Цикличное голодание: Цикличное голодание – модный способ сбросить вес и не переедать | VOGUE

² IFOM, Институт молекулярной онкологии FIRC, Via Adamello, 16, 20139 Милан, Италия

Сатчидананда Панда

³ Лаборатория нормативной биологии, Институт биологических исследований Солка, Ла-Хойя, Калифорния 92037

¹ Институт долголетия и Школа геронтологии Дэвиса, Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

² IFOM, Институт молекулярной онкологии FIRC, Via Adamello, 16, 20139 Милан, Италия

³ Лаборатория нормативной биологии, Институт биологических исследований Солка, Ла-Хойя, Калифорния 92037

Резюме

У большинства животных кормление ограничено определенным периодом времени, оставляя короткие периоды голодания, которые совпадают со сном. Голодание позволяет организмам вступать в альтернативные метаболические фазы, которые меньше зависят от глюкозы и больше от источников углерода, подобных кетонным телам. Как прерывистое, так и периодическое голодание приносит пользу от профилактики до усиленного лечения заболеваний. Точно так же ограниченное по времени кормление (TRF), при котором время кормления ограничено определенными часами дня, позволяет ежедневному периоду голодания длиться> 12 часов, тем самым обеспечивая плейотропные преимущества для множества организмов.Понимание механистической связи между питательными веществами и преимуществами голодания ведет к выявлению диет, имитирующих голодание (ящура), в которых происходят изменения, аналогичные тем, которые вызываются голоданием. Учитывая плейотропные и устойчивые преимущества TRF и ящура, необходимы как фундаментальные научные, так и трансляционные исследования для разработки связанных с голоданием вмешательств в эффективные и недорогие методы лечения с потенциалом улучшения продолжительности здоровья.

Введение

Формы жизни на нашей планете эволюционировали под сильным влиянием дневного цикла свет / темнота.Солнечный свет является основным источником энергии для фотосинтеза, поэтому ежедневное производство фотосинтетической биомассы имеет предсказуемый суточный ритм. Ежедневное циклическое производство фотосинтезированной химической энергии лежит в основе пищевой цепи. Ежедневные изменения света и темноты приводят к суточным ритмам других параметров окружающей среды, таких как температура и влажность. Такой предсказуемый и устойчивый суточный ритм доступности пищи и факторов окружающей среды привел к развитию внутреннего механизма хронометража ~ 24 часов или циркадного ритма, позволяющего организмам предвидеть ежедневные изменения и оптимизировать физическую форму.Основой этого 24-часового ритма является способность приобретать пищу, когда она доступна, и сохранять часть этих ресурсов для использования в течение остальной части дня (то есть периода голодания) без ущерба для физической формы и жизнеспособности. Период голодания также служит временем ожидания и восстановления, чтобы организм был готов и мог собирать энергию, когда становится доступным свет (для фотосинтезирующих организмов) или пища. В то время как многие нефотосинтезирующие формы жизни с короткой продолжительностью жизни (<несколько дней) могут не извлекать значительных преимуществ из системы суточного времени, они разделяют фундаментальные биохимические механизмы для получения и хранения пищи, когда она доступна, а затем использования этой накопленной энергии в течение периода покоя. голодания для восстановления, стрессоустойчивости и жизненной силы.

Этому чередующемуся циклу кормления и голодания присуща теория, согласно которой «физиология голодания» (биохимические процессы, связанные с голоданием) срабатывает, когда используется накопленная энергия, и, следовательно, запускается. не происходит в период кормления. Эта теория также подчеркивает идею о том, что определенные аспекты восстановления и омоложения, которые являются неотъемлемой частью физиологии голодания-повторного кормления, могут быть связаны только с голоданием.Следовательно, прерывистое и периодическое голодание может представлять собой важный фактор в оптимизации продолжительности жизни и продолжительности здоровья. У организмов с дефицитом циркадного ритма оптимальная продолжительность голодания (то есть такая, которая позволяет избежать состояния низкой энергии, которое ставит под угрозу жизнеспособность), зависит от объема накопленных питательных веществ и условий окружающей среды. Эти простые организмы внесли огромный вклад в экспериментальное изучение молекул и механизмов автономной клеточной физиологии голодания, сохраняющейся у разных видов.У организмов, владеющих циркадным ритмом, внутренний циркадный осциллятор запрограммировал естественный цикл кормления и голодания, который происходит с периодичностью ~ 24 часа. Однако даже организмы, обладающие осциллятором, сохранили механизмы адаптации к нескольким дням пониженного потребления энергии или его отсутствия без существенной потери жизнеспособности. В результате организмы, обладающие осциллятором, могут получить пользу от устойчивых суточных ритмов, а также от периодического голодания в течение нескольких часов. Снижение потребления энергии на ежедневной основе, как при ограничении калорийности, может позволить сработать физиологию голодания раньше и поддерживать ее в течение более длительных периодов времени, чем при потреблении стандартного или чрезмерного количества калорий.Точно так же ограничение времени приема пищи несколькими часами без явной попытки снизить потребление калорий, как при ограниченном по времени кормлении (TRF), может вызвать физиологию голодания через несколько часов после прекращения кормления на ежедневной основе. Таким образом, эти аргументы подчеркивают важность физиологии голодания в рамках парадигм ограничения энергии или времени.

Современные люди сталкиваются со сложными проблемами здоровья и решениями. В то время как профилактика, вакцинация и лечение инфекционных заболеваний продлевают жизнь, присутствие искусственного света позволяет человеку действовать в течение 24 часов.Этот нарушенный цикл активности-отдыха косвенно нарушает естественный дневной цикл кормления и голодания и способствует чрезмерному потреблению калорий. Такая хронически нарушенная временная регуляция способствует метаболическим заболеваниям, но также может ускорять процесс старения. Лечение метаболических заболеваний было сложной задачей, поскольку традиционный фармакологический подход к лечению заболеваний может оказаться недостаточным. Долгосрочные хронические фармакологические вмешательства были особенно успешными, когда фармакологическая молекула представляет собой замену необходимого биохимического агента, такого как инсулин (при диабете 1 типа), гормона щитовидной железы, витаминов или минералов, в которых наблюдается дефицит.Эти замещающие агенты часто имеют несколько способов действия и оказывают плейотропные эффекты. Если ежедневное, чередующееся ежедневное или периодическое голодание может способствовать продлению здоровой жизни, оказывая плейотропные эффекты, восстанавливая период голодания или переходя на диету, имитирующую голодание, это может быть эффективной стратегией лечения нескольких хронических заболеваний.

Исторические и эволюционные аргументы в пользу безопасности и потенциальной эффективности периодического голодания для здоровья и долголетия

Появление в крупных университетских больницах по всему миру центров дополнительной и интегративной медицины, которые используют питание, упражнения, йогу и иглоукалывание для профилактики и лечения Болезнь свидетельствует о том, что в области медицины отбираются образцы традиционных вмешательств, чтобы найти способы улучшения и замены одобренных FDA методов лечения, включающих пептиды, антитела и фармацевтические препараты (Rakel, 2012).Многие стандартные методы лечения основаны на обнаружении ферментов, рецепторов или других мишеней, которые опосредуют представляющие интерес биологические эффекты, с последующей идентификацией конкретных лекарств или биологических препаратов, которые мешают или усиливают активность конкретных мишеней. Хотя процессы, с помощью которых идентифицируются лекарственная мишень и лекарство, очень сложны, результирующее вмешательство (например, ингибирование синтеза холестерина статинами или повреждение ДНК химиотерапевтическими препаратами) можно рассматривать как довольно простые стратегии.В случае статинов ингибирование синтеза холестерина не учитывает долгосрочные эффекты накопления предшественников холестерина или противодействующий механизм, с помощью которого человеческий организм способен синтезировать больше холестерина. В случае с химиотерапевтическими препаратами очевидный побочный ущерб незлокачественным клеткам является явным доказательством недостаточной сложности. Поэтому неудивительно, что спустя годы после первоначального одобрения препарата FDA, которое якобы основано на продемонстрированной эффективности, часто появляется широкий спектр побочных эффектов, а также доказательства ограниченной эффективности.Несомненно, более подробное понимание основных причин заболевания и нежелательных краткосрочных и долгосрочных последствий стандартных методов лечения могло бы привести к созданию более эффективных и безопасных лекарств. Одной многообещающей альтернативой или дополнением к фармацевтическим вмешательствам является определение диетических и традиционных средств лечения, которые безопасно использовались в течение сотен лет для запуска сложных физиологических реакций, возникших в результате миллиардов лет эволюции. Эти эволюционные и исторические аргументы не имеют научного смысла, если они не сопровождаются (1) пониманием их молекулярных механизмов действия, (2) обширными и положительными данными на клетках и животных, (3) эпидемиологическими данными и (4) рандомизированными клиническими испытаниями.

Среди альтернативных вмешательств для профилактики и лечения хронических метаболических заболеваний наибольший потенциал интеграции в стандартную медицинскую помощь имеют различные формы голодания и диеты, имитирующей голодание. Они варьируются от кормления с ограничением по времени (TRF), кормления через день (альтернативное голодание), перехода на режим пониженной калорийности два раза в неделю (голодание 5: 2) или выполнения периодического цикла диет, которые обеспечивают относительно высокую калорийность, но способен имитировать многие эффекты голодания (диеты, имитирующие голодание).

Здесь мы рассмотрим эволюционное происхождение пользы для здоровья, связанной с голоданием, исследуя реакцию микроорганизмов на голодание и механизмы, с помощью которых питательные вещества влияют на защиту клеток и продолжительность жизни. Затем мы опишем, как различные формы голодания влияют на здоровье и / или долголетие грызунов и людей. Основное внимание будет уделяться как эффективности, так и безопасности.

Модельные организмы и механизмы — хроническое и периодическое голодание

Введение в физиологию голодания, которое позволяет организмам реагировать и адаптироваться к условиям голодания, впервые появилось у прокариот миллиарды лет назад.Этот ответ представляет собой один из наиболее эффективных примеров комплексного клеточного перепрограммирования и, по-видимому, функционирует практически у всех организмов (Longo and Mattson, 2014). Бактерии и пекарские дрожжи, переведенные с богатой среды на NaCl или воду, соответственно, выживают в несколько раз дольше, а удаление бактерий из среды червя приводит к значительному увеличению продолжительности жизни (Fabrizio and Longo, 2003; Kaeberlein et al., 2006; Wei et al., др., 2008). Сеть генов и механизмов, ответственных за эти реакции голодания, возможно, лучше всего изучена у одноклеточного S.cerevisiae , хронологическая продолжительность жизни которых удваивается после удаления из среды всех питательных веществ.

Двумя центральными диетическими компонентами, которые блокируют реакцию дрожжей на голод и устранение которых приводит к увеличению продолжительности жизни и устойчивости к стрессу, являются аминокислоты и глюкоза. В частности, серин активирует передачу сигналов Pkh / PDK, а треонин и валин активируют передачу сигналов Tor. Оба этих пути сходятся на серин / треонинкиназе Sch9, дрожжевом ортологе киназы S6 млекопитающих () (Mirisola et al., 2014). Другие аминокислоты, включая метионин, участвуют в снижении защиты и продолжительности жизни S. cerevisiae (Ruckenstuhl et al., 2014). Глюкоза, с другой стороны, активирует путь Ras, аденилатциклазы и PKA. Впоследствии глюкозный и аминокислотный пути сходятся, чтобы инактивировать серин / треонинкиназу Rim15, которая, в свою очередь, положительно регулирует по крайней мере три основных фактора транскрипции стрессоустойчивости: Msn2, Msn4 и Gis1 (). Следовательно, когда глюкоза и аминокислоты удаляются из среды как часть переключения с богатой среды на воду, эти защитные факторы транскрипции активируются и регулируют широкий спектр стрессоустойчивости и метаболических генов, ответственных за защиту ДНК от окислительного повреждения, переключаясь с режим, зависимый от глюкозы и митохондрий, в котором этанол и уксусная кислота накапливаются до режима, в котором уксусная кислота и этанол используются для получения энергии и производятся глицерин плюс трегалоза (Hu et al., 2014). Это зависящее от голодания перепрограммирование метаболических путей дрожжей напоминает зависящий от голодания переход от окислительного фосфорилирования, вызванного глюкозой, к кетоновым телам и метаболизму, зависящему от жирных кислот, у млекопитающих, что также связано с образованием глицерина. Механизмы увеличения продолжительности жизни дрожжей в зависимости от голодания до сих пор полностью не изучены, но, поскольку они в значительной степени зависят от активности факторов транскрипции Msn2, Msn4 и Gis1, они, вероятно, частично зависят от повышенной экспрессии задействованных генов. в ответ на тепловой шок, а также антиоксидантные гены SOD1 и SOD2, но также на сниженное образование и / или концентрацию супероксида и других токсичных молекул.Одним из последствий ингибирования передачи сигналов Tor-S6K голоданием является активация аутофагии, которая, как известно, играет важную роль в старении и продолжительности жизни (Eisenberg et al., 2009; Madeo et al., 2010).

Консервированные пути восприятия питательных веществ у дрожжей и мышей.

В будущих исследованиях будет важно понять, как условия голодания влияют на способность дрожжей восстанавливать и заменять поврежденные органеллы и макромолекулы. Простота одноклеточных эукариот, вероятно, и дальше будет давать новые фундаментальные идеи и предоставлять более глубокие механистические идеи, которые ускорят исследования на высших эукариотах.Исследования на червях и мухах также будут важны для понимания молекулярной биологии голодания у дрожжей и млекопитающих.

Диеты, имитирующие голодание и голодание при болезнях и долголетии грызунов

На моделях грызунов изучались две основные формы голодания: прерывистое голодание (ПГ), которое обычно относится к периоду только воды или очень низкокалорийного питания продолжительностью менее 24 часов и с последующим нормальным периодом кормления продолжительностью от одного до двух дней или периодическим голоданием, которое длится 2 или более дней и разделено следующим циклом, по крайней мере, на одну неделю (Longo and Mattson, 2014).

Роль ПФ в старении и болезнях грызунов до сих пор остается спорной. На крысах многочисленные исследования показывают, что голодание через день последовательно увеличивает продолжительность жизни и что этот эффект более выражен, чем тот, который вызывается голоданием в течение 1 дня каждые 3-4 дня (Carlson and Hoelzel, 1946; Kendrick, 1973). Однако исследования на мышах с использованием различного генетического фона показывают, что IF не может влиять на среднюю продолжительность жизни и даже может сокращать продолжительность жизни, если ее начать в 10-месячном возрасте (Goodrick et al., 1990). Даже когда ИФ была начата в 1,5 месяца, влияние на продолжительность жизни было незначительным и непостоянным (Goodrick et al., 1990).

Однако у грызунов IF улучшает когнитивные способности (Fontán-Lozano et al., 2007; Singh et al., 2012), что отчасти может быть вызвано его стимулирующим действием на синаптическую пластичность (Lee et al., 2006) и также улучшает чувствительность к инсулину и снижает кровяное давление и частоту сердечных сокращений (Mager et al., 2006; Wan et al., 2003).

В то время как периодическое и продолжительное голодание широко изучалось на бактериях, дрожжах и червях (Longo and Mattson, 2014), его роль в долголетии и здоровье грызунов только начинает изучаться.Поскольку голодание только на воде приводит к быстрой потере веса у мышей, Брандхорст и др. Разработали диету, имитирующую голодание, с низким содержанием белка и сахара и относительно высоким содержанием жира, продолжительностью 4 дня и обеспечивающей от 10 до 50% нормальной калорийности, которая достигнуто влияние на маркеры старения и заболеваний, аналогичное тем, которые вызываются голоданием только на воде, продолжающимся 2–3 дня (Brandhorst et al., 2015; Brandhorst et al., 2013). Когда мышей в возрасте 16 месяцев переводили на 4-дневный ящур два раза в месяц, они теряли массу тела и особенно висцеральный жир, даже несмотря на то, что они потребляли тот же уровень калорий в месяц, что и мыши в контрольной группе диеты.Примечательно, что этот эффект не сопровождался потерей безжировой массы тела по отношению к общему объему брюшной полости (Brandhorst et al., 2015). Количество новообразований уменьшилось примерно на 45%, а их обнаружение было отложено примерно на 4 месяца. Кроме того, аномальные поражения в основном были обнаружены в 2 или менее органах, что указывает на то, что многие из новообразований были либо доброкачественными, либо неагрессивными раками (Brandhorst et al., 2013). Эти результаты согласуются с эффектами голодания в замедлении роста широкого спектра опухолей и повышении токсичности химиотерапевтических препаратов для раковых клеток (Lee and Longo, 2011; Safdie et al., 2012), защищая нормальные клетки (Raffaghello et al., 2008; Tinkum et al., 2015). Воспаление, и в частности дерматит, уменьшилось на 50%, если учесть весь период жизни. После 4 месяцев лечения ящуром количество лейкоцитов у мышей группы ящура было таким же, как у 4-месячных мышей, и почти в 3 раза выше, чем у мышей того же возраста на контрольной диете () (Brandhorst et al., 2015 ) в соответствии с продемонстрированным эффектом циклов PF в стимулировании зависимой от гемопоэтических стволовых клеток регенерации иммунных клеток, что приводит к омоложенному иммунному фенотипу (Cheng et al., 2014).

Мультисистемные эффекты двухмесячных циклов кормления ящура у самок мышей C57Bl6. Двухмесячные циклы низкокалорийной диеты, имитирующей голодание (ящур), начавшаяся в возрасте 16,5 месяцев, вызвали значительное уменьшение размеров различных органов, включая печень, сердце и почки. Однако эти эффекты ящура полностью исчезли после 7 дней возобновления кормления и в печени сопровождались репопуляцией вновь разделенных (Ki67 +) клеток. Кроме того, ящур снизил уровень висцерального жира, не влияя на безжировую массу тела, отсрочил и снизил заболеваемость раком и воспалительными заболеваниями, омолодил иммунную систему и либо замедлил, либо частично обратил вспять потерю минеральной плотности костей.Хронические циклы ящура также вызвали значительное увеличение эмбрионоподобных стволовых клеток / клеток-предшественников, индуцировали нейрогенез в гиппокампе и вызвали улучшения в широком спектре когнитивных задач. Следовательно, периодический ящур, начинающийся даже в относительно пожилом возрасте, может использоваться в качестве регенеративного подхода, вызывая циклы высоко скоординированного процесса, в котором различные популяции клеток подвергаются быстрому истощению с последующей регенерацией, которая, вероятно, будет включать стволовые клетки и клетки-предшественники, включая MSPC. . Мы предполагаем, что эти мультисистемные эффекты ящура улучшают продолжительность здоровья и уменьшают как воспаление, так и канцерогенез, что, в свою очередь, может способствовать наблюдаемому увеличению продолжительности здоровья.

Семь месяцев циклов ящура также привели к улучшению набора поведенческих тестов, от координации движений до долговременной и кратковременной памяти, по сравнению с мышами, соблюдающими стандартную контрольную диету () (Brandhorst et al., 2015). Влияние ящура на нейрогенез, возможно, за счет подавления передачи сигналов IGF-1 и PKA, указывает на то, что образование новых и функциональных нейронов может способствовать улучшению когнитивных функций у мышей, леченных ящуром, в соответствии с эффектами PF, IGF-1 и PKA на регенерацию кроветворения (Cheng et al., 2014).

Неудивительно, что циклы ящура, начавшиеся в возрасте 16 месяцев, вызвали увеличение на 18% точки выживаемости 75% и увеличение средней продолжительности жизни на 11%. Примечательно, что после 24-месячного возраста на мышей оказывалось отрицательное воздействие 4-дневный ящур, но не идентичный ящур, сокращенный до 3 дней, что согласуется с результатами по ограничению белка, что указывает на то, что молодые, но не старые мыши могут поддерживать нормальный вес. когда потребление белка составляет менее 7% от общего количества потребляемых калорий () (Levine et al., 2014).

IF и PF в профилактике и лечении хронических заболеваний у людей

IF and Diseases

IF может оказывать широкий спектр эффектов на метаболические маркеры и факторы риска или заболевания, включая жировые отложения, артериальное давление. У субъектов с избыточным весом, которые потребляли около 500 ккал, но с относительно высоким содержанием белка в течение 2 дней в неделю в течение 6 месяцев, снижался уровень абдоминального жира, снижалось артериальное давление и повышалась чувствительность к инсулину (Harvie et al., 2011).Аналогичные результаты были получены через 2–3 недели голодания через день (Halberg et al., 2005; Heilbronn et al., 2005). Обзор результатов всех соответствующих клинических испытаний, оценивающих как хроническое ограничение калорий в диапазоне 20–50% (CR), так и периодическое голодание, делает вывод, что CR превосходит потерю массы тела по сравнению с IF, но оба вмешательства оказывают схожее влияние на снижение висцерального жира, инсулинорезистентности и инсулинорезистентности (Barnosky et al., 2014). Однако был также сделан вывод, что ни CR, ни IF не оказали клинически значимого воздействия на уровни глюкозы, что повышает вероятность того, что оба этих вмешательства могут иметь ограниченное применение в профилактике и лечении метаболического синдрома и диабета, особенно с учетом трудностей в достижении соответствия любому из них. тяжелая и хроническая CR или серьезные ограничения, ограничивающие потребление калорий до 500–600 ккал в день, в среднем от 9 до 15 раз в месяц.

IF голодание также может оказывать некоторое влияние на воспалительные заболевания, поскольку двухмесячное голодание через день привело к значительному снижению воспалительных маркеров у пациентов, страдающих астмой (Johnson et al., 2007).

ЛП и болезни

Одно из общепризнанных клинических применений ЛП — лечение ревматоидного артрита (РА). Четыре различных контролируемых исследования показали, что периоды голодания продолжительностью от одной до трех недель уменьшают симптомы РА, хотя эти эффекты отменяются возвращением к нормальной диете, если только после ФП не следует вегетарианская диета (Müller et al., 2001).

PF также может быть полезным при лечении гипертонии. В исследовании 13 дней голодания только на воде снизили систолическое артериальное давление ниже 120 у 82% пациентов с легкой гипертензией (Goldhamer et al., 2002). PB оставался значительно ниже после того, как субъекты вернулись к своей обычной диете в течение 6 дней. В другом исследовании 10-11 дней голодания снижали систолическое артериальное давление у гипертоников на 37-60 мм, но в этом исследовании не наблюдали за пациентами после того, как они вернулись к своей обычной диете (Goldhamer et al., 2001). Таким образом, как IF, так и PF имеют потенциальное применение при воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваниях, но необходимы дополнительные, более масштабные и рандомизированные исследования, прежде чем эти стратегии могут быть включены врачами в стандарт медицинской помощи.

Оптимальная методология и общественное здравоохранение

Периодические диеты, имитирующие голодание (ящур)

Несколько серьезных препятствий могут быть ответственны за очень ограниченный вклад ПФ в стандартную медицинскую практику: 1) отсутствие доклинических и клинических данных, подтверждающих конкретные и постоянное влияние голодания на профилактику и лечение заболеваний и задействованные механизмы, 2) проблемы безопасности, связанные с принятием потребления только воды или часто применяемых очень низкокалорийных диет (прибл.200 ккал) вне поликлиники, 3) трудности, связанные с соблюдением этих экстремальных диет. Хотя сотни тысяч людей, вероятно, будут проходить ту или иную форму PF каждый год, медицинские работники настоятельно рекомендуют ограничивать использование только воды или аналогичных вмешательств голодания в специализированных клиниках, укомплектованных медицинским персоналом.

ящура были разработаны сначала для мышей, а затем и для людей, чтобы решить эти проблемы и помочь выявить как положительные, так и потенциально отрицательные эффекты голодания, сводя к минимуму проблемы безопасности и соблюдения.Ящур, который первоначально был разработан для замены мышей голодания только на воде, теперь испытан на людях. Ящур человека состоит из 5-дневного режима, обеспечивающего от 725 до 1090 ккал, с содержанием макронутриентов, подобранным так, чтобы имитировать только воду натощак, но с содержанием микронутриентов, направленным на максимальное питание. 19 субъектов были рандомизированы для прохождения 3 циклов ежемесячного ящура, тогда как еще 19 субъектов были рандомизированы на контрольную диету. После 3 циклов ящура средний зарегистрированный побочный эффект, вызванный диетой, был очень низким и ниже «легкого» (<1 по шкале от 1 до 5) (Brandhorst et al., 2015). После того, как они вернулись к своей обычной диете, у субъектов, которые завершили 3 цикла ящура, наблюдалось снижение уровня глюкозы натощак на 5,9%, а также снижение уровня IGF-1 на 15%, фактора, связанного с повышенной заболеваемостью раком (Chan et al., 2000; Джованнуччи и др., 2000; Левин и др., 2014). Масса тела снизилась примерно на 3%, но потеря жира в брюшной полости, по-видимому, составляет основную часть этой потери, как и следовало ожидать из-за значительного и кратковременного повышения кетоновых тел во время ящура, что указывает на переход в режим катаболизма жирных кислот.Примечательно, что относительная безжировая масса тела с поправкой на массу тела увеличилась после 3 циклов ящура (Brandhorst et al., 2015; Brandhorst et al., 2013).

В соответствии с противовоспалительным эффектом ящура у мышей, С-реактивный белок, маркер воспаления и фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, вернулся к нормальному уровню у семи из восьми субъектов с повышенным исходным уровнем сыворотки крови, тогда как нет изменения наблюдались у субъектов с нормальным исходным уровнем CRP. Также в соответствии с увеличением количества мезенхимальных стволовых и предшественников (MSPC) в ответ на ящур у мышей, уровни MSPC временно повышались во время ящура у людей (Brandhorst et al., 2015).

Взятые вместе, эти результаты показывают, что PF, применяемый в форме ящура умеренной калорийности, может способствовать омолаживающему эффекту на различные системы, что приводит к улучшению маркеров / факторов риска заболевания, особенно у субъектов с повышенным исходным уровнем этих маркеров. . Хотя еще рано определять, могут ли мультисистемные генеративные эффекты, вызванные ящуром у мышей, также возникать у людей, способность ящура быть более эффективным у субъектов риска вместе с повышением MSPC указывает на то, что PF может также способствуют регенеративным эффектам у людей.Крупные клинические испытания и, в идеале, одобрение FDA будут иметь важное значение для перевода ящура и других вмешательств типа PF из нескольких специализированных клиник и очень ограниченного числа пациентов в гораздо более широкое применение в медицине.

Прерывистое голодание

Принимая во внимание, что только вода, но также и голодание через день 500-600 ккал маловероятно для подавляющего большинства населения большинства стран, диета 5: 2, описанная ранее, требует только 2-дневного голодания. Потребление 500–600 ккал имеет гораздо более высокий потенциал для медицинского вмешательства.Однако необходимы дополнительные исследования на грызунах, показывающие более четкое влияние на долголетие и продолжительность здоровья. Кроме того, дополнительные исследования, использующие преимущества нового молекулярного понимания связи между конкретными питательными веществами и активацией про-возрастных и антирегенеративных генов, используемых при развитии ящура, вероятно, повысят эффективность диет с ПФ. Кроме того, необходимы более масштабные клинические испытания, включая изучение проблем безопасности, например, связанных с влиянием частых, но нерегулярных изменений потребления калорий и режима питания на сон и метаболические нарушения.

Ограниченное по времени кормление для здоровья и долголетия

Ограниченное по времени кормление — это ежедневный режим питания, при котором все питательные вещества поступают в течение нескольких часов (обычно ≤12 часов) каждый день без явных попыток изменить качество или количество питательных веществ. Концепция TRF возникла в контексте циркадных ритмов. Циркадные ритмы — это суточные ~ 24-часовые ритмы метаболизма, физиологии и поведения, которые поддерживаются в условиях постоянного света или темноты. Эти ритмы наблюдаются у различных организмов от цианобактерий до людей, но отсутствуют у некоторых бактерий и дрожжей.Хотя некоторые особенности 24-часовых ритмов клеточного метаболизма, окислительно-восстановительного потенциала, репликации ДНК, репарации ДНК и клеточного роста сохраняются у разных видов, основные компоненты циркадного осциллятора не сохраняются в филогенетических царствах. Мы обсудим молекулярный механизм циркадных ритмов у млекопитающих и воспользуемся несколькими примерами из других видов, чтобы подчеркнуть адаптивные преимущества наличия надежных циркадных часов.

На молекулярном уровне циркадные ритмы у млекопитающих генерируются и поддерживаются клеточно-автономными взаимосвязанными петлями обратной связи транскрипции-трансляции.В этой молекулярной цепи активаторы транскрипции BMAL1 (MOP3 или ARNTL) и CLOCK или NPAS2 связываются с цис-действующими элементами E-бокса в генах Period 1 (Per1), Per2, Cryptochrome 1 (Cry1) и Cry2, тем самым управляя их транскрипция. По мере повышения уровней белков PER и CRY они подавляют транскрипционную активность CLOCK / NPAS2 / BMAL1, подавляя собственную экспрессию. Впоследствии PER и CRY деградируют, замыкая цикл (см. Обзор (Hardin and Panda, 2013)). В замкнутой петле белки CLOCK и BMAL1 также управляют транскрипцией ретиноидного орфанного рецептора (ROR) и семейства факторов транскрипции REV-ERB (Cho et al., 2012; Прейтнер и др., 2002; Сато и др., 2004; Ueda et al., 2002). Белки ROR активируют транскрипцию гена Bmal1 путем связывания с элементом ROR (RORE), тогда как белки REV-ERB конкурентно связываются с одним и тем же сайтом и сводят на нет функцию белков ROR, производя таким образом ритмические уровни продуктов гена Bmal1 (Sato et al. , 2004).

Хотя циркадный осциллятор млекопитающих автономен от клетки, существует иерархическая архитектура для организации этих осцилляторов. Центральный осциллятор в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (SCN) генерирует суточные ритмы активности-отдыха и связанные с ними ритмы основной температуры тела, кормления-голодания и ритмы нескольких гормонов, таких как мелатонин, гормон роста и кортизол.Генератор SCN увлекается окружающим светом для синхронизации с 24-часовым циклом свет / темнота. Это обеспечивает адаптацию организма к изменению продолжительности светового дня в естественных условиях. Периферические осцилляторы в отдельных органах косвенно получают суточные временные сигналы через системные сигналы, такие как температура тела и гормоны (глюкагон, кортизол). Ежедневные акты кормления и голодания также влияют на эти системные сигналы, а также на автономные клеточные пути восприятия энергии, которые взаимодействуют с клеточными часами.Следовательно, цикл свет / темнота и цикл кормления / голодания в значительной степени являются циркадной системой.

В разных органах автономный осциллятор клетки модулирует суточные ритмы транскрипции и трансляции белков большого количества генов, которые, в свою очередь, генерируют суточные ритмы клеточного метаболизма, восстановления, деления клеток и роста тканеспецифичным образом (Mohawk et al. др., 2012). Такая временная координация от отдельных клеток ко всему организму оптимизирует физическую форму. Роль циркадного осциллятора в приспособленности и продолжительности жизни сохраняется у всех видов и была продемонстрирована как в лабораторных, так и в естественных условиях.

Циркадные часы тесно взаимодействуют с путями восприятия питательных веществ. Частое питание и отсутствие определенного периода голодания, вероятно, поддерживают умеренно повышенные уровни физиологии сытого состояния и нарушают нормальное контррегулирующее метаболическое состояние, которое происходит во время голодания. Во время кормления активация пути инсулин-pAKT-mTOR стимулирует активность последующих генов, которые способствуют анаболическим процессам. Напротив, несколько часов голодания активируют AMPK, который запускает восстановительные и катаболические процессы.Параллельно, AMPK-опосредованное ингибирование активности mTOR (Inoki et al., 2011) и последующих анаболических путей обеспечивает разделение катаболических и анаболических процессов. Помимо хорошо охарактеризованных анаболических мишеней, путь mTOR также фосфорилирует казеинкиназу 1 (CK1) и киназу гликогенсинтазы 3 (GSK3), которые фосфорилируют компонент циркадных часов PER, изменяя его стабильность (Zheng and Sehgal, 2010). Это один из механизмов, с помощью которого кормление влияет на часы. Однако сигналы голодания также влияют на циркадные часы, поскольку AMPK фосфорилирует CRY и способствует его деградации (Lamia et al., 2009). Кроме того, никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и сиртуины, уровни или активность которых колеблются в зависимости от энергетического состояния клетки, также влияют на циркадные часы (Asher et al., 2008; Masri and Sassone-Corsi, 2013; Nakahata et al., 2008; Nakahata et al., 2009; Ramsey et al., 2009). Следовательно, ритмы кормления / голодания увеличивают устойчивость или амплитуду колебаний компонентов циркадного активатора и репрессора (). Компоненты циркадных часов связываются с регуляторными областями транскрипции тысяч генов и управляют их ритмической транскрипцией в значительной степени тканеспецифичным образом (Koike et al., 2012; Vollmers et al., 2012). Пути mTOR и AMPK также модулируют активность нижестоящих белков, включая регуляторы транскрипции CREB, PPAR, FOXO, Hsf1, HNF и PGC1 (Inoki et al., 2011). Однако регуляторные области большинства генов нацелены на множество факторов транскрипции (Hager et al., 2009). Соответственно, многие транскрипты, регулируемые циркадным образом и являющиеся нижележащими мишенями компонентов часов, также нацелены на регуляторы транскрипции, активность которых модулируется кормлением и голоданием (Bugge et al., 2012; Feng et al., 2011; Koike et al., 2012; Vollmers et al., 2009). Такое конвергентное регулирование с помощью циркадных часов и датчиков кормления / голодания дает организму адаптивные преимущества.

Образец питания и циркадные часы синергетически регулируют образцы временной экспрессии большого количества генов. (a) Сводный профиль экспрессии циркадных генов печени взрослых мышей C57 / B6 без или с доступом к пище ad lib или в течение определенного временного интервала. В отсутствие пищи очень немногие транскрипты демонстрируют колебания, в то время как при произвольном доступе к стандартной диете мыши съедают большую часть своего ежедневного рациона в течение ночи и демонстрируют несколько увеличенное количество ритмических транскриптов.Ограничение доступа к пище только в ночное время не снижает потребление пищи, а увеличивает количество ритмических транскриптов, улучшает амплитуду и синхронизирует фазы колебаний ритмических транскриптов. Дневное кормление одной и той же диетой меняет фазы колебаний почти всех печеночных транскриптов, что демонстрирует доминирующую роль времени приема пищи на периферические циркадные колебания. Отсутствие циркадных часов, как в Cry1 ^{— / —} ; Cry2 ^{— / —} мутантные мыши нарушают режим питания, и их печень не показывает значимого ритма в экспрессии генов.Воздействие TRF на мутантных мышей восстанавливает колебания некоторых, но не всех генов, которые обычно колеблются у мышей дикого типа. (b) Сводная выборка некоторых путей, лежащих в основе взаимодействия циркадных осцилляторов (проиллюстрированных на верхней левой панели и представленных в виде часов), путей восприятия питательных веществ и системных сигналов, которые влияют на суточные ритмы в физиологии.

В отсутствие приема пищи самоподдерживающийся циркадный осциллятор запускает рудиментарные колебания нескольких транскриптов в печени (), тем самым предлагая упреждающий стимул к кормлению или голоданию.Ежедневные ритмы кормления / голодания управляют сигнальными путями, которые взаимодействуют с циркадным осциллятором, чтобы увеличить устойчивость или разницу между пиком и минимумом этих транскрипционных колебаний. Эти транскрипты затем опосредуют анаболические и катаболические процессы, которые подходят для определенных фаз цикла кормления / голодания. В отсутствие функциональных циркадных часов пути, управляемые кормлением и голоданием, могут управлять некоторыми колебаниями транскрипции (Vollmers et al., 2009), нижестоящих метаболитов (Adamovich et al., 2014), и даже микробиота кишечника (Thaiss et al., 2014), но эти сигналы не могут полностью компенсировать потерю циркадных часов. Следовательно, синергетические взаимодействия между циркадным осциллятором и сигналами кормления / голодания гарантируют, что анаболический и катаболический типы метаболизма скоординированно регулируются в гармонии с циклом активности / отдыха животного.

Эпидемиология нарушения циркадных ритмов

Восприимчивость циркадных часов SCN к свету и периферийных часов ко времени приема пищи помогает синхронизировать внутреннюю систему отсчета времени с окружающими условиями.Такая пластичность циркадной системы эволюционировала, чтобы адаптироваться к сезонным изменениям продолжительности дня и связанным с ними изменениям времени доступности пищи. Однако циркадная пластичность стала помехой в наши дни, поскольку наши повседневные привычки человека больше не ограничиваются циклом день / ночь. Использование искусственного света в ночное время дало возможность работать посменно в промышленном производстве, общественной безопасности, здравоохранении, транспорте, развлечениях, информационных технологиях, приготовлении пищи и в индустрии гостеприимства.Эти отрасли и услуги, в свою очередь, позволяют широкой публике бодрствовать, быть активными и голодными в любое время дня. Такой неустойчивый образ жизни может вызвать хроническое нарушение циркадной системы. Качество питания также играет роль в поддержании устойчивости циркадной системы. У грызунов неограниченный доступ к диете с высоким содержанием жиров (HFD) широко используется для индукции ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний. Однако парадигма питания HFD также притупляет дневной цикл ночного питания и дневного голодания у этих животных (Kohsaka et al., 2007). Частое питание в этой модели вызывает хроническое нарушение циркадных часов и ослабляет молекулярные циркадные ритмы (Hatori et al., 2012).

Наконец, возраст также может нарушить работу эндогенных циркадных часов. Фибробласты пожилых людей имеют пониженные циркадные часы, и частично это ослабление опосредуется факторами сыворотки (Pagani et al., 2011). С увеличением продолжительности жизни человека возрастное ослабление циркадных часов становится риском хронического нарушения циркадного ритма.

Образ жизни, хронически нарушающий циркадные ритмы, присущ современному обществу и может включать в себя добросовестных посменных рабочих, людей, образ жизни которых напоминает посменную работу, и людей с нарушением сна. С появлением новых доказательств того, что модели питания также определяют устойчивость циркадных ритмов, вполне возможно, что люди с синдромом ночного переедания или перееданием также могут иметь скрытые циркадные нарушения. Сменные рабочие, которые работают утром (начиная с 6:00 или раньше), вечером (заканчивая после 18:00) или ночью, составляют 15–20% рабочей силы в США (McMenamin, 2007).Учитывая определенный характер их работы и разрушительный циркадный образ жизни, они были тщательно изучены, чтобы определить влияние сменной работы на здоровье. Между сменной работой и предрасположенностью к раку, ожирению и метаболическому синдрому существует сильная корреляция (Arble et al., 2015; Knutson et al., 2007; Spiegel et al., 2005). Помимо нарушения клеточно-автономных циркадных ритмов, посменная работа также может вызывать десинхронизацию тканеспецифичных часов из-за нарушения сигнальной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) (Nicolaides et al., 2014; Sookoian et al., 2007). Интересно, что другие факторы, влияющие на нормальные циклические колебания этой оси (например, хронический стресс или лечение высокими дозами кортикостероидов), приводят к метаболическому синдрому. Отчасти этот эффект может быть связан с циркадной диссинхронией.

Причинное влияние сменной работы на метаболические заболевания все чаще исследуется как на животных, так и на людях в контролируемых лабораторных условиях. Смоделированная работа в ночную смену снизила дневные затраты энергии у добровольцев (~ 12–16%) и в ответ на прием пищи (McHill et al., 2014). Это было связано со снижением уровня гормонов сытости лептина и пептида YY. У людей, подвергшихся циркадному смещению в течение 10 дней, развивается повышенный уровень глюкозы после приема пищи, повышенный уровень инсулина (инсулинорезистентность) и повышенное среднее артериальное давление (Scheer et al., 2009).

Клинические применения

Доказательства физиологической важности устойчивого циркадного режима питания получены от грызунов. У мышей, которых кормили HFD, наблюдается сильно нарушенный циркадный ритм питания и развиваются метаболические заболевания (Kohsaka et al., 2007). Ограничение доступа к пище с высоким содержанием жиров до 8–12 часов в день не снижает общее потребление калорий (по сравнению с животными, которых кормили ad libitum ), но улучшает циркадные ритмы и помогает предотвратить или обратить вспять метаболические заболевания (Chaix et al., 2014 ; Hatori et al., 2012; Zarrinpar et al., 2014) (). Преимущества, связанные с TRF или устойчивым циклом кормления / голодания против метаболических заболеваний, включают множественные временные изменения физиологии и метаболизма в различных органах. В печени TRF перепрограммирует метаболический поток через глюконеогенез, перенаправляя метаболизм пирувата на цикл TCA и метаболизм глюкозы-6P через пентозофосфатный путь.Эти два пути способствуют увеличению производства нуклеотидов. TRF также улучшает экспрессию Cyp7A, который перенаправляет холестерин на продукцию желчной кислоты. TRF также увеличивает уровни активности коричневой жировой ткани (тем самым увеличивая скорость метаболизма), увеличивает β-окисление жирных кислот и снижает выработку глюкозы в печени (Froy, 2011; Froy et al., 2006; Froy and Miskin, 2010). В белой жировой ткани TRF снижает инфильтрацию макрофагов и, как следствие, воспаление. У дрозофилы TRF оказывает значительное положительное влияние на здоровье сердца, а также улучшает сон (Gill et al., 2015) ().

Преимущества TRF у грызунов и Drosophila . TRF 8–12 часов в ночное время у грызунов или 12 часов в течение дня для Drosophila оказывает плейотропное действие, затрагивающее несколько систем органов. Преимущества и направление изменений, вносимых TRF по сравнению с произвольным кормлением аналогичной диеты с ожирением или высоким содержанием сахара.

Эти наблюдения на животных поднимают вопрос о том, является ли временной характер потребления энергии (т.е. продолжительность кормления) детерминантом метаболического здоровья человека.Повседневный режим питания человека не был хорошо охарактеризован с помощью доказательной базы. Традиционные 24-часовые анкеты для воспоминаний или частоты приема пищи относительно слабы для определения времени приема пищи и изменчивости времени приема пищи ото дня к дню. При упрощенном и основанном на фактах подходе метод на основе смартфона для длительного отслеживания того, что, когда и сколько люди едят ежедневно, начал проливать новый свет на модели питания (Gill and Panda, 2015). Участники записывали еду в течение 3 недель, чтобы учесть вариации изо дня в день или будни-выходные.Среднее расчетное потребление калорий составило 122% от их расчетных поддерживающих калорий, поэтому при проверке метода не следует недооценивать потребление калорий. Удивительно, но среди когорты из 156 взрослых (возраст 21–56 лет, мужчины и женщины, ИМТ 19–36, без сменного рабочего) почти 50%, вероятно, ели в течение длительного периода каждый день (> 15 часов) и только 20% ели 3 раза в день. Около 25% взрослых изменили время завтрака более чем на 2 часа в выходные дни. В целом 80% взрослых потребляли еду или напитки без воды в течение часа после пробуждения, а 50% взрослых потребляли еду или напитки за менее чем 2 часа до сна.Это означает, что значительная часть ежедневного потребления пищи приходится на частые перекусы между основными приемами пищи и послеобеденные закуски или напитки. Увеличение продолжительности ежедневного приема пищи (от первого приема калорий до последнего приема калорий) также может объяснять чрезмерное потребление калорий.

Возможность принятия людьми протокола TRF показала некоторые надежды. В том же исследовании (Gill and Panda, 2015) проверялось, принесет ли изменение ежедневной продолжительности приема пищи, позволяя участникам съедать дневную норму калорий в течение самостоятельно выбранного периода 10–11 часов, пользу для здоровья людей с избыточным весом.Восемь участников с избыточным весом съели всю дневную норму калорий в течение 10–11-часового окна, выбранного ими самостоятельно. У половины из них обеденное окно заканчивалось после 8 вечера, чтобы они могли поужинать с семьей. Однако, в отличие от грызунов, которые потребляют такое же количество калорий, когда TRF составляет 8–15 часов, сокращение продолжительности приема пищи у людей также привело к сокращению их дневного потребления калорий до 20% (часть этого сокращения произошла за счет сокращения употребления алкоголя и закусок поздно вечером. ). Они потеряли до 4% массы тела за 16 недель и сохраняли эту потерю до 1 года.Они также сообщили об улучшении сна ночью и повышенной бдительности в течение дня.

Дополнительные исследования также показали, что TRF дает потенциальную пользу для здоровья человека. В ретроспективном исследовании, посвященном изучению самооценки продолжительности ночного голодания и заболеваемости раком груди, длительный ночной период голодания ≥13 ч коррелировал со снижением риска рака груди (Marinac et al., 2015a; Marinac et al., 2015b). Хотя эти отчеты показывают осуществимость TRF как вмешательства или добровольного принятия TRF как образа жизни, необходимы более целенаправленные исследования влияния TRF как на профилактику, так и на прогноз хронических заболеваний.Почти 50% взрослых в США имеют хроническое заболевание, от которого они могут принимать лекарства или добавки. Исследования циркадного транскриптома и протеома выявили несколько белков, которые являются мишенью или которые влияют на абсорбцию и клиренс лекарств, также подвергаются циркадной модуляции (Neufeld-Cohen et al., 2016; Robles et al., 2014; Zhang et al., 2014) . Поскольку режим питания определяет фазы циркадных ритмов в периферических органах, время приема лекарств относительно времени приема пищи, вероятно, повлияет на прогноз.

Возрастное питание

PF, а также TRF и IF могут иметь глубокие положительные эффекты на здоровье грызунов и людей. Однако большинство исследований, проверяющих эти вмешательства, проводились на молодых организмах или не сравнивали их эффекты у молодых и старых. Понимание возрастных эффектов этих вмешательств особенно важно, учитывая серьезные изменения веса, гормонов роста и стероидных гормонов, которые происходят в разном возрасте, а также исследования, показывающие, что определенные ограничения могут быть полезными или не иметь отрицательных эффектов у молодых, но не у пожилых. организмы.Например, серьезное ограничение белка вызывает потерю веса у старых, но не у молодых мышей, а низкое потребление белка связано с защитой от смертности у людей 65 лет и младше, но не у 66 и старше (Levine et al., 2014). Точно так же циклы ящура были очень защитными у мышей среднего возраста и старых мышей, но 4, а не 3 дня ящура оказались пагубными для очень старых мышей (Brandhorst et al., 2015). Эти исследования показывают, что диетические вмешательства у грызунов и людей должны быть изменены для оптимизации эффективности по крайней мере в двух, но, возможно, и в большем количестве взрослых возрастных диапазонов, при этом результаты показывают, что возрастной диапазон от 65 до 70 лет представляет собой ключевой момент перехода.Очевидно, что это область исследований долголетия, требующая значительного расширения как фундаментальных, так и клинических исследований.

Выводы

Ожирение в США, которое почти утроилось за последние 50 лет, сопровождалось примерно 7-кратным увеличением распространенности диабета, но гораздо более умеренным увеличением заболеваемости раком (DeSantis et al., 2014) . Хотя повседневный выбор диеты может явно ускорить старение, увеличить заболеваемость возрастными заболеваниями и предвидеть их начало, мы далеки от единого мнения о том, что представляет собой диета, которая оптимизирует продолжительность здоровья.Даже если будет достигнут консенсус, его реализация может занять десятилетия. Фармакологические вмешательства могут иметь сильное воздействие на факторы риска заболеваний, но они часто сопровождаются значительными побочными эффектами, а снижение конкретного фактора риска часто не снижает смертность. В последнее время IF и PF, а также TRF появились в качестве потенциальных стратегий для предотвращения серьезных изменений в питании при одновременном достижении сильных эффектов не только для одного фактора риска заболеваний, но и для множества факторов, которые составляют основу метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, рака и т. Д. и, возможно, нейродегенеративные заболевания (Mattson et al., 2014). Хотя их механизмы действия все еще плохо изучены, они, по-видимому, способствуют скоординированному воздействию на процесс старения, а не просто ингибируют определенные ферменты, как это часто бывает с лекарствами. Чтобы позволить этим вмешательствам быть реализованными значительной частью населения, необходимо будет протестировать и стандартизировать их с помощью методологий, аналогичных тем, которые используются для одобрения лекарств FDA. Таким образом, необходимо провести обширные и убедительные эксперименты на модельных организмах, чтобы понять молекулярные механизмы действия и продемонстрировать эффективность, которая послужит основой для рандомизированных клинических испытаний.Поскольку модели на грызунах имели ограниченный успех в помощи в определении эффективных методов лечения, особенно сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера, важно использовать преимущества организмов, у которых представляющие интерес заболевания развиваются спонтанно и имеют большое сходство с человеческими аналогами. Например, собаки и обезьяны могут представлять собой ценные модельные организмы для тестирования PF и TRF и их влияния на заболевания, особенно потому, что эти вмешательства не потребуют хронических диетических ограничений и могут быть скорректированы так, чтобы вызывать лишь незначительную потерю веса.Несомненно, одобрение FDA было бы важным для того, чтобы эти диетические вмешательства стали стандартом лечения или, по крайней мере, жизнеспособным и безопасным вариантом фармакологической терапии. Кроме того, эти диетические вмешательства могут иметь аддитивный и, возможно, синергетический эффект в сочетании с лекарствами, что явно проявляется в исследованиях на грызунах и людях, в которых ящур сочетается со стандартными методами лечения рака. Поскольку они требуют более глубокого понимания того, что они делают, как их можно сочетать, а также типа состояния или заболевания, которое они могут предотвратить или лечить, необходимо будет привлекать и обучать врачей, зарегистрированных диетологов и других медицинских работников. профессионалов о том, как безопасно и эффективно реализовать их использование.

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Информация об авторе

VDL имеет долю в L-Nutra, компании, занимающейся разработкой лечебного питания.

Ссылки

• Адамович Y, Rousso-Noori L, Zwighaft Z, Neufeld-Cohen A, Golik M, Kraut-Cohen J, Wang M, Han X, Asher G. Циркадные часы и время кормления регулируют колебания и уровни печеночные триглицериды. Клеточный метаболизм. 2014; 19: 319–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Arble DM, Bass J, Behn CD, Butler MP, Challet E, Cheisler C., Depner CM, Elmquist J, Franken P, Grandner MA, et al.Влияние сна и нарушения циркадного ритма на энергетический баланс и диабет: резюме дискуссий на семинаре. Sleep 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Asher G, Gatfield D, Stratmann M, Reinke H, Dibner C, Kreppel F, Mostoslavsky R, Alt FW, Schibler U. SIRT1 регулирует экспрессию гена циркадных часов с помощью Деацетилирование PER2. Клетка. 2008. 134: 317–328. [PubMed] [Google Scholar]
• Барноски А.Р., Ходди К.К., Унтерман Т.Г., Варады К.А. Прерывистое голодание против ежедневного ограничения калорий для профилактики диабета 2 типа: обзор результатов исследований, проведенных людьми.Трансляционные исследования: журнал лабораторной и клинической медицины. 2014. 164: 302–311. [PubMed] [Google Scholar]
• Брандхорст С., Чой И.Ю., Вей М., Ченг К.В., Седракян С., Наваррете Дж., Дубо Л., Яп Л.П., Парк Р., Винчигерра М. и др. Периодическая диета, имитирующая голодание, способствует регенерации нескольких систем, улучшению когнитивных функций и продолжительности здоровья. Клеточный метаболизм. 2015; 22: 86–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Brandhorst S, Wei M, Hwang S, Morgan TE, Longo VD.Кратковременное ограничение калорий и белков обеспечивает частичную защиту от химиотоксичности, но не задерживает прогрессирование глиомы. Экспериментальная геронтология. 2013. 48: 1120–1128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Багге А, Фенг Д., Эверетт Л.Дж., Бриггс Э.Р., Mullican SE, Ван Ф., Ягер Дж., Лазар М.А. Rev-erbalpha и Rev-erbbeta согласованно защищают циркадные часы и нормальную метаболическую функцию. Genes Dev. 2012; 26: 657–667. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Carlson AJ, Hoelzel F.Видимое продление жизни крыс прерывистым голоданием. J Nutr. 1946; 31: 363–375. [PubMed] [Google Scholar]
• Чаикс А., Зарринпар А., Миу П., Панда С. Ограниченное по времени кормление — профилактическое и терапевтическое вмешательство против различных проблем, связанных с питанием. Клеточный метаболизм. 2014; 20: 991–1005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, Ma J, Pollak M. Инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I), IGF-связывающий белок-3 и рак простаты риск: эпидемиологические исследования.Исследование гормона роста и IGF. 2000; 10: S32 – S33. [PubMed] [Google Scholar]
• Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS, Da Sacco S, Mirisola M, Quinn D.I, Dorff TB, et al. Длительное голодание снижает уровень IGF-1 / PKA, способствуя регенерации на основе гемопоэтических стволовых клеток и обратной иммуносупрессии. Клеточная стволовая клетка. 2014; 14: 810–823. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cho H, Zhao X, Hatori M, Yu RT, Barish GD, Lam MT, Chong LW, DiTacchio L, Atkins AR, Glass CK, et al.Регуляция циркадного поведения и метаболизма REV-ERB-альфа и REV-ERB-бета. Природа. 2012; 485: 123–127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• DeSantis CE, Lin CC, Mariotto AB, Siegel RL, Stein KD, Kramer JL, Alteri R, Robbins AS, Jemal A. Статистика лечения рака и выживаемости, 2014. CA : онкологический журнал для врачей. 2014; 64: 252–271. [PubMed] [Google Scholar]
• Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, Büttner S, Ruckenstuhl C, Carmona-Gutierrez D, Ring J, Schroeder S, Magnes C, Antonacci L.Индукция аутофагии спермидином способствует долголетию. Природа клеточной биологии. 2009. 11: 1305–1314. [PubMed] [Google Scholar]
• Фабрицио П., Лонго В.Д. Хронологическая продолжительность жизни Saccharomyces cerevisiae. Ячейка старения. 2003; 2: 73–81. [PubMed] [Google Scholar]
• Фэн Д., Лю Т., Сунь З., Бугге А., Mullican SE, Аленгхат Т., Лю XS, Лазар М.А. Циркадный ритм, управляемый гистондеацетилазой 3, контролирует метаболизм липидов в печени. Наука. 2011; 331: 1315–1319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Fontán-Lozano Á, Sáez-Cassanelli JL, Inda MC, de los Santos-Arteaga M, Sierra-Domínguez SA, López-Lluch G, Delgado-García JM, Carrión ЯВЛЯЮСЬ.Ограничение калорийности увеличивает консолидацию обучения и способствует синаптической пластичности за счет механизмов, зависящих от субъединиц NR2B рецептора NMDA. Журнал неврологии. 2007. 27: 10185–10195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Фрой О. Циркадные ритмы, старение и продолжительность жизни у млекопитающих. Физиология (Bethesda) 2011; 26: 225–235. [PubMed] [Google Scholar]
• Фрой О., Чапник Н., Мискин Р. Долгоживущие трансгенные мыши alphaMUPA демонстрируют ярко выраженные циркадные ритмы.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 291: E1017–1024. [PubMed] [Google Scholar]
• Фрой О., Мискин Р. Влияние режимов кормления на циркадные ритмы: последствия для старения и долголетия. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк), 2010; 2: 7–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gill S, Le HD, Melkani GC, Panda S. Ограниченное по времени кормление снижает возрастную сердечную недостаточность у дрозофилы. Наука. 2015; 347: 1265–1269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gill S, Panda S.Приложение для смартфона выявляет непостоянный режим питания людей в течение суток, который можно изменить для улучшения здоровья. Клеточный метаболизм 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Джованнуччи Э., Поллак М., Платц Э.А., Виллетт У.С., Штампфер М.Дж., Маджид Н., Колдиц Г.А., Шпайзер Ф.Э., Хэнкинсон С.Е.. Инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I), IGF-связывающий белок-3 и риск колоректальной аденомы и рака в исследовании здоровья медсестер. Исследование гормона роста и IGF. 2000; 10: S30 – S31. [PubMed] [Google Scholar]
• Голдхамер А., Лайл Д., Парпия Б., Андерсон С.В., Кэмпбелл Т.С.Водное голодание под медицинским наблюдением при лечении гипертонии. Журнал манипулятивной и физиологической терапии. 2001. 24: 335–339. [PubMed] [Google Scholar]
• Goldhamer AC, Lisle DJ, Sultana P, Anderson SV, Parpia B, Hughes B., Campbell TC. Водное голодание под медицинским наблюдением при лечении пограничной гипертензии. Журнал альтернативной и дополнительной медицины. 2002. 8: 643–650. [PubMed] [Google Scholar]
• Гудрик К.Л., Инграм Д.К., Рейнольдс Массачусетс, Фриман Дж. Р., Сидер Н.Влияние периодического кормления на массу тела и продолжительность жизни у инбредных мышей: взаимодействие генотипа и возраста. Mech Aging Dev. 1990; 55: 69–87. [PubMed] [Google Scholar]
• Хагер Г.Л., МакНалли Дж. Г., Мистели Т. Динамика транскрипции. Mol Cell. 2009; 35: 741–753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Халберг Н., Хенриксен М., Содерхамн Н., Сталлкнехт Б., Плуг Т., Шерлинг П., Дела Ф. Влияние прерывистого голодания и возобновления питания на действие инсулина у здоровых мужчин. J Appl Physiol (1985) 2005; 99: 2128–2136.[PubMed] [Google Scholar]
• Hardin PE, Panda S. Циркадные хронометрии и механизмы вывода времени у животных. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 724–731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Харви М.Н., Пегингтон М., Мэтсон М.П., ​​Фристик Дж., Диллон Б., Эванс Дж., Кузик Дж., Джебб С.А., Мартин Б., Катлер Р.Г. и др. Влияние периодического или постоянного ограничения энергии на маркеры риска потери веса и метаболических заболеваний: рандомизированное исследование с участием молодых женщин с избыточным весом. Инт Дж. Обес (Лондон), 2011; 35: 714–727.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хатори М., Фоллмерс К., Зарринпар А., Дитаккио Л., Бушонг Е.А., Гилл С., Леблан М., Шаикс А., Джоенс М., Фицпатрик Дж. А. и др. Ограниченное по времени кормление без снижения потребления калорий предотвращает метаболические заболевания у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. Клеточный метаболизм. 2012; 15: 848–860. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хайльбронн Л.К., Смит С.Р., Мартин К.К., Антон С.Д., Равуссин Э. Голодание через день у субъектов, не страдающих ожирением: влияние на массу тела, состав тела и энергетический обмен.Американский журнал лечебного питания. 2005. 81: 69–73. [PubMed] [Google Scholar]
• Ху Дж., Вэй М., Мирзаи Х., Мадиа Ф., Мирисола М., Ампаро С., Чагури С., Кеннеди Б., Лонго В.Д. Дефицит Tor-Sch9 активирует катаболизм уксусной кислоты, подобной кетонному телу, что способствует накоплению трегалозы и долголетию. Ячейка старения. 2014; 13: 457–467. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Иноки К., Ким Дж., Гуан К.Л. AMPK и mTOR в клеточном энергетическом гомеостазе и мишенях для лекарств. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2011 [PubMed] [Google Scholar]
• Johnson JB, Summer W., Cutler RG, Martin B, Hyun DH, Dixit VD, Pearson M, Nassar M, Tellejohan R, Maudsley S.Ограничение калорий через день улучшает клинические данные и снижает маркеры окислительного стресса и воспаления у взрослых с избыточным весом и умеренной астмой. Свободная радикальная биология и медицина. 2007. 42: 665–674. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kaeberlein TL, Smith ED, Tsuchiya M, Welton KL, Thomas JH, Fields S, Kennedy BK, Kaeberlein M. Увеличение продолжительности жизни Caenorhabditis elegans путем полного удаления пищи. Ячейка старения. 2006; 5: 487–494. [PubMed] [Google Scholar]
• Кендрик, округ Колумбия.Влияние инфантильной стимуляции и периодического голодания и кормления на продолжительность жизни черных крыс. Dev Psychobiol. 1973; 6: 225–234. [PubMed] [Google Scholar]
• Кнутсон К.Л., Шпигель К., Пенев П., Ван Каутер Э. Метаболические последствия лишения сна. Sleep Med Rev.2007; 11: 163–178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kohsaka A, Laposky AD, Ramsey KM, Estrada C, Joshu C, Kobayashi Y, Turek FW, Bass J. Диета с высоким содержанием жиров нарушает поведенческие и молекулярные циркадные ритмы у мышей .Клеточный метаболизм. 2007; 6: 414–421. [PubMed] [Google Scholar]
• Коике Н., Ю Ш., Хуанг Х. С., Кумар В., Ли К., Ким Т. К., Такахаши Дж. С.. Транскрипционная архитектура и хроматиновый ландшафт основных циркадных часов у млекопитающих. Science 2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ламия К.А., Сачдева У.М., ДиТаккио Л., Уильямс Э.С., Альварес Дж. Г., Иган Д. Ф., Васкес Д. С., Джугилон Х., Панда С., Шоу Р. Дж. И др. AMPK регулирует циркадные часы путем фосфорилирования и деградации криптохрома.Наука. 2009; 326: 437–440. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee C, Longo VD. Голодание против диетических ограничений в клеточной защите и лечении рака: от модельных организмов к пациентам. Онкоген. 2011. 30: 3305–3316. [PubMed] [Google Scholar]
• Lee GD, Longo DL, Wang Y, Rifkind JM, Abdul-Raman L, Mamczarz JA, Duffy KB, Spangler EL, Taub DD, Mattson MP, et al. Временное улучшение когнитивной функции и синаптической пластичности у крыс после химиотерапии рака.Клинические исследования рака: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака. 2006; 12: 198–205. [PubMed] [Google Scholar]
• Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F, Fontana L, Mirisola MG, Guevara-Aguirre J, Wan J. Низкое потребление белка связано с серьезным сокращением при IGF-1, раке и общей смертности среди населения 65 лет и младше, но не старше. Клеточный метаболизм. 2014; 19: 407–417. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Longo VD, Mattson MP.Голодание: молекулярные механизмы и клиническое применение. Клеточный метаболизм. 2014; 19: 181–192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мадео Ф, Тавернаракис Н., Кремер Г. Может ли аутофагия способствовать долголетию? Природа клеточной биологии. 2010; 12: 842–846. [PubMed] [Google Scholar]
• Mager DE, Wan R, Brown M, Cheng A, Wareski P, Abernethy DR, Mattson MP. Ограничение калорийности и периодическое голодание изменяют спектральные показатели вариабельности сердечного ритма и артериального давления у крыс. FASEB J. 2006; 20: 631–637.[PubMed] [Google Scholar]
• Маринак Ч.Р., Натараджан Л., Сирс Д.Д., Галло Л.С., Хартман С.Дж., Арредондо Э., Паттерсон РЭ. Длительное ночное голодание и риск рака груди: результаты исследования NHANES (2009–2010). Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика: публикация Американской ассоциации исследований рака, спонсируемая Американским обществом профилактической онкологии. 2015a; 24: 783–789. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Маринак С.Р., Сирс Д.Д., Натараджан Л., Галло Л.С., Брин К.И., Паттерсон Р.Э.Частота и суточное время приема пищи могут влиять на биомаркеры воспаления и резистентности к инсулину, связанные с риском рака груди. PLoS ONE. 2015b; 10: e0136240. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Масри С., Сассоне-Корси П. Циркадные часы: каркас, связывающий метаболизм, эпигенетику и функцию нейронов. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 69–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mattson MP, Allison DB, Fontana L, Harvie M, Longo VD, Malaisse WJ, Mosley M, Notterpek L, Ravussin E, Scheer FA, et al.Частота и время приема пищи при состоянии здоровья и болезни. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111: 16647–16653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• McHill AW, Melanson EL, Higgins J, Connick E, Moehlman TM, Stothard ER, Wright KP. Влияние смещения циркадных ритмов на энергетический обмен во время имитации работы в ночную смену. Труды Национальной академии наук. 2014; 111: 17302–17307. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• McMenamin TM. Время работать: последние тенденции в сменной работе и гибком графике, А.Ежемесячное издание лаборатории 2007; 130: 3. [Google Scholar]
• Мирисола М.Г., Браун Р.Дж., Петранович Д. Подходы к изучению старения и смерти дрожжевых клеток. Исследование дрожжей FEMS. 2014; 14: 109–118. [PubMed] [Google Scholar]
• Mohawk JA, Green CB, Takahashi JS. Центральные и периферические циркадные часы у млекопитающих. Annu Rev Neurosci. 2012; 35: 445–462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Müller H, de Toledo FW, Resch KL. Пост с последующей вегетарианской диетой у пациентов с ревматоидным артритом: систематический обзор.Скандинавский ревматологический журнал. 2001; 30: 1–10. [PubMed] [Google Scholar]
• Nakahata Y, Kaluzova M, Grimaldi B, Sahar S, Hirayama J, Chen D, Guarente LP, Sassone-Corsi P. NAD + -зависимая деацетилаза SIRT1 модулирует CLOCK-опосредованное ремоделирование хроматина и контроль циркадных ритмов . Клетка. 2008. 134: 329–340. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Накахата Ю., Сахар С., Астарита Г., Калузова М., Сассоне-Корси П. Циркадный контроль пути спасения НАД + с помощью CLOCK-SIRT1. Наука.2009. 324: 654–657. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Neufeld-Cohen A, Robles MS, Aviram R, Manella G, Adamovich Y, Ladeuix B, Nir D, Rousso-Noori L, Kuperman Y, Golik M, et al. . Циркадный контроль колебаний митохондриальных ферментов, ограничивающих скорость, и использования питательных веществ белками PERIOD. Proc Natl Acad Sci U S A 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Николаидес NC, Чармандари Э., Хрусос Г.П., Кино Т. Циркадные эндокринные ритмы: ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники и ее действие.Летопись Нью-Йоркской академии наук. 2014; 1318: 71–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Pagani L, Schmitt K, Meier F, Izakovic J, Roemer K, Viola A, Cajochen C, Wirz-Justice A, Brown SA, Eckert A. Сывороточные факторы у пожилых люди меняют свойства сотовых часов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108: 7218–7223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, Schibler U. Орфанный ядерный рецептор REV-ERBalpha контролирует циркадную транскрипцию в положительных конечность циркадного осциллятора млекопитающих.Клетка. 2002; 110: 251–260. [PubMed] [Google Scholar]
• Раффагелло Л., Ли К., Сафди Ф.М., Вей М., Мадиа Ф., Бьянки Дж., Лонго В.Д. Дифференциальная устойчивость к стрессу, зависящая от голода, защищает нормальные, но не раковые клетки от высокодозной химиотерапии. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 8215–8220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ракель Д. Интегративная медицина. Elsevier Health Sciences; 2012. [Google Scholar]
• Ramsey KM, Yoshino J, Brace CS, Abrassart D, Kobayashi Y, Marcheva B, Hong HK, Chong JL, Buhr ED, Lee C и др.Циркадный цикл обратной связи часов через NAMPT-опосредованный биосинтез NAD +. Наука. 2009. 324: 651–654. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Роблес М.С., Кокс Дж., Манн М. Количественная протеомика in vivo показывает ключевой вклад посттранскрипционных механизмов в циркадную регуляцию метаболизма печени. PLoS Genet. 2014; 10: e1004047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Рукенштуль С., Нетцбергер С., Энтфелльнер I, Кармона-Гутьеррес Д., Кикенвейц Т., Стекович С., Глейкснер С., Шмид С., Клуг Л., Сорго А.Г. и др.Для увеличения продолжительности жизни за счет ограничения метионина требуется зависимое от аутофагии подкисление вакуолей. PLoS Genet. 2014; 10: e1004347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Safdie F, Brandhorst S, Wei M, Wang W, Lee C, Hwang S, Conti PS, Chen TC, Longo VD. Голодание усиливает реакцию глиомы на химио- и лучевую терапию. PLoS One. 2012; 7: e44603. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sato TK, Panda S, Miraglia LJ, Reyes TM, Rudic RD, McNamara P, Naik KA, FitzGerald GA, Kay SA, Hogenesch JB.Стратегия функциональной геномики показывает, что Рора является компонентом циркадных часов млекопитающих. Нейрон. 2004. 43: 527–537. [PubMed] [Google Scholar]
• Scheer FA, Hilton MF, Mantzoros CS, Shea SA. Неблагоприятные метаболические и сердечно-сосудистые последствия смещения циркадных ритмов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106: 4453–4458. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сингх Р., Лакханпал Д., Кумар С., Шарма С., Катария Х., Каур М., Каур Г. Ограничение диеты прерывистым голоданием с поздним началом как потенциальное вмешательство для замедления старения. связанные нарушения функции мозга у самцов крыс.Возраст (Дордр) 2012; 34: 917–933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sookoian S, Gemma C, Fernandez Gianotti T, Burgueno A, Alvarez A, Gonzalez C, Pirola C. Влияние сменной работы на биомаркеры метаболического синдрома и воспаления. Журнал внутренней медицины. 2007. 261: 285–292. [PubMed] [Google Scholar]
• Шпигель К., Кнутсон К., Лепроулт Р., Тасали Э., Ван Каутер Э. Недосыпание: новый фактор риска инсулинорезистентности и диабета 2 типа. J Appl Physiol (1985) 2005; 99: 2008–2019.[PubMed] [Google Scholar]
• Thaiss CA, Zeevi D, Levy M, Zilberman-Schapira G, Suez J, Tengeler AC, Abramson L, Katz MN, Korem T., Zmora N, et al. Транскингдомизированный контроль суточных колебаний микробиоты способствует метаболическому гомеостазу. Клетка. 2014; 159: 514–529. [PubMed] [Google Scholar]
• Тинкум К.Л., Стемлер К.М., Уайт Л.С., Лоза А.Дж., Джетер-Джонс С., Михальски Б.М., Кузмицки С., Плесс Р., Стаппенбек Т.С., Пивница-Вормс Д. и др. Голодание защищает мышей от летального повреждения ДНК, способствуя выживанию эпителиальных стволовых клеток тонкого кишечника.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112: E7148–7154. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ueda HR, Chen W., Adachi A, Wakamatsu H, Hayashi S, Takasugi T, Nagano M, Nakahama K, Suzuki Y, Sugano S и др. Элемент ответа фактора транскрипции для экспрессии генов в течение суточной ночи. Природа. 2002; 418: 534–539. [PubMed] [Google Scholar]
• Фоллмерс С., Гилл С., ДиТаккио Л., Пуливарти С.Р., Ле HD, Панда С. Время кормления и внутренние ритмы циркадных часов при экспрессии генов печени.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106: 21453–21458. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Фоллмерс К., Шмитц Р. Дж., Натансон Дж., Йео Дж., Эккер Дж. Р., Панда С. Циркадные колебания кодирующих белки и регуляторных РНК в высокодинамичном эпигеноме печени млекопитающих. Клеточный метаболизм. 2012; 16: 833–845. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ван Р., Камандола С., Мэттсон член парламента. Прерывистое голодание и пищевые добавки с 2-дезокси-D-глюкозой улучшают функциональные и метаболические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у крыс.FASEB J. 2003; 17: 1133–1134. [PubMed] [Google Scholar]
• Вэй М., Фабрицио П., Ху Дж., Ге Х., Ченг К., Ли Л., Лонго В.Д. Увеличение продолжительности жизни за счет ограничения калорий зависит от Rim15 и факторов транскрипции ниже Ras / PKA, Tor и Sch9. PLoS Genet. 2008; 4: e13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zarrinpar A, Chaix A, Yooseph S, Panda S. Диета и режим кормления влияют на суточную динамику микробиома кишечника. Клеточный метаболизм. 2014; 20: 1006–1017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang R, Lahens NF, Ballance HI, Hughes ME, Hogenesch JB.Атлас экспрессии циркадных генов у млекопитающих: значение для биологии и медицины. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111: 16219–16224. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zheng X, Sehgal A. Передача сигналов AKT и TOR задает ритм циркадного водителя ритма. Curr Biol. 2010. 20: 1203–1208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Ваш путеводитель по прерывистому голоданию

Гормоны прерывистого голодания + преимущества

Теперь я знаю, что вы, вероятно, задаетесь вопросом, почему еда является проблемой, если то, что вы едите, состоит из здоровых, цельных продуктов.Дело не в том, что есть плохо, наоборот, голодание дает вашей пищеварительной системе возможность отдохнуть, снимая воспаление. Таким образом, прерывистое голодание имеет ряд сильных преимуществ:

1. Снижает риск рака

Исследования показали связь (1) между снижением риска рака груди и прерывистым голоданием.

2. Улучшает здоровье сердца

Прерывистое голодание обладает способностью снижать артериальное давление и триглицериды — два маркера риска сердечных заболеваний (2) — при одновременном повышении (3) полезного холестерина ЛПВП.

3. Снимает гормонально-сигнальное воспаление

Прерывистое голодание снижает инсулинорезистентность — гормональную проблему, от которой страдают 50 процентов взрослых американцев! IF также увеличивает производство (4) полезных ферментов, которые повышают способность вашего организма адаптироваться к стрессу и бороться с хроническими заболеваниями, такими как диабет. Доказано, что ИФ увеличивает метаболизм (5) и снижает инсулинорезистентность. (6)

4. Улучшает аутоиммунные заболевания

Трехдневные циклы имитирующей голодание диеты с менее 1000 калорий в день могут помочь улучшить симптомы (7) аутоиммунных состояний, таких как волчанка (8) и рассеянный склероз.

5. Способствует похуданию

Основной гормональный дисбаланс часто может способствовать неспособности людей похудеть. Например, резистентность к лептину возникает, когда ваш мозг перестает распознавать сигналы лептина, чтобы использовать запасы жира вашего тела для получения энергии. В конечном итоге ваше тело продолжает накапливать жир, а не использовать его для получения энергии. Прерывистое голодание может уменьшить воспаление, которое притупляет участки рецепторов лептина в мозгу.

6. Убивает тягу

Вам не нужно беспокоиться о голоде во время голодания! Уровень гормона голода грелина снижается во время прерывистого голодания, в то время как уровень дофамина в вашем мозгу повышается.(4) Переведя свой метаболизм с сжигателя сахара на сжигатель жира, ваше тело больше не будет жаждать нездоровой нездоровой пищи. Кроме того, регулярное голодание также может помочь людям избавиться от эмоционального переедания.

7. Снимает воспаление при хронической боли

Прерывистое голодание улучшает так называемую нейропластичность — или способность мозга формировать и реорганизовывать синаптические связи в ответ на новую информацию — в то время как исследователи изучают (9) роль, которую он может играть в управлении хронической болью.

8. Уменьшает воспаление головного мозга

Проблемы с психическим здоровьем, такие как тревога, депрессия и туман в мозгу, растут, и исследования показывают, что ПФ улучшает (10) функцию мозга и настроение за счет эффекта, сходного с действием антидепрессантов. Даже неврологические состояния, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона, по-видимому, положительно реагируют на IF, и несколько исследований показали (4), что IF действительно может защищать нейроны от генетических и эпигенетических факторов стресса, что означает, что он может существенно замедлить старение мозга.

9. Улучшает здоровье легких

Исследование людей, страдающих астмой, показало, что прерывистое голодание способно уменьшить симптомы (11), а также окислительный стресс.

10. Исцеляет кишечник

Прерывистое голодание снижает воспаление кишечника, помогая улучшить (12) воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, язвенный колит и СРК.

Идея прерывистого голодания может показаться подавляющей, но вы будете приятно удивлены тем, насколько это легко, особенно по сравнению с другими типами планов питания.Пост означает, что вы будете есть меньше еды, что снизит потребность в интенсивном приготовлении пищи. Еда, которую вы едите, будет в основном сосредоточена на здоровых жирах, чистом белке и цельных углеводах, таких как сладкий картофель. Помните, что это не повод перекусить нездоровой пищей во время окон приема пищи!

Влияние голодания на гормоны:

1. Гормоны накопления жира и голода: (лептин, инсулин, + грелин)

Прерывистое голодание играет центральную роль в улучшении голода, метаболизма и влиянии уровня сахара в крови на гормоны.Когда пациенты приходят с проблемами сахара в крови, я рекомендую ИФ из-за его доказанной способности увеличивать (13) метаболизм и снижать (14) резистентность к инсулину. Если у вас есть проблема с сахаром в крови и вы хотите попробовать голодание, важно работать с врачом, который будет следить за вами и замедлять, увеличивая продолжительность голодания по мере стабилизации уровня глюкозы. Устойчивость к лептину, еще один паттерн гормональной резистентности, который приводит к увеличению и снижению веса, также улучшается с помощью IF.

И если вы думаете, что голодание сделает вас более голодным, подумайте еще раз.Было показано, что прерывистое голодание положительно влияет на гормон голода грелин, который может напрямую улучшать (15) уровень дофамина в мозге. Это прекрасный пример реальности связи оси кишечник-мозг.

2. Эстроген и прогестерон

Ваш мозг и яичники взаимодействуют через ось мозг-яичник или ось гипоталамус-гипофиз-гонад (HPG). Ваш мозг вырабатывает гормоны в яичниках, чтобы подать им сигнал о высвобождении эстрогена и прогестерона. Если ваша ось HPG не работает должным образом, это может повлиять на ваше общее состояние здоровья и привести к проблемам с фертильностью.

Когда дело доходит до прерывистого голодания, женщины обычно более чувствительны, чем мужчины. Это связано с тем, что у женщин больше кисспептина, что создает большую чувствительность к голоданию. Если не сделать это должным образом, ИФ может привести к нарушению цикла у женщин и снижению уровня гормонов. Хотя необходимо провести дополнительные исследования, имеет смысл сделать логический вывод, что этот гормональный сдвиг может также повлиять на метаболизм и фертильность.

Все это, чтобы сказать, поскольку все люди разные, это не значит, что вы никогда не сможете попробовать прерывистое голодание.Возможно, вам просто придется применить другой подход. Пост с крещендо может стать отличным способом постепенно ввести голодание в свой распорядок дня.

• Поститесь два непоследовательных дня в неделю (например, воскресенье и четверг).
• Делайте легкие упражнения только в разгрузочные дни.
• Пост от 12 до 16 часов.
• Как минимум через две недели добавьте к своему распорядку еще один день голодания.
• В это время я рекомендую добавить около 6 граммов аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), которые выпускаются в виде порошка и капсул.Это может помочь улучшить положительное влияние голодания и снять остроту.

3. Гормоны надпочечников (кортизол):

Кортизол — это главный гормон стресса в вашем организме, который вырабатывается надпочечниками, расположенными прямо над почками. Когда ось мозг-надпочечники (HPA) нарушена, это может привести к дисбалансу кортизола. Эти высокие и низкие американские горки приводят к утомлению надпочечников. Я обнаружил, что люди с нарушениями циркадного ритма плохо переносят прерывистое голодание.Тем не менее, попробуйте медленный протокол прерывистого голодания для новичков или голодание с крещендо, если кто-то будет следить за вашим прогрессом.

4. Гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4):

Ваша щитовидная железа — королева всех гормонов, влияющих на каждую клетку вашего тела. Ни один другой гормон не обладает такой силой. Если гормоны щитовидной железы не работают оптимально, значит, все в порядке. Существует множество различных типов заболеваний щитовидной железы, на все из которых можно по-разному воздействовать прерывистым голоданием.Поэтому я рекомендую работать с практиком функциональной медицины, который может работать с вашим конкретным случаем со здоровьем.

Прерывистое голодание: график приема пищи

При любой диете или изменении образа жизни обязательно поговорите со своим врачом, чтобы определить, является ли это лучшим выбором для вас. В частности, женщинам следует быть более осторожными с голоданием, поскольку оно может повлиять на баланс женских гормонов. Усталость надпочечников и проблемы с кишечником также являются проблемами со здоровьем, которые могут нуждаться в дополнительном наблюдении.Если вы боретесь с расстройством пищевого поведения, будьте особенно внимательны, если это правильный выбор.

Скорее всего, вы обнаружите, что когда вы начнете прерывистое голодание, вы будете чувствовать сытость быстрее после каждого приема пищи, что позволит вам упростить прием пищи. Поскольку существует много разных способов голодания, я разбил каждый из этих планов на начальный, средний и продвинутый, а также составил для каждого из них однодневный план питания. Специальная комбинация питательных веществ поможет усилить те преимущества, которые вы уже получаете от голодания.Вы можете использовать это как руководство для своего конкретного случая со здоровьем и принять во внимание любую пищевую непереносимость или другие изменения, которые вам необходимо внести.

Новичок: План окон 8-6

Вы будете есть с 8:00 до 18:00. Это отличный план для начала, поскольку он позволяет вам завтракать, обедать и ужинать в обычные часы, сохраняя при этом 14 часов непрерывного голодания в день.

Завтрак: зеленый смузи — 8:00

Я люблю легко переваривать смузи.Зеленый смузи избегает высокого содержания сахара, которое часто встречается в фруктовых смузи, что поможет вам избежать американских горок, связанных с уровнем сахара в крови. Смузи также отлично подходят для того, чтобы собрать много полезных жиров в один прием пищи.

Состав

• 1 авокадо
• 1 стакан жирного кокосового молока
• 1 небольшая горсть черники
• 1 столовая ложка семян чиа
• 1 стакан зелени на выбор (шпинат, мангольд и т. Д.)

Проезд

1. Поместите все ингредиенты в блендер и перемешайте, чтобы смешать.

Обед: гамбургеры, выращенные на траве — 12:00.

Я люблю готовить несколько бургеров из печени травяного откорма, чтобы согреться в течение недели. Увеличьте пользу для здоровья, приготовив салат из гамбургеров с зеленью, богатой витаминами группы B, и домашнюю заправку, богатую полезными жирами, чтобы улучшить процессы метилирования и детоксикации.

Состав

Проезд

1. Поместите все ингредиенты в миску и перемешайте руками, чтобы сформировать котлеты желаемого размера.
2. Нагрейте растительное масло на среднем или сильном огне в сковороде.
3. Готовьте гамбургеры до желаемой степени готовности.
4. Хранить в холодильнике в закрытой таре и использовать в течение 4 дней.

Закуска: жирные бомбы с булочками с корицей — 14:30

Жирные бомбы — это восхитительный способ удовлетворить ваши пристрастия к сладкому, в то же время давая вам достаточно полезных жиров, чтобы вы насытились до обеда. Вкусный вкус булочки с корицей заставит вас забыть о булочках с корицей прошлого!

Состав

• ½ стакана кокосовых сливок
• 1 чайная ложка корицы
• 1 столовая ложка кокосового масла
• 2 столовые ложки миндального масла

Проезд

1. Смешайте ½ чайной ложки корицы и кокосовых сливок.
2. Выстелите квадратную форму размером 8 на 8 дюймов пергаментной бумагой и распределите смесь кокосового крема и корицы на дно
3. Смешайте ½ чайной ложки корицы с кокосовым маслом и миндальным маслом. Выложите на сковороде первый слой.
4. Заморозьте кастрюлю на 10 минут, а затем нарежьте на бруски или квадраты желаемого размера.

Ужин: лосось + овощи — 17:30.

Лосось — один из моих любимых источников полезных жиров омега-3, но подойдет любой вид морепродуктов, выловленных в дикой природе.Подавайте рыбу с овощами, запеченными в авокадо или кокосовом масле, и вы получите полноценный суперпродукт.

Состав

• 1 фунт лосося или другой желаемой рыбы
• 2 столовые ложки свежего лимонного сока
• 2 столовые ложки топленого масла
• 4 зубчика чеснока, мелко нарезанные

Проезд

1. Разогрейте духовку до 400 градусов F.
2. Смешайте топленое масло, чеснок и лимонный сок.
3. Положите лосось на лист фольги и полейте смесью лимона и топленого масла.
4. Обернуть лосось фольгой и выложить на противень.
5. Выпекать 15 минут или до полной готовности лосося.
6. Жарьте овощи вместе с лососем на отдельном противне одновременно, если размер вашей духовки достаточно большой.

Промежуточный: план окна 12-6

Этот план в точности такой же, как план для новичков, но с добавленными 4 часами голодания. Это то, чем я лично занимаюсь в течение рабочей недели. Поскольку я не любитель завтраков, я люблю пить несколько чашек травяного чая в течение всего утра.Вы будете голодать в течение 18 часов, а ешьте только с 12 часов дня. и 18:00.

Обязательно пейте достаточно воды во время голодания, чтобы не обезвоживаться. Травяной чай по-прежнему можно пить во время голодания, и на самом деле чай содержит катехины, которые связаны со снижением гормона голода грелина, который может помочь значительно облегчить голодание. Поскольку вы добавляете дополнительные четыре часа голодания каждый день, ваш первый прием пищи должен содержать достаточно полезных жиров. Тот же бургер из плана для новичков будет отличным блюдом и для этого плана, особенно если вы добавите больше жиров с авокадо!

Орехи и семечки также богаты жирами и являются отличной закуской между первым и последним приемами пищи.Просто не забудьте замочить их как минимум на 12 часов перед едой, чтобы нейтрализовать естественные ферменты, такие как фитаты, которые часто вызывают расстройство пищеварения. Любой вид чистого источника белка с овощами на ужин завершит ваш день приёма пищи.

Промежуточный: Модифицированный 2-дневный план

Структура этого плана немного отличается от первых двух. Вы будете питаться чисто в течение 5 дней в неделю (какие дни зависят от вас), а в оставшиеся два дня ваши калории будут ограничены до не более 700 калорий.Ограничение калорий дает много тех же преимуществ, что и полный день голодания. В течение 5 дней приема пищи вы можете структурировать свои блюда по своему усмотрению, но они все равно должны содержать полезные жиры, чистое мясо, овощи и, при желании, немного фруктов.

В ограниченные дни вы можете структурировать свой день, что лучше всего подходит для вас, будь то небольшие приемы пищи в течение дня или два приема пищи умеренного размера. Опять же, вы захотите есть здоровые жиры, чистое мясо и продукты. Приложения для отслеживания еды, такие как MyFitnessPal, позволяют записывать, что вы едите, чтобы вы могли отслеживать до 700 калорий.

Выше среднего: план 5-2

Как и в случае модифицированного двухдневного плана, вы будете питаться чисто в течение 5 дней в неделю. Однако в другие два дня вы ничего не будете есть в течение 24 часов, и эти дни должны быть непоследовательными. Например, вы будете полностью поститься в воскресенье и среду. Все, что вы едите, снова будет состоять из здоровых жиров, чистого белка и продуктов. Помните, что вам не следует сразу переходить к этому плану, если вы раньше не голодали с перерывами. Обязательно поговорите со своим врачом, прежде чем начинать какой-либо протокол голодания, чтобы определить, является ли он лучшим выбором для вашего случая здоровья.

Advanced: ежедневный план

Этот план предельно прост. Чередуйте дни, когда вы едите и не принимаете пищу. Несмотря на то, что это интенсивно, оно дает удивительные преимущества. Как вы уже догадались, в дни, когда вы едите, сосредоточьтесь на здоровых жирах, чистом мясе, овощах и некоторых фруктах. В разгрузочные дни можно по-прежнему пить травяной чай и небольшое количество чая и кофе с кофеином. Кроме того, не забывайте пить достаточно воды!

Эта информация должна дать вам все необходимое для уверенного планирования приема пищи во время периодического голодания.Хотя сейчас это может показаться сложным, пост станет привычкой и частью вашего естественного распорядка дня. Начните медленно и постепенно переходите к более продвинутым протоколам голодания, как только вы обсудите этот вариант со своим врачом.

Являясь одной из первых в мире клиник телемедицины функциональной медицины, мы предоставляем консультации по вопросам здоровья через веб-камеру людям по всему миру.

Фото: Stocksy

Центр эстетической медицины, антивозрастного и оздоровительного лечения

Прерывистое голодание — это циклическое добровольное воздержание от еды, чередующееся с периодами потребления пищи.

При периодическом посте в циклической и регулируемой форме задействованы различные гормоны. Одним из основных преимуществ прерывистого голодания является снижение высвобождения инсулина, вызванное потреблением пищи. Когда инсулин высвобождается во время еды, потребляемая пища превращается в гликоген, в основном в печени, в качестве запаса энергии. Инсулин также приводит к превращению пищи в жир, который сохраняется. Постоянное высвобождение инсулина, которое приводит к ожирению, в конечном итоге также приводит к инсулинорезистентности и, в конечном итоге, к диабету.Диабет вызывает воспаление сосудов и повреждение эндотелиальных клеток стенок сосудов, которые отвечают за высвобождение оксида нитрикс, который, в свою очередь, участвует в расширении сосудов. Этот процесс чрезвычайно важен для эрекции полового члена, и когда оксид азота не выделяется из-за повреждения сосудов и воспаления, это приводит к эректильной дисфункции. Промежуточное голодание помогает обратить вспять процесс, который приводит к эректильной дисфункции, и может быть одним из многих способов смягчения симптомов эректильной дисфункции.

Еще один гормон, уровень которого увеличивается при прерывистом голодании, — это тестостерон. Тестостерон, главный мужской гормон, имеет решающее значение для способности мужчины вызывать эрекцию, поддерживать эрекцию и завершать удовлетворительный половой акт. Исследования показали, что короткие периоды голодания повышают выработку тестостерона, что, в свою очередь, способствует здоровой эректильной функции.

Ожирение также приводит к устойчивости к лептину, а устойчивость к лептину напрямую связана с низким уровнем тестостерона. Лептин, гормон, выделяемый жировой тканью, участвует в термогенезе и подавлении апетита.Когда мужчины становятся тучными, у них развивается резистентность к лептину.

Другие гормоны, косвенно участвующие в эректильной функции и повышающиеся при прерывистом голодании, — это адреналин и гормон роста.

Для получения дополнительной информации свяжитесь с нами по телефону 703 992 9815