; P = NS).

Рис. 2.

Среднее (± стандартное отклонение) изменение BMD / содержания минералов в костях от исходных значений у мужчин с GHD, получавших GH в течение 5 лет. Показаны данные для МПК позвоночника, шейки бедра и вертела, а также для общего содержания минералов в кости (измеренного с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии). n = 38, если не указано иное. *, P <0.05; †, P <0,01; ‡, P <0,001 (для сравнения изменений по сравнению с исходным уровнем).

Рис. 2.

Среднее (± стандартное отклонение) изменение BMD / содержания минералов в костях от исходных значений у мужчин с GHD, получающих GH в течение 5 лет. Показаны данные для МПК позвоночника, шейки бедра и вертела, а также для общего содержания минералов в кости (измеренного с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии). n = 38, если не указано иное. *, P <0,05; †, P <0,01; ‡, P <0.001 (для сравнения изменений по сравнению с исходным уровнем).

Сердечная функция

Два пациента начали антигипертензивную терапию в течение третьего года из-за повышения артериального давления. У остальных 36 пациентов среднее кровяное давление в положении лежа на спине не отличалось в конце исследования (113,1 ± 11,6 / 58,8 ± 7,8 мм рт. Ст.) От исходного уровня (113,6 ± 9,0 / 60,6 ± 7,1 мм рт. Ст.). ЧСС увеличилась с 64,0 ± 10,9 до 68,9 ± 10,3 уд / мин через 1 год ( P = 0,007) и до 71,6 ± 8,5 уд / мин в конце исследования ( P <0.001).

Эхокардиографические данные можно было оценить у 37 субъектов в течение первых 3 лет и у 30 субъектов в конце исследования. В ходе исследования конечный систолический диаметр левого предсердия постепенно увеличивался с 31,4 ± 3,9 до 35,0 ± 3,6 мм ( P <0,001), а конечный диастолический диаметр левого желудочка увеличился с 47,7 ± 4,2 до 50,8 ± 4,6 мм ( P ). = 0,006). Толщина стенки межжелудочковой перегородки и масса левого желудочка увеличивались в течение первого года, но впоследствии вернулись к исходному уровню (рис.3). В ходе исследования конечный диастолический и конечный систолический объемы левого желудочка увеличились на 15,1% ( P <0,001) и 18,2% ( P = 0,003) соответственно. Фракция выброса не изменилась, но ударный объем и сердечный выброс увеличились на 16,3% ( P = 0,002) и 33,4% ( P <0,001) соответственно. Индекс ударного объема превысил исходные значения на 8,5% ( P = 0,02) через 1 год и на 5,0% ( P = 0,19) в конце исследования, тогда как сердечный индекс превысил исходные значения на 18.1% ( P = 0,001) через 1 год и на 20,5% ( P <0,001) в конце исследования.

Рисунок 3.

Среднее (± стандартное) изменение эхокардиографических параметров по сравнению с исходными значениями у мужчин с GHD, получающих GH в течение как минимум 4 лет. Показаны данные о толщине стенки межжелудочковой перегородки, конечном диастолическом объеме левого желудочка, массе левого желудочка и ударном объеме. n = 37, если не указано иное. *, P <0,05; †, P <0.01; ‡, P <0,001 (для сравнения изменений по сравнению с исходным уровнем).

Рисунок 3.

Среднее (± стандартное отклонение) изменение эхокардиографических параметров по сравнению с исходными значениями у мужчин с GHD, получающих GH в течение не менее 4 лет. Показаны данные о толщине стенки межжелудочковой перегородки, конечном диастолическом объеме левого желудочка, массе левого желудочка и ударном объеме. n = 37, если не указано иное. *, P <0,05; †, P <0,01; ‡, P <0,001 (для сравнения изменений по сравнению с исходным уровнем).

Тренировочная способность не могла быть оценена у 4 пациентов (из-за недостаточной техники цикла, жалоб на тазобедренные суставы, слишком коротких ног, чтобы дотянуться до педалей, и технических неисправностей, соответственно). У остальных 34 пациентов максимальная рабочая нагрузка и потребление кислорода увеличивались на протяжении всего исследования и даже превышали прогнозируемые нормальные значения в конце исследования (рис. 4).

Рисунок 4.

Средние (± se) значения максимальной нагрузки и потребления кислорода у мужчин с GHD, получающих GH в течение как минимум 4 лет.Данные показаны для измеренных значений (полученных во время велоэргометрии) и прогнозируемых значений (рассчитанных по стандартной формуле). n = 34, если не указано иное. P <0,001 для сравнения изменений по сравнению с исходным уровнем.

Рис. 4.

Средние (± se) значения максимальной нагрузки и потребления кислорода у мужчин с GHD, получающих GH в течение как минимум 4 лет. Данные показаны для измеренных значений (полученных во время велоэргометрии) и прогнозируемых значений (рассчитанных по стандартной формуле).n = 34, если не указано иное. P <0,001 для сравнения изменений по сравнению с исходным уровнем.

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов возникло в течение первых месяцев замещения GH и включало жесткость мышц или суставов, отек рук / ног, явный отек, парестезию, гинекомастию и жажду, как сообщалось ранее (7). Подобные дозозависимые побочные эффекты возникли через второй год, когда доза была увеличена до 2 МЕ / м 2 · день, как описано в протоколе: парестезия (n = 7), жесткость мышц или суставов (n = 4), отек рук или ног (n = 2), артралгия (n = 2) и гипергидроз (n = 2).Один пациент умер после 49 месяцев заместительной терапии GH из-за генерализованных судорожных припадков. У него была предшествующая эпилепсия. Уровни IGF-I у этого пациента были в пределах нормы в течение предыдущего периода.

Анализ подгрупп

Пациенты, которые преждевременно прекратили заместительную терапию GH, имели более высокую массу тела, подкожно-жировую массу и общее содержание минералов в костях на исходном уровне, чем пациенты, завершившие исследование (Таблица 2). Остальные переменные не различались между двумя группами.Наблюдаемые различия были вызваны тремя субъектами с крайне ожирением в первой группе (индексы массы тела 36,2, 38,7 и 39,8 кг / м 2 , соответственно).

Обсуждение

Настоящее исследование с участием 38 взрослых мужчин с дефицитом GH показывает, что долгосрочное замещение GH улучшает работу сердца и увеличивает костную массу. Увеличение толщины стенки левого желудочка, вызванное краткосрочной терапией гормона роста, было обращено вспять во время длительного лечения, хотя и несколько супрафизиологически.Напротив, увеличение массы скелетных мышц сохранялось во время длительного замещения GH.

Наблюдение за тем, что долгосрочное замещение ГР улучшает работу сердца, не вызывая гипертрофии сердца, важно, потому что ГР увеличивал массу сердца в предыдущих исследованиях более короткой продолжительности (16–18), хотя и не во всех (19–21). GH-индуцированное увеличение сердечной массы было обнаружено как во время супрафизиологической (18), так и физиологической (17) замены GH и, скорее всего, отражает увеличение размера сердечных миоцитов (22).Настоящее исследование показывает, что несколько супрафизиологический GH не увеличивает массу левого желудочка в долгосрочной перспективе. GH вызывал значительное увеличение ударного объема в течение первого года и более устойчивое увеличение после этого пропорционально увеличению массы тела. Увеличение ударного объема может быть связано с задержкой жидкости и повышенной преднагрузкой (эффект Старлинга), на что указывает увеличение конечного диастолического объема левого желудочка, или с прямыми инотропными свойствами GH (17).В отличие от индекса ударного объема, сердечный индекс значительно увеличился в долгосрочной перспективе, потому что одновременно увеличилась частота сердечных сокращений. Увеличение частоты сердечных сокращений, вызванное GH, хорошо известно, но в настоящее время необъяснимо (4, 16–19).

Улучшение сердечной деятельности соответствовало заметному улучшению выполнения упражнений. Увеличение массы и силы скелетной мускулатуры также может объяснить улучшение выполнения упражнений (23). Тем не менее, GH мог улучшить выполнение упражнений косвенно за счет более высокой степени физической активности или тренировок в ходе исследования.

Увеличение массы скелетных мышц в основном отвечает за постепенное увеличение массы тела во время нашего исследования. Площадь поперечного сечения мышц увеличилась примерно на 28% через 5 лет, тогда как в течение коротких периодов лечения в 6 месяцев сообщалось об увеличении мышечной массы только на 5–8% (23–25). В отличие от неуклонного увеличения мышечной массы, изменения жировой массы демонстрировали иную временную закономерность. Мы обнаружили значительное снижение жировой массы в течение первого года замещения GH, особенно в туловище или висцеральной области, что соответствует предыдущим исследованиям (25).Висцеральная жировая ткань была частично восстановлена ​​позже в ходе исследования, что отражает прогнозируемые возрастные изменения внутрибрюшного жира (8).

В настоящее время точно установлено, что лечение гормоном роста временно снижает МПК (26), скорее всего, из-за увеличения пространства ремоделирования (27). Последующее увеличение костной массы во время нашего исследования выгодно отличается от изменений костной массы, которые наблюдались в течение более коротких периодов замещения GH (28). Благоприятное влияние GH на костную массу в нашем исследовании можно объяснить предыдущими наблюдениями о том, что GH увеличивает костную массу в большей степени у субъектов с GHD в детстве, чем у субъектов с GHD во взрослом возрасте (28).GH-индуцированное увеличение костной массы было более выраженным у субъектов с более низкими z-баллами до лечения, по аналогии с предыдущими наблюдениями у взрослых GHD (29).

Основным ограничением настоящего исследования является отсутствие контрольных субъектов, но вряд ли возможно провести плацебо-контролируемое исследование в течение 5-летнего периода. Когда мы изучали молодых людей мужского пола с GHD в детстве, некоторые из положительных эффектов GH могут быть меньше у других субъектов с дефицитом GH. Было показано, что мужчины с дефицитом GH более чувствительны к воздействию GH на жировые отложения, чем женщины (30).Кроме того, GH может увеличить мышечную массу в более молодом возрасте (31). Однако изменения в жировой ткани и безжировой массе тела в течение 1-летнего периода замещения не различались между субъектами с GHD в детском и взрослом возрасте (31, 32).

Можно утверждать, что положительные эффекты гормона роста в нашем исследовании частично связаны с систематической ошибкой отбора, поскольку в первые 3 года исследования выбыли 12 субъектов. Эти пациенты показали заметные индивидуальные различия в их ответах на заместительную терапию гормона роста, которые, как правило, были меньше, чем средние изменения в группе, продолжавшей терапию.Это показывает, что не все субъекты с дефицитом GH получат достаточное улучшение, чтобы гарантировать продолжение замещения GH. Аналогичным образом, в недавнем исследовании 35 из 148 пациентов с GHD во взрослом возрасте прекратили лечение в течение 2 лет из-за недостаточного субъективного улучшения (33). Примечательно, что дополнительный статистический анализ показал, что выбывшие из нашего исследования имели больше психологических жалоб и более высокий уровень тревожности на исходном уровне, чем пациенты, продолжавшие терапию (Deijen, J. B., личное сообщение).

Первоначальные замещающие дозы GH, использованные в настоящем исследовании, были определенно слишком высокими (34). Почти у всех субъектов дозу GH пришлось снизить из-за побочных эффектов и / или супрафизиологических уровней IGF-I. Начало с низкой дозы с индивидуальным подбором дозы вызывает меньше побочных эффектов, похоже, имеет аналогичную эффективность и, следовательно, кажется предпочтительным (35, 36). В целом, результаты нашего исследования показывают, что длительная заместительная терапия гормоном роста полезна и безопасна.

Благодарности

Мы признательны П.Губы за советом относительно двухэнергетического рентгеновского абсорбциометрии и Э. Моленаара за оценку данных эхокардиографии.

1

Де Бур

H

,

Blok

GJ

, van der Veen EA.

1995

Клинические аспекты дефицита гормона роста у взрослых.

Endocr Ред.

.

16

:

63

86

,2

Rosén

T

, Bengtsson BÅ.

1990

Преждевременная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при гипопитуитаризме.

Ланцет

.

336

:

285

288

,3

Кэрролл

PV

,

Christ

ER

, Bengtsson BÅ и др.

1998

Дефицит гормона роста в зрелом возрасте и эффекты замены гормона роста: обзор.

J Clin Endocrinol Metab

.

83

:

382

395

.4

Sacca

L

,

Cittadini

A

, Fazio S.

1994

Гормон роста и сердце.

Endocr Ред.

.

15

:

555

573

.5

Александр

L

,

Appleton

D

,

Hall

R

,

Ross

WM

, Wilkinson 4 1980 Эпидемиология акромегалии в районе Ньюкасла.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

12

:

71

79

.6

De Boer

H

,

Blok

GJ

,

Voerman

B

,

de Vries

P

,

Popp-Snijders

C

EA. Van der Ver

1995

Оптимальная доза замещения гормона роста для взрослых, определенная на основе анализа биоимпеданса.

J Clin Endocrinol Metab

.

80

:

2069

2076

,7

De Boer

H

,

Blok

GJ

,

Popp-Snijders

C

,

RC4000 L0005

, van der Veen EA.

1996

Мониторинг заместительной терапии гормоном роста у взрослых на основе измерения сывороточных маркеров.

J Clin Endocrinol Metab

.

81

:

1371

1377

,8

Де Бур

H

,

Blok

GJ

,

Voerman

B

,

Derriks

EA, van de Pr

1996

Изменения подкожного и висцерального жира при заместительной терапии гормоном роста у взрослых мужчин.

Int J Obes

.

20

:

580

587

,9

Lohman

TG

,

Roche

AF

,

Martorell

R

.

1988

Справочное руководство по антропометрической стандартизации.

Champaign

:

Книги по кинетике человека.

10

Grauer

WO

,

Moss

AA

,

Cann

CE

, Goldberg HI.

1984

Количественная оценка распределения жировых отложений в брюшной полости с помощью компьютерной томографии.

Am J Clin Nutr

.

39

:

631

637

.11

Каллум

ID

,

Ell

PJ

, Ryder JP.

1989

Двойная рентгеновская абсорбциометрия: новый метод измерения плотности кости.

Br J Radiol

.

62

:

587

592

.12

De Boer

H

,

Blok

GJ

,

van Lingen

A

,

Teule

GJ5000

GJ , ван дер Вин EA.

1994

Последствия дефицита гормона роста в детстве для костной массы взрослого человека.

J Bone Miner Res

.

9

:

1319

1326

.13

Sahn

DJ

,

DeMaria

A

,

Kisslo

J

, Weyman A.

1978 —

Рекомендации относительно количественного анализа

эхокардиография: результаты обзора эхокардиографических измерений.

Тираж

.

58

:

1072

1083

.14

Ascoop

C

,

van Zeijl

L

,

Pool

J

, Simoons M.

1989

Показания, персонал, оборудование, поведение и процедуры.

Нет Дж. Кардиол

.

2

:

63

72

.15

Джонс

NL

.

1988

Клинические тесты с физической нагрузкой.

Филадельфия

:

Сондерс; 165–173.

16

Caidahl

K

,

Edén

S

, Bengtsson BA.

1994

Сердечно-сосудистые и почечные эффекты гормона роста.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

40

:

393

400

.17

Valcavi

R

,

Gaddi

O

,

Zini

M

,

Iavicoli

M 9000 Mino

M 9000 Mino Я.

1995

Сердечная деятельность и масса у взрослых с гипопитуитаризмом: влияние одного года лечения гормоном роста.

J Clin Endocrinol Metab

.

80

:

659

666

.18

Johansson

G

,

Bengtsson BÅ, Andersson

B

,

Isgaard

J

, Caidahl

K.

эффекты лечения гормоном роста у взрослых с дефицитом GH.Предварительные данные в небольшой группе пациентов.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

45

:

305

314

.19

Thuesen

L

,

Jörgensen

JOL

,

Müller

JR

и др.

1994

Краткосрочные и долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты терапии гормоном роста у взрослых с дефицитом гормона роста.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

41

:

615

620

.20

Nass

R

,

Huber

RM

,

Klauss

V

,

Müller

OA

,

Schopohl

J

J, Strasburger C.

1995

Влияние заместительной терапии гормоном роста (hGH) на физическую работоспособность, сердечную и легочную функцию у пациентов с дефицитом hGH, приобретенным в зрелом возрасте.

J Clin Endocrinol Metab

.

80

:

552

557

.21

Beshyah

SA

,

Shahi

M

,

Foale

R

, Johnston DG.

1995

Сердечно-сосудистые эффекты пролонгированной замены гормона роста у взрослых.

J Intern Med

.

237

:

35

42

.22

Cittadini

A

,

Strömer

H

,

Katz

SE

и др.

1996

Дифференциальные сердечные эффекты гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 у крыс.Комбинированная оценка in vivo, и in vitro, .

Тираж

.

93

:

800

809

,23

Кунео

RC

,

Salomon

F

,

Wiles

M

,

Hesp

R

, S.

1991

Лечение гормоном роста у взрослых с дефицитом гормона роста. I. Влияние на мышечную массу и силу.

J Appl Physiol

.

70

:

688

694

.24

Уайтхед

HM

,

Boreham

C

,

McIlrath

EM

и др.

1992

Лечение гормоном роста взрослых с дефицитом гормона роста: результаты 13-месячного перекрестного плацебо-контролируемого исследования.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

36

:

45

52

,25

Bengtsson BÅ, Eden

S

,

Lönn

L

и др.

1993

Лечение взрослых с дефицитом гормона роста (GH) рекомбинантным человеческим GH.

J Clin Endocrinol Metab

.

76

:

309

317

.26

Vandeweghe

M

,

Taelman

P

, Kaufman JM.

1993

Краткосрочные и долгосрочные эффекты лечения гормоном роста на метаболизм и содержание минералов в костях у взрослых мужчин с дефицитом гормона роста.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

39

:

409

415

.27

Bravenboer

N

,

Holzmann

P

,

de Boer

H

,

Roos

9000 Ver4000 EA

9000 Ver4 JC

, Lips P.

1997

Влияние гормона роста на гистоморфометрические показатели костной структуры и костного обмена у мужчин с дефицитом гормона роста.

J Clin Endocrinol Metab

.

82

:

1818

1822

.28

Inzucchi

SE

, Роббинс Р.Дж.

1996

Гормон роста и поддержание плотности костей взрослого человека.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

45

:

665

673

,29

Johansson

G

,

Rosén

T

,

Bosaeus

I

,

Sjöström

Å

1996

Двухлетний курс лечения гормоном роста (GH) увеличивает минеральное содержание и плотность костной ткани у гипопофизарных пациентов с дефицитом GH, возникшим у взрослых.

Дж Clin Encocrinol Metab

.

81

:

2865

2873

.30

Burman

P

,

Johansson

AG

,

Siegbahn

A

,

Vesssson FA

B

, Karl

B

1997

Мужчины с дефицитом гормона роста (GH) более восприимчивы к заместительной терапии GH, чем женщины.

J Clin Endocrinol Metab

.

82

:

550

555

.31

Johansson

G

,

Bjarnason

R

,

Bramnert

M

и др.

1996

Индивидуальная реакция на лечение гормоном роста (GH) у взрослых с дефицитом GH зависит от уровня GH-связывающего белка, индекса массы тела, возраста и пола.

J Clin Endocrinol Metab

.

81

:

1575

1581

.32

Attanasio

AF

,

Lamberts

SWJ

,

Matranga

AMC

и др.

1997

Взрослые пациенты с дефицитом гормона роста (GH) демонстрируют гетерогенность между началом у детей и взрослых до и во время лечения человека GH.

J Clin Endocrinol Metab

.

82

:

82

88

.33

Verhelst

J

,

Abs

R

,

Vandeweghe

M

и др.

1997

Два года заместительной терапии у взрослых с дефицитом гормона роста.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

47

:

485

494

.34

Де Бур Х., ван дер Вин Э.А. 1997 г. Руководство по оптимизации заместительной терапии гормоном роста у взрослых. Horm Res. 48 (Дополнение 5): 21–30.

35

Janssen

YJH

,

Frölich

M

, Roelfsema F.

1997

Низкая начальная доза генотропина у взрослых с дефицитом гормона роста.

J Clin Endocrinol Metab

.

89

:

129

135

.36

Johansson

G

,

Rosén

T

, Bengtsson BÅ.

1997

Индивидуальное титрование дозы гормона роста (GH) во время замещения GH у взрослых с гипопофизом.

Клин Эндокринол (Oxf)

.

47

:

571

581

.

Авторские права © 1999, Общество эндокринологов

Часто задаваемые вопросы о дефиците гормона роста — HealthyChildren.org

Что такое дефицит гормона роста?

Дефицит гормона роста — редкая причина задержки роста, когда ребенок не вырабатывает достаточно гормона роста для нормального роста.Гормон роста — это один из нескольких гормонов, вырабатываемых гипофизом, который расположен в основании мозга за носом.

Как часто встречается дефицит гормона роста?

Оценки разнятся, но редко. Заболеваемость составляет от менее 1 на 3 000 до 1 на 10 000 детей.

Что вызывает дефицит гормона роста?

Существует множество причин дефицита гормона роста, большинство из которых присутствует при рождении (так называемый « врожденный ») , но может потребоваться несколько лет, чтобы проявиться, или он может развиться позже (так называемый «приобретенный») .Врожденные причины включают генетические или структурные аномалии развития гипофиза и окружающих структур, в то время как приобретенные причины, которые встречаются гораздо реже, могут включать травму головы, инфекцию, опухоль или облучение.

Каковы признаки и симптомы дефицита гормона роста?

Дети с дефицитом гормона роста обычно намного ниже своих сверстников (то есть значительно ниже 3 ряд процентиль ) и со временем они имеют тенденцию опускаться все ниже и ниже. нормальный диапазон.Важно отметить, что дети с дефицитом гормона роста обычно не имеют недостаточного веса для своего роста; во многих случаях они бывают пухлыми, особенно вокруг живота.

Как диагностируется дефицит гормона роста?

Оценка ребенка с низким ростом и медленным ростом может включать рентгенографию костного возраста (рентгеновский снимок левого запястья и кисти) и различные скрининговые лабораторные тесты. Диагноз дефицита гормона роста не может быть поставлен на одном уровне случайного гормона роста, потому что гормон роста секретируется импульсами.Некоторые детские эндокринологи диагностируют дефицит гормона роста на основании чрезвычайно низкого уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), который в течение дня меняется в гораздо меньшей степени, чем уровень гормона роста. Уровни IGF-1 зависят от количества гормона роста в крови, но также могут быть низкими у нормальных маленьких детей, поэтому результаты теста следует интерпретировать осторожно.

Более точным, но все же несовершенным способом диагностики дефицита гормона роста является тест на стимуляцию гормона роста.В этом тесте у вашего ребенка берется кровь в течение примерно 2–3 часов после приема лекарств, увеличивающих выброс гормона роста. Если после такой стимуляции у ребенка не вырабатывается достаточное количество гормона роста, то у ребенка диагностируется дефицит гормона роста. Однако тесты на стимуляцию гормона роста могут переоценить дефицит гормона роста. Тесты на стимуляцию гормона роста бывают разными и сложными, поэтому обычно проводятся под руководством детского эндокринолога. Обычно, когда рассматривается вопрос о лечении, проводятся другие тесты для проверки гипофиза или мозга (МРТ).

Как лечится дефицит гормона роста?

Лечение дефицита гормона роста заключается в введении рекомбинантного гормона роста человека путем подкожной инъекции (под кожу) один раз в день. Детский эндокринолог рассчитывает начальную дозу на основе веса, а затем основывает дозу на ответе и половом созревании. Родителя инструктируют, как вводить гормон роста ребенку дома, меняя места инъекции между руками, ногами, ягодицами и животом.Продолжительность лечения гормоном роста зависит от того, насколько хорошо рост ребенка реагирует на инъекции гормона роста и как половое созревание влияет на рост. Обычно ребенок получает инъекции гормона роста до завершения роста, что иногда занимает много лет.

Каковы побочные эффекты лечения гормоном роста?

В целом мало детей, у которых наблюдаются побочные эффекты гормона роста. Описанные побочные эффекты включают сильные головные боли, проблемы с бедрами и проблемы в месте инъекции.Во избежание образования рубцов следует размещать инъекции в разных местах. Однако побочные эффекты обычно возникают редко. Пожалуйста, прочтите вкладыш в упаковке для получения полного списка побочных эффектов.

Как определяется доза гормона роста?

Детский эндокринолог рассчитывает начальную дозу в зависимости от веса и состояния, в котором проводится лечение. При более поздних посещениях врач изменит дозу в зависимости от эффекта и стадии полового созревания, а иногда и на основании результатов анализа крови на IGF-1. Продолжительность лечения гормоном роста зависит от того, насколько хорошо рост ребенка реагирует на инъекции гормона роста и как половое созревание влияет на рост.

Каков прогноз при дефиците гормона роста?

Гормон роста обычно приводит к увеличению роста людей с дефицитом гормона роста, если пластинки роста не слились. Следует понять причину дефицита гормона роста, и важно повторно проверить дефицит гормона роста, когда ребенок станет взрослым, потому что некоторые дети больше не тестируются, как если бы у них был дефицит гормона роста, когда они полностью выросли.

Дополнительная информация от HealthyChildren.org:

Информация, содержащаяся на этом веб-сайте, не должна использоваться вместо медицинской помощи и рекомендаций вашего педиатра. Ваш педиатр может порекомендовать лечение по-разному, исходя из индивидуальных фактов и обстоятельств.

Дефицит гормона роста | Бостонская детская больница

Как следует из названия, дефицит гормона роста возникает, когда гипофиз не производит достаточного количества гормона роста, чтобы стимулировать рост организма.Это может привести к заметному низкому росту у детей.

  • Дефицит гормона роста может быть частичным (гипофиз вырабатывает недостаточное количество гормона роста) или полным (гипофиз не производит гормона роста).
  • Дефицит гормона роста может возникнуть в младенчестве или позже в детстве.
  • Примерно один из 4000–10 000 детей страдает дефицитом гормона роста.
  • При раннем выявлении и лечении многие из этих детей могут достичь нормального роста.

Каковы симптомы дефицита гормона роста?

Поскольку рост происходит в течение многих лет, и поскольку дети растут с разной скоростью, симптомы дефицита гормона роста может быть трудно выявить. Помимо заметно медленного роста при нормальных пропорциях тела, признаки могут включать:

  • незрелый внешний вид, по сравнению с аналогами
  • пухлая сборка тела
  • лоб выпуклый
  • Недоразвитая переносица

Дефицит гормона роста не влияет на интеллект ребенка.

Эти симптомы могут напоминать другие состояния, поэтому обязательно консультируйтесь с врачом вашего ребенка для постановки диагноза.

Как вы определяете «нормальный» рост?

Темпы роста значительно различаются от ребенка к ребенку. Но измеренный по высоте средний «нормальный» рост часто описывается как:

  • 0-12 месяцев: около 10 дюймов в год
  • 1-2 года: около 5 дюймов в год
  • 2-3 года: около 3½ дюймов в год
  • 3 года до полового созревания: от 2 до 2,5 дюймов в год

Если рост вашего ребенка ниже третьего процентиля для ребенка его возраста, это может быть красным флажком для дефицита гормона роста.

Что вызывает дефицит гормона роста?

Повреждение гипофиза или гипоталамуса может быть результатом аномального образования, которое произошло до рождения вашего ребенка (врожденное), или чего-то, что произошло во время или после рождения (приобретенное).

Врожденная недостаточность гормона роста может возникнуть при наличии мутаций в генах факторов, которые важны для развития гипофиза, или в рецепторах и факторах (включая гормон роста) на пути гормона роста; однако на сегодняшний день причина большинства этих случаев неизвестна.

Приобретенные причины дефицита гормона роста включают:

  • Опухоль головного мозга в гипоталамусе или гипофизе
  • травма головы
  • Лучевая терапия онкологических заболеваний, если в область лечения входят гипоталамус и гипофиз
  • Заболевания, которые проникают в гипоталамус или его связь с гипофизом, например гистиоцитоз
  • Аутоиммунное заболевание (лимфоцитарный гипофизит)

Также важно помнить, что дефицит гормона роста — лишь одно из многих условий, которые могут повлиять на рост вашего ребенка.Низкий рост вашего ребенка может быть вызван другими синдромами, а задержка роста может быть связана с пониженным потреблением пищи, желудочно-кишечными расстройствами, заболеваниями, требующими повышенного метаболизма, или гипотиреозом.

Каковы осложнения дефицита гормона роста?

Некоторые исследования показывают, что дефицит гормона роста может вызвать дополнительные осложнения, в том числе:

  • снижение минеральной плотности костей
  • Повышенные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
  • понижен уровень энергии

Вопросы к врачу

Вы и ваша семья — ключевые игроки в оказании медицинской помощи вашему ребенку.Важно, чтобы вы делились своими наблюдениями и идеями с лечащим врачом вашего ребенка и понимали его рекомендации.

Если ваш ребенок испытывает симптомы дефицита гормона роста, и вы записались на прием, у вас, вероятно, уже есть некоторые идеи и вопросы. Но на приеме можно легко забыть вопросы, которые вы хотели задать. Часто бывает полезно записать их заранее, чтобы вы могли покинуть встречу с ощущением, что у вас есть необходимая информация.

Если ваш ребенок достаточно взрослый, вы можете предложить ему записать то, о чем он хочет спросить своего врача.

Вот некоторые из вопросов, которые вы можете задать:

  • Что вызывает дефицит гормона роста у моего ребенка?
  • Будете ли вы назначать заместительную терапию гормоном роста?
  • Есть ли побочные эффекты или потенциально опасные риски для лечения?
  • Как долго мой ребенок должен будет продолжать принимать лекарства?
  • Насколько я могу ожидать, что мой ребенок вырастет?

Как Бостонская детская больница приближается к дефициту гормона роста

Мы рассматриваем диагностику дефицита гормона роста как важный первый шаг к лечению и, в конечном итоге, к долгосрочному здоровью и продолжению роста вашего ребенка.Вы можете не сомневаться, зная, что ваш ребенок находится в надежных руках.

Наш отзывчивый персонал включает врачей-специалистов, имеющих опыт в оценке, диагностике и лечении дефицита гормона роста. И мы обладаем уникальной квалификацией, чтобы определить лучший способ ухода за вашим ребенком. Наш подход, ориентированный на ребенка, гарантирует, что мы будем заботиться о вашем ребенке как о ребенке , а не просто о другом пациенте.

Поскольку цепь событий, связанных с дефицитом гормона роста, очень сложна, наши исследователи исследуют различные события, которые могут привести к низкорослости ребенка.Не все эти индивидуальные дефекты хорошо изучены или легко обнаруживаются с помощью теста, что делает это исследование жизненно важным для стратегий лечения.

Наше отделение эндокринологии — один из ведущих мировых центров по уходу за детьми и подростками с острыми и хроническими эндокринными и метаболическими нарушениями. Для детей, страдающих проблемами роста, наша преданная команда врачей, медсестер и других лиц, осуществляющих уход, дает надежду на более здоровое будущее.

Тестирование гормона роста человека (hGH)

Концепция и разработка обоих тестов hGH систематически анализировались международными независимыми экспертами в таких областях, как hGH и IGF-I, эндокринология, иммуноанализ, аналитическая химия, фармакология, лабораторные исследования, анти- допинг и др.и опубликованы в международных научных журналах.

Решение Спортивного арбитражного суда (CAS) 2013 года по делу FIS vs. Veerpalu подтвердило, что текущий тест на изоформы является надежным и научно надежным. В результате критики, высказанной Группой CAS в отношении статистической процедуры, первоначально применявшейся для определения DL теста, новый статистический анализ был проведен на увеличенном количестве данных допинг-контроля hGH (образцы от спортсменов, прошедших лечение в реальных условиях допинг-контроля образца сбор, транспортировка, хранение и анализ, включая стандартизованные аналитические протоколы и приборы) двумя независимыми группами статистиков.Результаты исследования были опубликованы в независимом рецензируемом научном журнале, специализирующемся на исследованиях GH и IGF-I.

Пересмотренные DL были включены в новую версию Руководства по дифференциальному иммуноанализу изоформ чГР для антидопинговых анализов, доступного на веб-сайте ВАДА. Настоящее Руководство по-прежнему дает указания по процедуре преаналитической подготовки проб, выполнению теста, а также интерпретации и составлению отчетов о результатах теста.

Для получения дополнительной информации о процессе определения DL теста обратитесь к Hanley JA et al . «Дифференциальный иммуноферментный анализ изоформ hGH, применяемый к образцам крови спортсменов: пределы принятия решения для антидопингового тестирования». Исследование гормона роста и IGF , 2014.

Научная обоснованность и эффективность подхода с использованием биомаркеров hGH документирована во многих научных публикациях на протяжении более десяти лет. Серия плацебо-контролируемых исследований введения рекомбинантного recGH, проведенных в Европе и Австралии, показала, что как IGF-I, так и P-III-NP существенно повышаются после введения recGH дозозависимым образом.Эти маркеры были оценены по нескольким смешивающим факторам, которые могут повлиять на оценку дискриминантных функций, включая возраст, пол, этническую принадлежность, упражнения, суточные и ежедневные вариации, внутриличностные вариации, травмы костей и мягких тканей, спортивную дисциплину. и телосложение (телосложение). Тем не менее, прежде чем возобновить его внедрение в лабораториях, аккредитованных ВАДА, исследование по определению DL для новых анализов также будет подвергнуто независимой экспертной оценке и опубликовано в международном научном журнале.

Дефицит гормона роста (для родителей)

Что такое гормон роста?

Гормон роста (GH) — это вещество в организме, которое помогает детям расти и развиваться. Его образует гипофиз, небольшая железа между долями мозга.

Что такое дефицит гормона роста?

Дефицит

GH возникает, когда организм не вырабатывает достаточно гормона роста, чтобы ребенок мог расти в нормальном темпе.

Двумя видами дефицита GH являются:

  • Врожденная недостаточность гормона роста. Это тот вид, с которым рождаются некоторые младенцы. Также у них могут быть проблемы с другими гормонами. Несмотря на то, что они рождаются с этим заболеванием, некоторые дети выглядят так, как будто они растут нормально, пока им не исполнится 6–12 месяцев.
  • Приобретенный дефицит GH. Это происходит, когда организм перестает вырабатывать достаточно гормона роста для нормального роста. Это может начаться в любой момент в детстве.

Каковы признаки и симптомы дефицита гормона роста?

Врачи проверяют рост детей во время регулярных осмотров.Со временем врачи могут увидеть, насколько быстро растут дети. Если ребенок растет намного медленнее, чем большинство других детей того же возраста, это называется задержкой роста .

Один из наиболее заметных признаков задержки роста — рост намного меньше, чем у большинства других детей того же возраста. Это называется невысокого роста . Но у некоторых детей может наблюдаться задержка роста, даже если они невысокого роста.

Другие признаки и симптомы дефицита GH включают:

  • задержка полового созревания (выглядят намного моложе, чем другие дети того же возраста)
  • зубов, приходящиеся на конец
  • мышечная слабость
  • у мальчиков, маленький половой член при рождении
  • с низким содержанием сахара в крови

Что вызывает дефицит гормона роста?

Часто врачи не знают, почему у ребенка дефицит гормона роста.Когда причина обнаружена, она часто связана с проблемами с гипофизом или с мозгом вокруг гипофиза. Опухоли головного мозга, травмы головы и лучевая терапия мозга также могут вызывать дефицит гормона роста.

Как диагностируется дефицит гормона роста?

Если у вашего ребенка задержка роста или низкий рост даже без каких-либо других признаков или симптомов, ваш врач может направить вас к детскому эндокринологу . Это врач, специализирующийся на детском росте и гормонах.

эндокринолог спросит о росте вашего ребенка и проведет тщательное обследование. Врач назначит несколько тестов для выявления дефицита гормона роста, например:
  • Анализы крови. Нет простых тестов для измерения уровня GH. GH вырабатывается короткими всплесками, в основном за ночь. В других случаях уровни могут быть неопределяемыми. Это усложняет тестирование, потому что невозможно узнать, когда произойдут всплески. Вместо этого врачи изучают уровни двух белков, которые имеют более стабильные уровни и являются маркерами функции GH:
    1. IGF-I, или инсулиноподобный фактор роста I
    2. IGFPB-3 или белок-3, связывающий инсулиноподобный фактор роста
  • Рентгеновские снимки костного возраста. Это рентгеновские снимки одной из кистей и запястий вашего ребенка. Эксперт сравнивает рентгеновские снимки вашего ребенка с рентгеновскими снимками других детей того же возраста и определяет возраст костей в годах. Если костный возраст ребенка намного моложе его фактического возраста, это может быть признаком дефицита гормона роста.
  • Тест стимуляции GH. Врачи проводят этот тест, когда другие тесты предполагают, что у ребенка может быть дефицит гормона роста. Во-первых, вашему ребенку нужно будет голодать, не есть и не пить в течение определенного количества часов, обычно на ночь.Врач даст вашему ребенку лекарство, которое должно вызвать выброс гормона роста в организме. Затем медсестра будет брать кровь в несколько раз, чтобы проверить уровни GH, чтобы попытаться поймать пик. Низкий уровень гормона роста подтверждает диагноз дефицита гормона роста.
  • МРТ головного мозга. Это очень подробное изображение мозга помогает врачам понять, есть ли проблемы с гипофизом или мозгом, которые могут вызывать дефицит GH.
  • Как лечится дефицит гормона роста?

    Лечение дефицита гормона роста — это ежедневная инъекция гормона роста.Родители учатся делать эти прививки дома, поэтому им не нужно идти за ними к врачу.

    Эндокринолог скажет вам, как часто ваш ребенок должен приходить, когда начинается лечение. При каждом посещении врача:

    • проверим рост вашего ребенка
    • может заказать анализы крови, чтобы узнать, как организм вашего ребенка реагирует на лекарство.
    • изменить дозу при необходимости

    Побочные эффекты редки при дозах, используемых при дефиците гормона роста.Сообщите врачу, если у вашего ребенка головные боли, изменения зрения или хромота.

    Лечение обычно длится до завершения роста, в позднем подростковом возрасте.

    Что еще мне нужно знать?

    Гормон роста может увеличить скорость роста у ребенка с дефицитом гормона роста. Дети, которые начинают лечение раньше, часто могут наверстать упущенное, чем дети, которые начинают лечение позже.

    Когда мы взрослые, наши тела производят гораздо меньшее количество GH. Таким образом, многим детям с дефицитом GH и отсутствием других медицинских проблем, которые получают прививки GH, они не понадобятся во взрослом возрасте.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *