Гормон роста железа: Терапия гормоном роста для людей с талассемией

Терапия гормоном роста для людей с талассемией

Вопрос обзора

Мы изучили доказательства о влиянии лечения людей с талассемией гормонами роста.

Актуальность

Талассемия — это наследственное заболевание крови, вызывающее анемию различной степени тяжести. Люди, страдающие более тяжелыми формами талассемии, нуждаются в регулярном переливании крови с раннего детства, в результате чего в жизненно важных органах, таких как сердце, печень и секретирующие гормоны железы (эндокринные железы), накапливается избыток железа. Одной из желез, в отношении которых имеется риск, является гипофиз, который секретирует гормон роста, который, в свою очередь, регулирует рост и функцию человеческого организма. Если выработка гормона роста нарушается в результате отложения железа, заболевшие дети могут вырасти не очень высокими.

Низкий рост очень распространен среди людей с талассемией. Это может быть вызвано различными факторами, включая проблемы с гормоном роста или другими гормонами, недостаточное переливание крови или плохое питание. Искусственный гормон роста является одним из способов лечения низкого роста при талассемии, особенно у детей с дефектной выработкой гормона роста. Обычно это подразумевает инъекцию гормона роста под кожу (подкожно) несколько дней в неделю в течение определенного периода времени. Однако неясно, дает ли применение искусственного гормона роста какую либо последовательную или явную пользу людям, страдающим талассемией.

Дата поиска

В этом обновлении мы включили доказательства, актуальные по состоянию на 14 ноября 2019 года.

Характеристика исследований

Мы нашли только одно небольшое клиническое испытание для нашего обзора. В него были включены 20 детей с бета-талассемией, которые были значительно меньшего роста, чем должны были быть на основании графиков/диаграмм роста. Десять детей были в случайном порядке определены в группу для ежедневного получения гормона роста в дополнение к обычному (стандартному) лечению, а остальные 10 детей просто получали обычное лечение. Исследователи регистрировали рост детей и брали анализ крови каждые три месяца. Клиническое испытание проводилось в течение одного года.

Основные результаты

Скорость роста — это скорость, с которой ребенок растет выше, и она рассчитывается путем измерения разницы в росте за определенный период времени (обычно измеряется в см в год). В этом обзоре дети, получавшие гормон роста в течение одного года, имели более высокую скорость роста (в среднем на 2,28 см в год больше) по сравнению с теми, кто не получал гормон роста. Другими словами, те, кому давали гормон роста, росли немного быстрее, чем те, кто его не получал. Рост ребенка также может быть оценен на основе стандартных популяционных графиков/диаграмм (оценка стандартных отклонений роста). Используя эту систему оценки, дети, получавшие гормон роста, в конце одного года показали те же результаты, что и те, которые не получали гормона роста. Ни один из 20 детей не страдал от каких-либо побочных эффектов. Хотя в течение одного года не было явных различий между группами в оральном тесте на переносимость глюкозы, у тех детей, которые проходили терапию гормоном роста, уровень глюкозы в крови натощак был выше, но он все же находился в пределах нормы. В этом испытании не было представлено информации вне годичного периода, поэтому мы не знаем, влияла ли каким-либо образом терапия гормоном роста на дальнейший рост детей, участвовавших в исследовании.

Не было испытаний с участием людей с талассемией,в которых изучали влияние терапии гормоном роста в течение более длительного периода, в разных дозах или в разных возрастных группах; кроме того, не было каких-либо испытаний, в которых изучали влияние терапии гормоном роста на рост во взрослом периоде жизни или общее самочувствие (качество жизни).

Определенность доказательств

В целом, мы посчитали, что определенность доказательств для исходов, описанных выше (рост в течение краткосрочного периода и побочные эффекты), средняя, однако нас очень беспокоило то, что число участников было небольшим.

Выводы

Основываясь на доказательствах умеренной определенности, полученных в ходе одного небольшого испытания, использование гормона роста может незначительно улучшить некоторые показатели роста. Однако информации об окончательном росте или качестве жизни не было. Необходимы дополнительные испытания, прежде чем можно будет сделать четкий вывод о пользе и рисках применения гормона роста у людей, страдающих талассемией.

Революционные перемены в эндокринологии | Панков

Эндокринология первоначально зародилась как наука о железах внутренней секреции, которые являются высокоспециализированными органами и выполняют четко очерченные физиологические функции. У этих органов отсутствуют протоки, которые выводят секрет в полости тела, и они направляют синтезируемые ими активные вещества в кровяное русло, которые с кровью распространяются по всему телу и регулируют функции разных органов. В результате успешных исследований первой половины прошлого века довольно быстро был идентифицирован ряд эндокринных желез, в состав которых вошли надпочечники, половые железы (тестикулы и яичники) и щитовидная железа, секретирующие в кровь небелковые (стероидные и тиреоидные) гормоны, а также поджелудочная, паращитовидная железы, плацента и др. Почти сразу же был выявлен центральный орган внутренней секреции — гипофиз, вырабатывающий белковые тропные гормоны (АКТГ, ЛГ, ФСГ, соматотропин, пролактин, тиреотропный гормон и др.), которые проявляют свое действие на периферии и контролируют секрецию гормонов периферическими железами внутренней секреции. Интересно, что все эндокринные органы, функционирующие независимо от гипофиза, сами секретируют в кровь гормоны белковой природы. Поджелудочная железа вырабатывает инсулин и глюкагон, паращитовидная железа — паратгормон, а плацента — хорионические гонадотропин и соматомаммотропин.

Вскоре было показано, что функция гипофиза регулируется и управляется гормонами гипоталамуса, который связан с гипофизом портальной системой сосудов. Продукты секреции гипоталамуса (тиролиберин, гонадолиберин, соматолиберин и др.) через портальную систему сосудов поступают в гипофиз и регулируют его гормональную активность. Нейрогипофиз, или задняя доля гипофиза, представляет собой вырост гипоталамуса, но морфологически он соединен в единый орган с аденогипофизом. Гормоны нейрогипофиза окситоцин и вазопрессин синтезируются в гипоталамусе, по его нейронам поступают в заднюю долю гипофиза, где накапливаются и секретируются в кровь в зависимости от возникающих потребностей организма. Сложившаяся и утвердившаяся общая схема эндокринной регуляции [1] просуществовала практически неизмененой вплоть до середины 90-х годов прошлого столетия. Однако довольно быстро были открыты гормоны, которые секретируются не традиционными железами внутренней секреции, а другими органами. Оказалось, что почки выделяют в кровь ренин и ангиотензин, регулирующие АД, но это воспринималось специалистами-эндокринологами как некое исключение из общего правила.

Примерно 4 года назад мировая общественность отмечала 100-летнюю годовщину открытия первого гормона — адреналина, секретируемого в кровь мозговым слоем надпочечников. Вскоре было показано существование его аналога норадреналина. Однако адреналин в то время еще не называли гормоном. Впервые термин «гормон» ввели Бейлис и Стейнбек в 1902 г., и гормоном стали называть секретин, вырабатываемый желудком [3]. Интересно, что термин «гормон» впервые был введен для названия вещества, секретируемого в кровь не традиционным эндокринным органом, а клетками желудка.

Следует отметить, что исследование гормонов желудочно-кишечного тракта развивалось очень быстрыми темпами и часто опережало изучение гормонов традиционных эндокринных органов. В результате, кроме секретина, были выделены и исследованы гастрин, панкреозимин, холецистокинин, бомбезин, вещество Р, вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин и десятки других соединений [2]. Одним из последних интересных гормонов желудочно-кишечного тракта стал гре- лин, регулирующий соматотропную функцию гипофиза.

Удивительный факт, который часто поражал специалистов, заключался в том, что как только открывали новый гормон пищеварительного тракта, всегда находились исследователи, которые сразу же показывали присутствие этого гормона в различных структурах мозга [2]. Сделанные открытия длительное время не находили удовлетворительного объяснения или какой-либо разумной интерпретации, и ученые их просто констатировали, не углубляясь в детальное обсуждение возникшей проблемы. Впоследствии появлялись специалисты, которые рассматривали мозг также как эндокринный орган, способный секретировать гормоны, что подтверждалось секрецией разных гормонов гипоталамусом — одним из отделов мозга. Так эндокринология постепенно превращалась в науку о свойствах и роли гормональных веществ, регулирующих различные физиологические функции.

Открытие лептина

Постепенно и неуклонно круг эндокринных органов расширялся очень быстрыми темпами. Выдающиеся достижения последнего десятилетия свидетельствуют, что интересным эндокринным органом является подкожная жировая клетчатка, которая секретирует в кровь лептин, играющий важную роль в организме [3, 7, И, 17]. Большую часть своих эффектов лептин осуществляет через воздействие на нейроны мозга, но может оказывать и прямое действие на периферические органы. При дефиците лептина или при нарушении молекулярных механизмов его действия в организме повышается аппетит, снижается энергетический обмен, развивается ожирение, блокируется эффективность действия эндогенного инсулина и других гормонов, возникает сахарный диабет, нарушается репродуктивная функция, у женских особей развивается поликистоз яичников, задерживается рост тела и выявляются другие формы патологии. Если эти формы патологии были вызваны дефицитом лептина, то введение гормона восстанавливает нарушенные функции до нормы. Более трудной задачей является исправление патологии, которая связана не с отсутствием лептина, а с недостаточностью его рецепторов или с неспособностью эндогенного гормона выполнять физиологические функции. Наука пока не знает эффективных подходов к исправлению нарушений, которые ассоциируются не с недостатком гормонов, а с повреждением рецепторов или других проводников гормонального действия [3,11,17].

Следует отметить, что жировая ткань секретирует в кровь не только лептин. Она вырабатывает адипонектин, при дефиците которого, как и при недостаточности лептина, нарушается функционирование эндогенного инсулина, снижается его регулирующее действие на углеводный обмен и обостряются патологические процессы, развивающиеся при сахарном диабете [14].

Гормоны сердечно-сосудистой системы

Гормоны вырабатываются не только жировой тканью и, помимо известных эндокринных органов, они секретируются в кровь также органами и тканями сердечно-сосудистой системы. Сегодня можно иногда услышать заявления о том, что сердце не выполняет каких-либо физиологических функций, кроме обеспечения организма кровью, которая доставляет питательные вещества и кислород, необходимые для нормального обмена веществ, и удаляет конечные продукты обмена. Мягко выражаясь, такое утверждение является глубоким заблуждением. В настоящее время показано, что сердце и сосуды секретируют в кровь большое количество гормонов, совершенно необходимых для нормальной жизни [12]. Предсердия и желудочки, например, синтезируют по крайней мере 3 натрийуретических гормона (НУГ), которые, судя по их названию, призваны стимулировать выделение из организма ионов натрия. Однако более глубокие исследования выявили совершенно неожиданные формы их биологического действия. Одним из интересных эффектов стало вызываемое этими гормонами расширение сосудов и снижение АД-

Помимо влияния на кровяное русло, вновь открытые гормоны проявляли многие другие свойства. Например,чрезвычайная экспрессия гена одного из НУГ (а именно НУГ В) у трансгенных животных, помимо влияния на АД, оказывает стимулирующее действие на рост костной ткани и вызывает такое быстрое разрастание скелета, что кости не помещаются в нормально растущем теле и возникают различного рода искривления и деформации [12]. Все это доказывает, что в нормально развивающемся организме сердце участвует в эндокринной регуляции роста скелета и костной ткани.

Другой НУГ (НУГ А) имеет прямое отношение к различного рода патологиям сердечно-сосудистой системы. Его концентрация увеличивается при врожденных пороках сердца и злокачественной гипертонии. При этом выявляется четкая зависимость между тяжестью заболевания и степенью повышения уровня циркулирующего в крови НУГ.

Сердце секретирует многие другие гормональные вещества, которые тоже регулируют давление. К ним относятся, в частности, адреномедуллин и белок, родственный паратиреоидному гормону [4, 8, 12]. Как и НУГ, эти соединения вызывают расширение сосудов и снижают АД. Интересно, что экспрессия генов гормонов сердца увеличивается при возрастании давления на сердечную мышцу или при простом ее физическом растяжении, т. е. при развитии гипертонии сердце выделяет в кровь гормоны, которые вызывают расширение сосудов и снижают давление. Какие механизмы лежат в основе такой активации экспрессии генов, пока остается загадкой, однако можно видеть, что она проявляется как естественный компенсаторный процесс, в результате которого повышение АД увеличивает нагрузку на стенки сердечных сосудов и запускает гормональные реакции, вызывающие снижение давления. Возможность существования подобного механизма саморегуляции подозревал еще И. П. Павлов, когда занимался исследованием сердечно-сосудистой системы, однако выяснение точных биохимических механизмов, лежащих в основе такой регуляции, в тот период еще представляло слишком большие трудности.

Важную роль в регуляции жизненных процессов играют гормоны эндотелия кровеносных сосудов (эндотелины). Один из таких гормонов, эндотелии-1, вызывает сильное сокращение сосудов в 100 раз активнее, чем норадреналин [12]. Он причастен ко многим формам патологии сердечно-сосудистой системы и других органов. Концентрация эндоте- лина-1 резко увеличивается при легочной гипертонии, врожденных пороках сердца, гипертрофии миокарда, ишемических повреждениях. В отличие от эндотелина-1 эндотелины 2 и 3 вызывают не сокращение, а расширение сосудов и снижают АД; их действие осуществляется через стимуляцию образования в стенках сосудов оксида азота (NO) — известного вазодилататора [8, 12].

Помимо влияния на сосуды эндотелины регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток, синтез белков, иммунные процессы и секрецию го- монов другими органами. Они участвуют в регуляции репродукции путем активации секреции гонадотропинов гипофизом, но проявляют также прямое влияние на сокращение матки и скорость кровотока через половые органы. Поэтому сердце и кровеносные сосуды являются эндокринными органами и регулируют гемодинамику, рост скелета, репродукцию, иммунитет и другие физиологические процессы.

В связи с этим, вероятно, является заблуждением уверенность в том, что искусственные органы типа искусственного сердца или искусственной почки способны в полной мере компенсировать нарушения физиологических процессов, вызванные повреждением этих органов. На самом деле они заменяют только одну из функций сердца или почек, оставляя нарушенными многие другие, в том числе эндокринные. Высказанный постулат подтверждается тем, что почти все пациенты, присоединенные к искусственным органам, как правило, умирают, если развившиеся у них патологические процессы не удается компенсировать более адекватными и более эффективными методами.

Открытие грелина

Заслуживает внимания новый гормон желудочно-кишечного тракта грелин [16]. В 1992 г. в гипофизе был идентифицирован рецептор, для которого были неизвестны природные лиганды или гормоны, но с ним связывались синтетические пептидные и непептидные препараты и активировали секрецию гипофизом соматотропина и стимулировали рост тела. Многие из исследованных пептидных активаторов были гомологичны метэнкефали- ну, но в отличие от него не оказывали обезболивающего действия. Интересно, что признанный гипоталамический стимулятор секреции гормона роста соматолиберин совсем не связывался с новым рецептором и осуществлял свое действие через другой рецептор.

Японские исследователи предприняли серию попыток выделить природный лиганд нового рецептора из разных тканей [15]. Естественно, они начали работу с гипоталамуса, вполне обоснованно полагая, что именно этот отдел мозга — основной регулятор функции гипофиза — должен быть главным источником подобного гормона. Однако все попытки получить активный препарат из мозга были тщетными, природный лиганд нового рецептора в гипоталамусе отсутствовал. Исследование других органов и тканей показало, что искомое соединение в наибольшем количестве синтезируется желудком, секретируется в кровь и стимулирует секрецию гипофизом гормона роста. Сразу же была установлена структура гормона, проведен химический синтез и подробно исследованы его биологические свойства. Новый пептид был назван грели- ном, и вскоре было показано, что он синтезируется также в других органах, включая гипоталамус, но в значительно меньшем количестве. Специальные расчеты показывают, что более 80% циркулирующего грелина синтезируется и секретируется в кровь желудочно-кишечным трактом, тогда как вклад других органов не превышает 20%. Грелин активирует секрецию гормона роста и осуществляет свое действие, по крайней мере частично, в синергизме с известными гормонами гипоталамуса. Помимо непосредственной активации секреции гормона роста, грелин увеличивает эффективность действия соматолиберина, синтезируемого в гипоталамусе, и снижает тормозящее влияние соматостатина на секрецию гормона роста. В результате все эффекты грелина суммируются, приводят к значительному повышению содержания соматотропина в крови и заметно активируют рост тела.

Вместе с тем грелин стимулирует секрецию гипофизом не только гормона роста, но и пролактина и АКТГ [16]. Поэтому он может иметь прямое отношение к таким формам патологии, как гиперпролактинемия и болезнь Иценко—Кушинга, которые часто развиваются у человека, однако этиология и патогенез этих заболеваний, несмотря на многочисленные исследования, остаются не до конца понятными. Вполне возможно, что чрезмерная секреция грелина желудком может быть одной из вероятных причин развития подобных форм патологии.

Во взаимодействии с инсулином и лептином грелин регулирует энергетический и углеводный обмен. Однако в отличие от лептина и инсулина он не снижает, а повышает аппетит, увеличивает потребление пищи, активирует синтез липидов и вызывает развитие ожирения в результате активации действия орексигенных и торможения анорекси- генных нейропептидов. Наиболее высокая концентрация грелина выявляется у пациентов с сидро- мом Прадера—Вилли, страдающих ожирением [16]. При других формах патологии, сочетающихся с избыточным накоплением массы тела, увеличение концентрации грелина обычно менее выражено. Большую часть рассмотренных эффектов грелин, как и лептин, осуществляет через центральную нервную систему путем воздействия на нейроны вентромедиальной области гипоталамуса, где гематоэнцефалический барьер является не таким высоким, как в других отделах мозга, и в меньшей степени препятствует проникновению гормонов в структуры мозга.

Как можно видеть, грелин является одним из новых гормонов желудочно-кишечного тракта, к которым можно отнести и инсулин, поскольку он секретируется в кровь [3-клетками поджелудочной железы.

Гормоны и центральная нервная система

Как было отмечено в начале статьи, гормоны желудочно-кишечного тракта довольно быстро обнаруживаются в мозге, где идентифицирован и инсулин. Какую функцию инсулин и другие гормоны выполняют в нейронах, пока остается загадкой. Можно провести лишь некую аналогию с разной ролью проопиомеланокортина (ПОМК) в зависимости от места биосинтеза этого белкового предшественника. Когда ПОМК синтезируется в передней доле гипофиза, из него образуется АКТГ, который с кровью поступает в кору надпочечников и стимулирует секрецию кортикостероидов, регулирующих важные физиологические функции. Когда ПОМК синтезируется в нейронах гипоталамуса, он подвергается более глубокому расщеплению, и из него высвобождаются а-меланостимулирующий гормон и другие меланокортины, которые являются проводниками действия лептина в синапсах нейронов, уменьшают чувство голода, потребление пищи и препятствуют развитию ожирения [6]. Проводниками каких биологических эффектов и каких лигандов в нейронах мозга являются инсулин и другие гормоны и какие функции они регулируют в нервной системе, науке еще предстоит исследовать.

В зависимости от места синтеза в различных органах гормоны могут выполнять эндокринную, паракринную, аутокринную или нейрокринную функции. Поэтому гормоны являются основными средствами коммуникации между органами и тканями, поддерживают постоянные контакты этих органов с нервной системой и объединяют их в единое целое, именуемое живым организмом [2, 11]. Независимо от формы регуляции молекулярные механизмы действия гормонов во всех случаях остаются одинаковыми. При действии в различных тканях гормоны связываются с рецепторами, запускают каскад реакций, которые активируют или тормозят экспрессию генов, и индуцируют другие биохимические реакции. Конечные проявления действия гормонов зависят не только от самого гормона, но и от особенностей специализации и функционирования каждой ткани, и вызываемые ими эффекты могут существенно различаться при действии гормонов в мышцах, печени, мозге, жировой ткани или половых органах [13].

Активному изучению этой проблемы способствуют новые эффективные методы, разработанные в современной медико-биологической науке [5, 9, 13]. К этим методам относится, в частности, нокаутирование генов, которое блокирует экспрессию генов и тормозит биосинтез кодируемых генами белков. Совершенно естественно, что нокаутирование генов инсулина или инсулиноподобного ростового фактора, как и ликвидация генов рецепторов этих гормонов во всем теле, приводит к быстрой гибели животных, поскольку отсутствие кодируемых этими генами белков во всем организме оказывается несовместимым с поддержанием нормальной жизни. Поэтому выдающимся достижением стала разработка технологии ликвидации генов не во всем теле, а избирательное их повреждение только в отдельных органах или тканях [5, 9, 13]. Блокада экспрессии генов только в отдельных органах вызывает серьезные нарушения, но подопытные животные продолжают жить, что позволяет исследовать их более тщательно.

Тканеспецифическое нокаутирование генов рецептора инсулина

В настоящей публикации нет необходимости подробно останавливаться на деталях разработанных методов, поскольку они являются довольно сложными, и можно просто провести анализ конкретных результатов, полученных в ходе таких исследований, ограничиваясь в основном работами по нокаутированию гена рецептора инсулина в разных органах [9, 13]. Подробное обсуждение этих данных было представлено 1 сентября 2004 г. Ronald С. Kahn на 12-м Международном эндокринологическом конгрессе в Лиссабоне в пленарной лекции «Дальнейшие исследования патогенеза диабета на животных с нокаутированными генами» [13].

При ликвидации, например, гена рецептора инсулина только в мышечной ткани, скорее всего, можно было ожидать развития сахарного диабета, поскольку мышцы являются основными потребителями глюкозы, и прекращение этого процесса должно было бы вызвать гипергликемию. Однако концентрации глюкозы и инсулина в крови при отсутствии рецептора инсулина в мышцах сохраняются на нормальном уровне, и у животных не проявляются никакие другие нарушения углеводного обмена [5, 13]. Создается впечатление, что когда глюкоза теряет способность проникать в мышечные ткани, мышцы просто переключаются с использования углеводов на потребление жирных кислот в качестве основного источника энергии. Поэтому, когда действие инсулина нарушается только в мышцах, а его регуляция углеводного обмена во всех других тканях сохраняется, животные выглядят вполне нормальными, правда, с некоторыми отклонениями.

Инсулин, как известно, относится к небольшой группе гормонов, которые в отличие от многих других оказывают не жиромобилизующее, а липогенное действие, т. е. инсулин стимулирует не распад, а синтез жиров в организме. Поэтому у животных с нокаутированным геном инсулинового рецептора только в мышцах сохраняется нормальная чувствительность печени и жировой ткани к действию инсулина. Под действием инсулина циркулирующая глюкоза свободно проникает в печень и жировую ткань, где подвергается обычному обмену, но поскольку она поступает в эти органы в избытке из-за неспособности мышц использовать глюкозу в энергетическом обмене, большая ее часть трансформируется в жирные кислоты и накапливается в форме триглицеридов. Распад жиров увеличивает поступление жирных кислот в кровь, повышает их концентрацию и способствует активному использованию жиров мышцами в энергетическом обмене [5, 13].

Ожирение у таких животных отличается некоторыми особенностями. Оно выражается не в гипертрофии, т. е. в увеличении размеров клеток, а в гиперплазии адипоцитов, т. е. в возрастании их количества, что сохраняет нормальную (сниженную) секрецию ими лептина, и концентрация лептина в крови не повышается, как обычно при ожирении, а остается в пределах нормы. С другой стороны, жировые клетки увеличивают секрецию адипонекти- на, который стимулирует чувствительность тканей к действию инсулина и препятствует развитию диабета [13].

Сформировавшийся фенотип напоминает состояние предиабета у человека, при котором у мышц также снижается способность использовать углеводы в энергетическом обмене, и они переключаются на обмен жиров, что стимулирует биосинтез жирных кислот в печени и увеличивает накопление жировых запасов во всем теле при отсутствии других нарушений, свойственных сахарному диабету.

Иная картина развивается после нокаутирования гена рецептора инсулина в печени. При дефиците рецептора в этом органе развивается тяжелая форма инсулинорезистентности, увеличивается концентрация циркулирующего инсулина и нарушается толерантность к глюкозе [5, 9, 13]. Поскольку в печени отсутствует рецептор, инсулин теряет способность стимулировать поступление глюкозы — основного питательного продукта — в печень, что замедляет ее рост, уменьшает размеры и приводит к нарушению нормальной функции. Поэтому развитие невосприимчивости печени к действию инсулина вызывает более существенные изменения углеводного обмена, близкие к тем, которые наблюдаются при сахарном диабете, чем аналогичные повреждения гена рецептора инсулина в мышечной ткани.

Интересные и совсем неожиданные результаты получены после ликвидации гена инсулинового рецептора в жировой ткани, которая сама является эндокринным органом и секретирует в кровь гормоны, влияющие на чувствительность органов к действию инсулина. Кроме лептина, жировая ткань вырабатывает адипонектин, повышенная секреция которого увеличивает чувствительность к действию инсулина и повышает эффективность его гормональной регуляции. Поэтому лептин и адипонектин являются важными факторами нормальной регуляции углеводного обмена и других физиологических функций инсулином. При отсутствии рецептора инсулина в жировой ткани у животных наблюдается значительное (более чем вдвое) уменьшение жировых запасов. Подобные изменения вполне ожидаемы, поскольку в отсутствие рецептора инсулин теряет способность стимулировать поступление глюкозы в жировую ткань, уменьшает ее трансформацию в липиды и снижает накопление жиров в подкожной жировой клетчатке. Даже при искусственной стимуляции потребления пищи, когда животные начинают много есть, не происходит заметного увеличения массы тела. У них сохраняется нормальная толерантность к глюкозе и не наблюдается других нарушений обмена веществ. Поразительно, но нокаутирование гена рецептора инсулина в жировой ткани оказывает положительное и благоприятное воздействие. У подопытных животных снижается смертность и увеличивается продолжительность жизни [13]. Если половина интактных особей обычно умирают в возрасте 30 мес, то через такой же промежуток времени более 80% подопытных животных, у которых отсутствует рецептор инсулина в жировой ткани, продолжают жить. Абсурд, но получается, что нарушение действия инсулина на жировую ткань при сохранении его активности в других органах даже полезно, оказывает положительное действие и увеличивает жизнеспособность организма.

Более слабые изменения наблюдаются после нокаутирования гена инсулинового рецептора в эндотелиальных клетках. Первоначально предполагалось, что нарушение функции эндотелия и потеря им чувствительности к действию инсулина должны были препятствовать проникновению глюкозы и нарушать транспорт сахаров через сосудистую стенку. Однако проведенные исследования такое предположение не подтвердили. Уровни инсулина и глюкозы в крови при отсутствии рецептора инсулина в эндотелии остаются нормальными. По внешнему виду и другим показателям, таким как продолжительность жизни, репродукция, функция кровеносной системы, экспериментальные животные не отличаются от здоровых особей. Самое заметное их отличие выражается в снижение в 2 раза уровня циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов, секреция которого в нормальных условиях стимулируется инсулином, а уменьшение его концентрации способствует торможению васкуляризации и препятствует развитию ретинопатии, ангиопатии и других сосудистых осложнений, обычно наблюдаемых при сахарном диабете вследствие избыточного введения экзогенного инсулина [13].

Новым чувствительным к действию инсулина органом является мозг, в который глюкоза способна проникать и подвергаться нормальному обмену даже в отсутствие инсулина. Тем не менее ген рецептора инсулина активно экспрессируется в нейронах и участвует в регуляции роста и дифференцировки нервных тканей, а нарушение функции инсулинового рецептора в мозге приводит у человека к нервно-дегенеративным заболеваниям типа болезни Паркинсона. Интересно, что в гипоталамусе ген рецептора экспрессируется в тех же клетках, где синтезируется рецептор лептина, и в действиях двух гормонов (инсулина и лептина) на мозг обнаруживается много общего. Оба гормона стимулируют экспрессию гена ПОМК и снижают экспрессию гена белка, родственного белку Агути, вызывая, таким образом, снижение чувства голода и уменьшение потребления пищи. Естественно, что после нокаутирования гена рецептора инсулина в мозге блокируется проведение гормонального сигнала инсулина в гипоталамусе, у животных повышается аппетит, они начинают потреблять больше пищи и набирают массу. У них развиваются некоторые проявления инсулинорезистентности и повышается концентрация циркулирующего инсулина, но при сохранении действия инсулина на другие ткани сахарный диабет у них не развивается [13].

Специальные опыты показывают, что ген рецептора инсулина активно экспрессируется не только в нейронах, но и в р-клетках поджелудочной железы. Поэтому р-клетки, которые секретируют инсулин в кровь, в то же время сами являются мишенью действия инсулина. При отсутствии рецептора инсулин теряет способность стимулировать проникновение глюкозы в р-клетки, в результате чего задерживается рост р-клеток, блокируется возрастание секреции инсулина в ответ на гипергликемию и изменяется общая регуляция углеводного обмена. У животных нарушается толерантность к глюкозе, у 20% таких особей развивается сахарный диабет.

Интересно, что эти данные, впервые полученные на экспериментальных животных, подтверждаются исследованиями на человеке, проведение которых представляет значительные трудности. Тем не менее они были выполнены, и экспрессия гена инсулинового рецептора в р-клетках пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, оказалась на 75% сниженной по сравнению с экспрессией этого гена у здоровых лиц [13]. Рассмотренные результаты убедительно показывают, что у человека определенные формы диабета могут развиваться в результате потери чувствительности р- клеток к действию инсулина, которая приводит к уменьшению способности р-клеток поглощать глюкозу и реагировать адекватным повышением секреции инсулина в ответ на развивающуюся гипергликемию.

Заключительные замечания

Рассмотренные результаты исследования молекулярной генетики сахарного диабета вселяют определенную надежду на близкий прогресс в решении этой проблемы и предвещают возможный сдвиг ее с «мертвой точки». Нахождение исследований сахарного диабета в состоянии «мертвой точки» подтверждается тем, что рост количества таких больных во всем мире незначительно отстает от роста числа научно-исследовательских учреждений и количества ученых, занятых изучением этой проблемы.

Тем не менее последние достижения современной эндокринологии позволяют по-новому взглянуть на особенности развития этой науки в наши дни, и начало нового столетия отмечается выдающимися достижениями медико-биологической науки. В качестве примеров можно привести расшифровку полной нуклеотидной последовательности генома человека, достижения в изучении трансгенных животных и клонировании живых организмов, включая клонирование млекопитающих. Заслуживают также внимания успехи в исследовании стволовых клеток и их использовании для лечения некоторых форм патологии и т. д. Сегодня появляются специалисты, которые считают, что если прошлое столетие было веком физики, то наступившее вполне может стать веком биологии и медицины [10]. Предсказывать, как будут развиваться медикобиологические науки в будущем, — довольно неблагодарное занятие. История и наука, как правило, потешаются над подобными прогнозами ученых и очень часто их опровергают. Одно из таких предсказаний, когда-то очень популярное, звучало так: «один ген — один фермент», но от него в результате успешного развития науки практически ничего не осталось.

Поэтому нет необходимости предсказывать, что произойдет с биологией в наступившем столетии. Скорее всего, с ней произойдет то же, что случилось с физикой в прошлом веке. Физика, как известно, началась с исследований Резерфорда электронов и структуры атома, в которых активное участие принимал российский ученый Петр Капица. В конечном итоге достижения физики воплотились в радио и телевидение, атомные и водородные бомбы, межконтинентальные баллистические ракеты и полеты в космос, компьютеры и Интернет, мобильную связь и многое другое, что прочно вошло в наш быт, жизнь и работу [4]. В медицине и биологии они воплотились в компьютерные томографы, УЗИ, искусственные органы и автоматические секвенаторы аминокислотных и нуклеотидных последовательностей. Нечто подобное можно ожидать при успешном развитии медико-биологических наук в наступившем веке, а во что это воплотится конкретно, покажет будущее.

Эндокринная система

Эндокринная система обеспечивает устойчивую работу человеческого организма в условиях непрерывно изменяющейся внешней среды, его защиту от стресса.

Эндокринная система включает в себя следующие основные органы: гипоталамус, гипофиз, щитовидная железа, молочная железа, надпочечники, поджелудочная железа, яичники (у мужчин — яички), желчный пузырь и аппендикс. Органы ЭС являются железами, обеспечивающими рост, физиологическое развитие, репродуктивные функции человека а также протекание важнейших процессов балансирования деятельности работы всего организма при непрерывно изменяющихся внешних воздействиях. Управление всей этой работой и контроль над правильностью ее выполнения осуществляют в организме гормоны, которые и вырабатываются железами ЭС. Каждый гормон отвечает за свои органы и функции, но работает в тонком балансе с гормонами, вырабатываемыми другими железами. В зависимости от выполняемой в данный момент функции, требуется свой баланс гомонов. Его сбой вызывает нарушение работы соотвествующих систем, органов, протекание необходимых реакций, что и приводит к возникновению сначала отклонений в работе организма, а затем и заболеваний. Поэтому регулярный контроль гормонального фона — залог своевременности выявления нарушений и их излечимости. Следует отметить и другую особенность ЭС: взаимосвязь и взаимозависимость ее желез так велика, что нарушение, обнаруженное в одном из органов почти автоматически означает наличие проблем в других — ведь гормональный сбой налицо.

Эндокринные железы (ЭЖ) не имеют выводных протоков, и выделяемые ими вещества (гормоны) поступают непосредственно в кровь и в лимфу. Посылая гормоны в кровь, ЭЖ создают систему коммуникации и контролируют работу буквально каждой клеточки организма. Гормоны обеспечивают его химический баланс, дают клеткам указанию, как действовать, учитывая их способности и возможности. Цель работы ЭЖ — обеспечить благополучие всего организма, баланс в работе внутренних органов вне зависимости от изменений во внешней среде, уберечь организм от разрушительного воздействия стрессов.

Гипоталамус. Регулирует температурную реакцию, устанавливает правильное соотношение между тепловыделением и теплоотдачей, управляет гипофизом.

Гипофиз. Руководит работой всей системы. Входящие и исходящие послания координируются и заставляют ЭС работать эффективно и гармонично. Гипофиз контролирует химический баланс организма, воздействуя на большинство химических процессов в организме (например, регулировка водно-солевого и жирового обмена).

Существует постоянная потребность организма подстраиваться под внешние изменения, и это тоже входит в задачу гипофиза. Человеческий организм растет, изнашивается, и гипофиз занимается обеспечением роста и ремонта. Кроме того, он обеспечивает репродуктивную функцию.

Гипофиз выполняет свои функции с помощью гормонов, стимулирующих другие эндокринные железы. Те, в свою очередь, выделяют гормоны, которые влияют на сам гипофиз и нервную систему. Что происходит в организме при нарушении производства лишь одного гормона, видно на примере гормона роста. Если его производится больше нормы, человек становится жертвой гигантизма, если меньше нормы, — остается карликом.

Гипофиз называют дирижером ЭС, а иногда и ее «мозгом».

Щитовидная железа. Если гипофиз — дирижер ЭС, то щитовидная железа (ЩЖ) — ее метроном. Она как бы задает темп всем клеткам организма. Главная функция ЩЖ — контроль за правильным обменом веществ, усвоением кислорода. Она может ускорить обмен веществ, если увеличит количество гормонов, направляемых в кровяной поток, или замедлить его, снизив их количество. Однако этого не происходит, так как ее работа находится под контролем тиреотропного гормона, выделяемого гипофизом. А тот, в свою очередь, руководит гормоном ЩЖ, обеспечивающим гипофизу обратную связь. То есть между гипофизом и ЩЖ существует саморегулирующий механизм баланса и контроля, работающий в определенном цикле.

Нормальная функция ЩЖ способствует росту, половому созреванию, деторождению, умственному развитию, эмоциональному равновесию, жизнелюбию.

Надпочечники. Их кора и является собственно железой, называемой еще адреналовой. Она вырабатывает адреналин, повышающий тонус сосудов и артериальное давление. Кора надпочечников влияет на работоспособность организма, на его противодействие стрессам. Женские надпочечники также помогают яичникам — они тоже производят половые гормоны. Причем, и во время климакса, когда яичники прекращают их производство.

Поджелудочная железа. Вырабатывает инсулин, усиливающий процесс сгорание гликогена в мышцах, протекающий с выделением энергии.

Желчный пузырь. Во время стресса выбрасывает желчь, в результате чего усиливается перистальтика тонкого кишечника, гниющие массы быстро проталкиваются в толстый кишечник, в прямую кишку. Происходит ускоренное освобождение от шлаков, благодаря чему предотвращается поступление их в кровь.

Аппендикс. В момент стресса происходит выброс гормона, в результате чего усиливается перистальтика толстого кишечника и происходит выброс гниющих масс через прямую кишку (часто этот процесс называют «медвежьей болезнью»).

Яичники. В самом широком смысле яичники обеспечивают женщине женственность. Они выполняют эту функцию с помощью двух основных гормонов: эстроген и прогестерон. Прогестерон способствует деторождению, а эстроген обеспечивает другие признаки женственности, в том числе, такую сложную функцию, как менструальный цикл. И когда яичники снижают его выделение, наступает климакс.

Гормоны. Это греческое слово, означающее «возбуждаю», «привожу в действие». Это своего рода химические послания, приказывающие действовать тем или иным органам. Гормон не объясняет клеткам какую они должны делать работу, а лишь определяет сколько и как быстро это надо делать. У каждого гормона есть свои подконтрольные органы, но циркулируя по организму, он влияет и на другие, обладая специфическим и общим действием.

Гипофиз вырабатывает три основные гормона: гонадотропный (стимулирует яичники и половые железы) и маммотропический или пролактин (воздействует на грудные железы, способствует образованию молока после рождения ребенка) и тиреотропный.

Щитовидная железа вырабатывает гормоны щитовидной железы. Внутри организма идут постоянные химические процессы. С их помощью пища и кислород перерабатывается и превращается в живое вещество, тепло и энергия расходуются, ненужные остатки выбрасываются, а то, что изнашивается, — реконструируется. Различные химические процессы происходят при дыхании, пищеварении, в работе мускулов, в секреции желез. Таков обмен веществ, за который и отвечают гормоны щитовидной железы.

Основной гормон надпочечников — адреналин. Его функции можно свести к трем понятиям: жизнь, работа, стресс. Он участвует во многих процессах обмена веществ, включая жидкостной и солевой баланс, имуннологические реакции.

Яичники на ряду с прогестероном и эстрогеном производят андроген, обеспечивающий баланс в женском организме женских и мужских половых гормонов.

Журнал «Счастливая» клиники «Она»

Карликовый, или маленький рост — причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Карликовый рост: причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения.

Определение

Карликовым ростом (карликовостью, нанизмом, дварфизмом) считается состояние, когда высота взрослого мужчины не превышает 130 см, а женщины – 120 см. Дварфизм диагностируется, когда отставание в росте составляет более 40%. Если оно не превышает 20%, говорят о недостаточном росте.

Разновидности карликовости

В зависимости от причин замедления роста различают несколько вариантов карликовости. Значительная часть случаев карликовости приходится на замедление или остановку роста под влиянием токсических факторов или дефицита питательных веществ.

Большую роль играют эндокринные факторы, в первую очередь, низкий уровень гормона роста – соматотропина. При его недостатке или невосприимчивости к нему организма рост замедляется. Кроме того, нанизм может наблюдаться при дефиците гормона щитовидной железы (гипотиреозе) и половых гормонов (гипогонадизме).

Преждевременное прекращение роста возникает при избытке глюкокортикоидов – стероидных гормонов, которые вырабатываются в коре надпочечников.

Карликовость в результате генетических и хромосомных патологий относится к наследственным факторам задержки роста с нарушением внутриутробного развития.

В ряде случаев маленький рост может быть следствием системных заболеваний.

Нанизм можно классифицировать и по другому признаку – пропорциональное и непропорциональное телосложение.

Возможные причины карликовости

Влияние экзогенных факторов. Задержку роста в период внутриутробного развития могут вызывать различные химические соединения, в том числе лекарственные вещества, наркотики, а также рентгеновское облучение и длительная гипоксия.

Наиболее критичны в этом отношении первые 3 месяца беременности.

Гормональный дисбаланс. Преждевременное прекращение роста вследствие эндокринных нарушений относится к числу наиболее тяжелых пороков развития. Прямое воздействие на рост оказывает соматотропный гормон, или гормон роста, который вырабатывается в передней доле гипофиза.

Карликовость может развиваться как по причине соматотропной недостаточности, так и вследствие невосприимчивости рецепторов различных тканей организма к соматотропину.

Очень часто дефицит гормона роста сочетается с недостаточной продукцией других гормонов аденогипофиза, что служит причиной развития пангипопитуитаризма.

Заболевание развивается очень долго, и первыми его симптомами являются задержка роста и изменение фигуры с развитием евнухоидных пропорций (укороченное туловище и длинные конечности). Задержка роста становится очевидной только на втором году жизни ребенка, а после 4 лет прибавка роста обычно не превышает 2–3 см в год. Характерным признаком заболевания служат мелкие, кукольные черты лица. Отмечается атрофия половых желез, задержка развития половых органов.

Недостаточность функции гипофиза приводит к нарушению роста и функций других желез внутренней секреции (щитовидной, поджелудочной, половых).

У взрослых пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, помимо задержки роста, имеют место ожирение с абдоминальным типом распределения жира, снижение мышечной массы тела, гипотония, остеопороз и ранний атеросклероз, снижение оволосения и атрофия наружных половых органов и молочных желез у женщин, низкий уровень физической и интеллектуальной активности.

Симптомы заболевания появляются, когда функционирующих клеток гипофиза остается не более 10%.

При изолированном врожденном снижении выработки тиреотропных гормонов – гипотиреозе – также наблюдается задержка роста и диспропорция «костного» возраста. Но в отличие от пациентов с соматотропной недостаточностью, у детей с гипотиреозом нарушаются пропорции тела. Дети с врожденным гипотиреозом отличаются избыточным весом, отечностью лица и конечностей; хриплым голосом. У них отмечается плохая заживляемость пупочной ранки; длительная, больше недели, желтуха. При отсутствии своевременного лечения появляются другие типичные признаки: заторможенность, пониженный аппетит и ухудшение сосательного рефлекса, затруднения при глотании, метеоризм и запоры; сухая и шелушащаяся кожа; холодные кисти и стопы; ломкие, тусклые волосы. С возрастом проявляется задержка роста и отставание психомоторного развития.

Интеллектуальное развитие ребенка страдает тем больше, чем позднее начато лечение.

Пороки «костного» роста заключаются в отставании развития лицевого скелета, позднем прорезывании и смене зубов.

При снижении продукции половых гормонов – гипогонадизме – помимо задержки роста отмечается недоразвитие половых органов, иногда ожирение. Врожденные формы гипогонадизма очень часто сочетаются с дефицитом других гипофизарных гормонов и синдромальными патологиями, в числе которых отмечают синдромы Прадера–Вилли, Барде–Бидля, Лоренса–Муна, Рода, а также синдром Мэдока.

Наследственные заболевания опорно-двигательного аппарата. Маленький рост может быть следствием ахондроплазии, или хондродисплазии, которая носит наследственный характер. Заболевание сопровождается замедлением роста костей и разрастанием клеток хрящевой ткани эпифизов. Кости конечностей становятся непропорционально короткими и утолщенными, кисти рук имеют форму трезубца. Отмечается макроцефалия с выступающим лбом и плоской переносицей. При рождении рост может находиться в пределах нижней границы нормы, но с возрастом происходит его задержка. Интеллект пациентов обычно сохранен, однако моторное развитие задерживается.

Остеопсатироз также относится к числу наследственных заболеваний костной системы. Нарушение синтеза коллагена приводит к раннему окостенению скелета и вследствие этого – к прекращению роста. В тяжелых случаях возможна смерть новорожденных. Могут наблюдаться значительные дефекты костной ткани в височной и затылочной области.

Один из ведущих симптомов заболевания – склонность к переломам костей, которые могут происходить как при внутриутробном развитии, так и во время родов и после них.

Пороки сердца. Карликовость может развиваться у детей, страдающих серьезными врожденными пороками сердца.

Хронические болезни почек. Хроническая почечная недостаточность почти всегда сопровождается задержкой роста. Особенно сильно заметна задержка роста в первые два года жизни и в пубертатном периоде. Кроме того, глюкокортикостероиды, которые в некоторых случаях вынужден принимать пациент, также вызывают нарушение роста.

Синдромальные виды нанизма. Карликовость присуща пациентам с врожденными генетически обусловленными синдромами. К их числу относят синдромы Шерешевского–Тернера (дисгенезия гонад), Нонне, Гетчинсона–Гилфорда, Рассела–Сильвера, Секкеля, Прадера–Вилли, Лоуренса–Муна–Барде–Бидля.

Все синдромальные заболевания характеризуются генетически обусловленными внутриутробными нарушениями развития, что приводит к многочисленным патологиям уже при рождении.

К каким врачам обращаться

Нарушение роста и диспропорции тела отмечаются уже в первые годы жизни ребенка, и первичный диагноз ставит педиатр. В дальнейшем может потребоваться помощь эндокринолога, ортопеда, уролога, нефролога или кардиолога.

Диагностика и обследования при карликовости

Диагностику начинают с опроса и оценки роста родителей пациента. Проводят антропометрические измерения (роста, веса и т.д.) и оценивают половое развитие. Определяют костный возраст ребенка, используя рентгенографию. 

Ученые случайно изобрели омолаживающий коктейль — Российская газета

Немало знаменитых открытий сделано случайно. Из самых громких — пенициллин, рентген, радиоактивность. Такой же громкой может оказаться и работа американских ученых Калифорнийского университета под руководством Грегори Фахи. Они поставили перед собой скромную задачу: посмотреть, как коктейль из нескольких гормонов и лекарств влияет на тимус (вилочковую железу), который отвечает за иммунитет. А получили совершенно неожиданный эффект — железа помолодела.

Напомним, что возраст оставляет в организме разные следы. Например, со временем в наших клетках укорачиваются теломеры — концевые участки хромосом. С каждым клеточным делением они становятся все короче, и по их длине можно понять, сколько клетка уже прожила и сколько ей осталось.

Другой молекулярный признак возраста — узор так называемых эпигенетических меток на ДНК. Он появляется с возрастом в ответ на разные факторы, например, на сильные стрессы, которые пережил человек. Но самое главное, что это не просто безобидный узор. Метки могут менять активность генов, влияя на наш характер, здоровье, возраст. Не случайно узор из меток еще называют эпигенетическими часами, по которым можно оценить возраст человека.

Грегори Фахи сумел заставить эти часы идти в обратную сторону. Сей факт настолько поразил самый авторитетный научный журнал Nature, что он преподнес его как сенсацию, написав, что «биологический возраст можно обратить вспять».

Хотя Фахи всего лишь собирался попробовать восстановить вилочковую железу. Этот небольшой орган играет важнейшую роль в иммунной системе, однако после начала полового созревания железа сжимается и забивается жировой тканью. К 20 годам она состоит из 20 процентов жира, а к 50-60 годам — практически полностью. Поэтому с годами падает наш иммунитет и начинают одолевать недуги.

Напиток пили два года девять добровольцев. За время эксперимента их ДНК помолодели на два года

Но наука давно выяснила, что есть шанс повернуть процесс вспять. Это по силам гормону роста. Все здорово, если бы не один минус: гормон стимулирует развитие диабета. Словом, одно лечим, другое… Впрочем, и на диабет есть управа — различные антидиабетические препараты. Что же сделал Фахи? Не мудрствуя лукаво, он создал коктейль из двух таких лекарств и гормона роста. Этот напиток пили два года девять добровольцев. А затем их проверили на МРТ. У семи жир на тимусе исчез, заменился нормальной тканью. Что уже стало большим успехом эксперимента.

Но главное было впереди. Фахи решил посмотреть на эпигенетические часы, на узор меток ДНК. Оказалось, что он изменился. Соответствовал более молодому возрасту, чем был в начале эксперимента. За первый год ДНК помолодели на 1,5 года, а в итоге всего эксперимента — на два.

Возможно, такой эффект проявляется не только в вилочковой железе, но и в других органах. Но даже если все ограничивается тимусом, это не так уж и мало: от иммунитета у нас зависит очень и очень многое, и пожилой человек может в целом почувствовать себя моложе, если омолодить его иммунную систему.

Автор исследования подчеркивает, что пока говорить о перспективах технологии сложно: предстоит еще проверить результаты на большей выборке из пациентов, в том числе женщин. На разных возрастных и этнических группах.

Между тем

Еще недавно считалось, что мы полностью зависим от генного наследства. И все свои поступки можем списать на не слишком неудачный вариант того или иного гена. Как король в пьесе «Обыкновенное чудо», сделав злой поступок, оправдывался, что «во мне дядя заговорил, такой негодяй был».

Молодая наука эпигенетика изменила это представление. Она изучает, как условия жизни могут повлиять на наши гены.

— В частности, изучается, как взаимодействуют гены, которые отвечают за выработку гормона стресса кортизола, и условия воспитания, — сказала корреспонденту «РГ» доктор биологических наук из Института общей генетики РАН Светлана Боринская. — Во время экспериментов только родившихся крысят брали от матери, что было для них сильным стрессом, а потом возвращали.

Оказалось, гормон стресса у них и у животных с благополучным детством работает по-разному. Что во многом определило их поведение в дальнейшей жизни. Особи с трудным детством более пугливы, слишком нервно реагируют на разные внешние факторы и, что интересно, хуже обучаемы.

Сегодня уже понятно, в чем генетическая причина такого влияния стресса. Дело в том, что на ДНК он оставляет след в виде так называемых метиловых меток, которые снижают уровень активности гена, а значит, и выработки гормона, противостоящего стрессу. Конечно, ученые на этом не остановились, они изучали людей, которые воспитывались в благополучных семьях с двумя родителями и в неполных с одним. Картина получилась ожидаемая. В неполных семьях ученые увидели метильные группы на ДНК, сниженную активность гена, большую подверженность стрессам. Такие люди чувствуют себя более тревожно, мир чаще представляется им опасным.

Но что важно: в экспериментах на крысах показано, что если мать заботливая, тщательно вычесывает и облизывает детеныша после сильного стресса, то метильные метки с ДНК снимаются и работа гена возвращается к норме.

Словом, генетика позволяет взглянуть на человека, на его мироощущение, чем давно занимаются психологи, педагоги, философы, с принципиально другой стороны. Она в конкретных экспериментах объясняет многие выводы гуманитариев, показывает новые аспекты, которые надо учитывать и обществу, и отдельному человеку.

Кстати, термин «эпигенетика» был предложен английским биологом Уоддингтоном в 1942 году, как производное от слов «генетика» и аристотелевского слова «эпигенез». Физическая природа генов тогда не была до конца известна, поэтому ученый использовал этот термин в качестве концептуальной модели.

Вопросы врачу эндокринологу

— отвечает Безрукова Жанна Германовна , врач эндокринолог консультативно-диагностической поликлиники, главный внештатный детский эндокринолог департамента здравоохранения области.

16 мая 2019г., Инесса написала: Сыну ровно 2 года, рост 74 см. Ходили к эндокринологу, сдавали анализы на гормон роста, по словам врача у нас средний показатель и ничего критического не обнаружили. Прописали Элькар, но толку от него ноль. Я сама маленького роста, но у мужа 185. Как помочь ребёнку? Он же мальчик и рост реально очень маленький для его возраста.
Ответ: Уважаемая Инесса, рост мальчика 74 см в 2-х летнем возрасте – значительно меньше нормы. Для уточнения причины низкорослости — одного показателя гормона роста недостаточно. Необходимо динамическое наблюдение за темпами роста с построением «ростовой кривой», а также нужны данные раннего развития и уточнение костного возраста. С результатами вышеуказанных данных, Вам следует посетить очную консультацию эндокринолога.

23 февраля 2019г., Елена написала: Здравствуйте, подскажите, пожалуйста, моей дочке 13 лет и 8 мес. Вес 70 кг, рост 165. Вес за прошлый год увеличился на 12 кг. На вид она как будто отечная. Года полтора назад до скачка веса сдавали анализы на гормоны и делали УЗИ щитовидной железы, было все в норме. Стоит ли сейчас бить тревогу? Хотим получить консультацию вашего специалиста. Какие анализы необходимо сдать до приема? Спасибо.
Ответ: Уважаемая Елена, врач детский эндокринолог консультативно-диагностической поликлиники нашей больницы принимает детей по предварительной записи с направлением от педиатра, либо детского эндокринолога из поликлиники по месту жительства. Предварительно, желательно исследовать кровь на ТТГ, пролактин, С-пептид. Кроме того, необходим пищевой дневник, хотя бы за 7-14 дней.

16 февраля 2019г., Ирина написала: Дочери 9лет Вес 45кг. С 4 лет начала поправляться. Вес при рождении 2800. Росла худенькой. В 5лет обратились к эндокринологу по поводу увеличения веса. Сдаем все необходимые анализы на гормоны — все в норме. Вес продолжает расти. Дочка кушает мало, занимается в бассейне и каратэ. Много двигается. Хлеб и булки не ест совсем! Сахар в норме. Не ест совсем ни фрукты, ни каши, не пьёт лимонады и соки. Вес растет. Ее рост130 см. Наблюдались у диетолога — бесполезно. К какому врачу обратиться еще?
Ответ: Уважаемая Ирина, для анализа питания необходимо ведение пищевого дневника (желательно, чтобы его заполнял сам ребенок). С дневником и результатами ранее сданных анализов, рекомендую Вам записаться на очную консультацию врача детского эндокринолога.

29 января 2019г., Жанна написала: Здравствуйте, моей дочери 4 года, вес у нее 25 кг, нам ставят ожирение, еще у нее на горле много волос растет, дома наши медики говорят, что это связано со щитовидкой. Что вы на это скажете, проконсультируйте, пожалуйста.
Ответ: Уважаемая Жанна, дать ответы на Ваши вопросы возможно при очной консультации эндокринолога, после осмотра ребенка.

11 января 2019г., Екатерина написала: Добрый день. Моей дочери 14 лет, ее рост 175 см, вес 68 кг. Месячные уже идут. Беспокоят постоянные воспаления на лице и спине. Но больше всего беспокоят складки на животе («спасательный круг»). Она ведет очень активный образ жизни — постоянные кружки, спортзал, но вес только увеличивается. Питание старается соблюдать правильное. Вопрос: планируем прием у вашего эндокринолога, можно заранее сдать какие-то анализы?
Ответ: Уважаемая Екатерина, в настоящее время индекс массы тела (ИМТ) Вашей дочери составляет 22,2 кг/м2, что является нормой для данного возраста. На вопрос о необходимости и объеме обследования можно ответить только после очной консультации.

4 января 2019г., Екатерина написала: Здравствуйте. Моей дочке 27 дней по результатам скрининга ей поставили диагноз врождённый гипотериоз, сказали сдать кровь на гормоны ТТГ и т4 свободный, сегодня забрала результаты. ТТГ выше нормы, 100 мл.ед, а т4 свободный сказали пересдать, т.к. недостаточно биоматериала взяли. Скажите, пожалуйста, по этому результату можно сказать, что у малышки гипотериоз и насколько это страшная болезнь.
Ответ: Уважаемая Екатерина, если ТТГ > 100 МЕ/мл – диагноз можно считать установленным. По поводу сути заболевания, доз препаратов, длительности лечения и прогноза – Вам необходимо обратиться на прием к врачу эндокринологу и сделать это как можно быстрее.

19 ноября 2018г., Aliona написала: Ребенку — мальчик 7,5 лет. Рост 130 см, вес 23 кг. ОАК — все показатели в норме. ОАМ — все в норме, кроме относительная плотность -1,027. Сделали анализ на сахар глюкометром в лаборатории натощак — 6 ммоль/л. Сказали пересдать из вены. Сдали анализы: гликованный гемоглобин-5,17%, глюкоза натощак-3,8 ммоль/л, инсулин-1 мОд/л, индекс НОМА-0,2, с-пептид -0,16 нг/мл. Я не знаю, что делать — это диабет? Очень низкий инсулин и с-пептид. Подскажите, что делать?
Ответ А.В. Деревянкиной, врача эндокринолога 3 педиатрического отделения: Уважаемый посетитель нашего сайта, в настоящее время данных за сахарный диабет у ребенка нет. На уровень инсулина и С-пептида могут влиять множественные факторы. Целесообразно получить очную консультацию врача детского эндокринолога.

25 октября 2018г., Самал написала: здравствуйте, моей дочери при рождении поставили диагноз Гипотиреоз, но выписку нашу внимательно никто не читал, прочитали о нем недавно, дочери сейчас 6 месяцев. Я бы хотела у вас узнать по каким признакам или анализам ставят такой диагноз в роддоме. Нас отправили сдать кровь с вены, но так и не смогли взять анализы. Сахар в норме.
Ответ: Уважаемая Самал, данный диагноз ставится на основании клинических проявлений и лабораторных данных. В роддоме проводится обследование всех новорожденных. При измененных результатах рекомендуется дополнительное обследование, которое, вероятно, Ваш ребенок не прошел. Рекомендую, как можно быстрее, обратиться к педиатру и исследовать кровь на уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

12 сентября 2018г., Юлия Петровна написала: Здравствуйте. Сыну 15 лет. Активно растет. Антропометрические показатели в норме. Из жалоб только редко судорога в икроножной мышке во время плаванья или при потягивании утром. примерно 4-5 эпизодов за полгода. К эндокринологу обратились в связи с появлением поперечных стрий на спине. При обследовании: УЗИ щит железы и надпочечников — норм. В анализе крови биохимические показатели, гормоны щитовидной железы, кортизол в норме. Выявлено повышение фосфора в крови до 1,89 ммоль\л (норм 1,45 -1,78). Рекомендован прием Вигантола 1000МЕ 1 р.\сут. 2 мес. Самостоятельно сдали кровь н ПТГ —9,59 пмоль\л , ионизированный кальций — 1,25ммоль\л, Вит Д тотал. —72,4 нмоль\л. Вопрос: какова целесообразность приема вит Д при его и кальция нормальных показателях при том, что одна из причин гиперфосфатемии — избыток витамина Д. Значимо ли такое отклонение фосфора от нормы? С чем можно связать?
Ответ А.В. Деревянкиной, врача эндокринолога 3 педиатрического отделения: Уважаемая Юлия Петровна. Наиболее частая причина появлений стрий у детей подросткового возраста – быстрый рост ребенка в этот период, реже – эндокринная патология. В указанных Вами результатах анализов не отмечены нормы паратгормона (в разных лабораториях они различны), поэтому оценить кальций-фосфорный обмен Вашего ребенка затруднительно. О повышении уровня фосфора в крови можно говорить, когда это фиксируется неоднократно в анализах, поскольку на этот показатель влияют многие факторы. Назначенная доза Вигантола является профилактической, а не лечебной, и маловероятно, что она могла привести к повышению уровня фосфора в крови. Целесообразность терапии Вам стоит обсудить с врачом, у которого были на очном приеме.

23 августа 2018г., Марина написала: Здравствуйте, у меня ТТГ и Т4 в норме ( ТТГ 1,9 и Т4 св. 1,6). УЗИ показал, что щитовидка не увеличена. Но на щитовидной железе обнаружили узел с левой стороны 1,52 cм. и с правой 4,5 мм. И еще обнаружили кисты. Эндокринолог назначил Эутирокс 25 мг., нужно ли в такой ситуации начать лечение с Эутирокс, так-как и ТТГ и Т4 св. в норме. И чтобы кисты на щитовидке исчезли нужно ли начать лечение с Эутирокс?
Ответ: Уважаемая Марина, лечение назначается врачом эндокринологом после обязательного личного осмотра пациента, с учетом динамики данных, возраста ребенка, кроме того, используется индивидуальный подход, поэтому дать Вам заочно какие-либо рекомендации крайне сложно.

11 августа 2018г., Настя написала: Здравствуйте. Мне 17 лет. Недавно я проходила УЗИ щитовидной железы и сдавала кровь на гормоны, мне сказали, что у меня щитовидная железа, как у 7-8 летнего ребенка. Скажите, пожалуйста, какие последствия могут быть.
Ответ: Уважаемая Настя, размеры щитовидной железы индивидуальны. Если уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в норме – нарушения функции щитовидной железы у Вас нет.

1 августа 2018 г., Татьяна написала: Скажите, пожалуйста, у меня муж болеет сахарным диабетом 1 типа, диабет приобретенный, 2 детей, нужны ли какие-либо обследования для детей в данном случае?
Ответ: Уважаемая Татьяна, риск развития сахарного диабета 1 типа (СД 1 типа) у детей, рожденных от отца данной патологией, составляет 6,1%. В настоящее время профилактика СД 1 типа не разработана. Мероприятия для выявления диабета в доклинической стадии малоэффективны, поэтому дополнительные обследования в данном случае не нужны.

14 июля 2017г. Соня написала: Здравствуйте! Подскажите, пожалуйста, с какими анализами мы должны сходить на консультацию к эндокринологу при ожирении? Рост 145, 12 лет, 73кг.
Ответ врача детского эндокринолога Деревянкиной А.В.: Уважаемая Соня, в Вашем случае, обязательным является наличие анализа крови на сахар натощак. В поликлинике по месту жительства желательно проведение нагрузки 75 граммами глюкозы, обследование функции щитовидной железы (анализ крови на ТТГ, Т4 свободный). Дополнительное обследование будет назначено врачом детским эндокринологом на очном приеме после осмотра.

19 апреля 2017г., Людмила написала: Здравствуйте. Моему сыну поставлен диагноз ВДКН, АГС c осложнением ППР. Живем в ____, обследование проводилось в Череповецкой ДГБ, назначено лечение и рекомендовано Д-наблюдение эндокринолога. В районной поликлинике нет, не детского, не взрослого эндокринолога. Вопрос: кто должен наблюдать ребенка?
Ответ: Уважаемая Людмила, Ваш ребенок должен наблюдаться врачом детским эндокринологом консультативно-диагностической поликлиники нашей областной детской клинической больницы (в г. Вологда), либо детской городской больницы г. Череповца.

18 апреля 2017г., Светлана написала: Здравствуйте. Мне 13 лет. Мой рост 146 см, вес 43 кг. Менструации началась. Рост родителей. Мать 157см, Отец 164. Вы можете сказать мой окончательный рост и вес. Заранее Спасибо.
Ответ: Уважаемая Светлана, Ваш окончательный расчетный рост составляет 154 см ( + 7см). Конечный вес рассчитать невозможно.

15 сентября 2016г., Яна написала: Добрый день! В 3 года дочке поставили диагноз — гиперреактивность бронхов, врач назначил Пульмикорт (250*2раза в день) на 6 месяцев. После 3х месяцев начала замечать, будто стали более заметными волоски на ногах и руках (длинные, потемнели). Переживаю, что Пульмикорт мог повлиять, потому что нам еще 2 месяца делать с ним ингаляции. Подскажите, пожалуйста, могло ли так произойти? И обратимый ли это процесс после отмены препарата? Или это просто наследственное?
Ответ: Уважаемая Яна, верхние и нижние конечности не относятся к андрогензависимым областям, то есть появление избыточного оволосения в данных областях не связано с избыточной секрецией мужских половых гормонов. Кроме того, в составе пульмикорта содержатся кортикостероиды (гормоны надпочечников), а не тестостерон, соответственно, они на появление преждевременного оволосения не влияют.

9 мая 2016г., Надежда написала: Здравствуйте, у моей дочери (сейчас нам 1,5 года) с рождения на спине гигантская липома. В 6 месяцев ее прооперировали, все удалили и сказали, роста не будет, но липома снова выросла, сейчас снова нужна операция. Прочитала, что рост опухоли может быть вызван эндокринологическими проблемами в щитовидной железе или надпочечниках, что возможно есть какой-то фактор роста. Может ли быть такое, и какое обследование нам нужно пройти, чтобы исключить это. У эндокринолога никогда не наблюдались. Спасибо.
Ответ: Уважаемая Надежда, данная патология наблюдается у врача онколога и хирурга.

5 апреля 2016г., Елена написала: Моей дочери 2года, рост у нас 84см., а вес 9110. Прочитала в интернете, что необходима консультация эндокринолога. Я переживаю из-за маленького веса, педиатр говорит, что это генетически, нужно ли к вам обращаться и какое обследование необходимо пройти?
Ответ: Уважаемая Елена, для девочек 2-х лет – рост 84 см является нормой. Имеет место выраженный дефицит веса, по поводу которого необходимо пройти обследование у педиатра – в первую очередь для исключения патологии желудочно-кишечного тракта.

2 апреля 2016г., Галина написала: Дочери 13 с половиной лет, у неё по скулам растут тёмные волосы длинные, она стесняться стала этого, и на руках тоже, врач порекомендовал таблетки джес, но я боюсь, она же ещё девочка, месячные начались летом. Что нам делать.
Ответ: Уважаемая Галина, Ваш ребенок нуждается в очной консультации детского эндокринолога и гинеколога по месту жительства. Если там где Вы живете данных специалистов нет, можно записаться к врачам консультативно-диагностической поликлиники нашей больницы. Перед записью на прием необходимо сделать УЗИ малого таза.

10 марта 2016г., Елена написала: Моему сыну исполнится 14 лет. Вчера он пожаловался на боль в левом соске, при надавливании из соска выделяется темная жидкость. Подскажите, пожалуйста, надо ли принимать какие либо меры. Спасибо.
Ответ: Уважаемая Елена, необходимо сделать УЗИ грудных желез и обратиться за консультацией к онкологу и эндокринологу.

30 ноября 2015г., Ольга написала: Здравствуйте! Ребенку 4 месяца, наблюдаю с 1 месяца за температурой тела. Вот уже три месяца она постоянно держится 37,1 — 37,4, с чем это может быть связано?
Ответ Федюкова Е.В., врача эндокринолога 3 ПО: Уважаемая Ольга, вероятность причины субфебрилитета эндокринного генеза в этом возрасте отсутствует, поэтому Вам необходимо исключить иммунодефицит (необходима консультация иммунолога) и патологию ЛОР органов.

29 ноября 2015г., Светлана написала: Здравствуйте! Эндокринолог направил мою дочку (6 лет) на отделение с 7 декабря 2015 г. Возможно ли мое нахождение в стационаре вместе с ней? т.к. она не может сама себя обслужить. Спасибо.
Ответ Федюкова Е.В., врача эндокринолога 3 ПО: Уважаемая Светлана, Ваше нахождение в стационаре вместе с ребенком возможно.

20 октября 2015г., Наталья написала: здравствуйте моей дочери три годика у нас врождённый гипотиреоз ттг и т4 свободный в норме, только одна проблема до сих пор не убирается язычок и не разговариваем. Врачи не чего конкретно не говорят, не знаю, что и делать.
Ответ Деревянкиной А.В., врача эндокринолога 3 ПО: Уважаемая Наталья, на Ваш вопрос можно ответить только после осмотра ребенка эндокринологом. Вы приглашены на прием 9 ноября 2015г. в 11:15 в консультативную поликлинику нашей областной детской клинической больницы, каб. 160, г. Вологда, Пошехонское шоссе, 31. С собой необходимо иметь: полис ребенка, направление педиатра с места жительства, паспорт родителя, амбулаторную карту, оформить карту в регистратуре консультативной поликлиники перед приемом.

14 сентября 2015, Татьяна написала: Здравствуйте. Моей дочери 15 лет с 8 лет (был ТТГ11) мы наблюдались у платного взрослого эндокринолога, гормоны стали в норме. Но в прошлом году под натиском врачей из поликлиники мы обратились к детскому эндокринологу в поликл. №__. Врач после дополнительных анализов на антитела отменила нам прием эутирокса с весны (пили 125) и назначила йодомарин-200. В результате сдав сейчас анализы имеем ТТГ-11,6, Т4 . своб. -1,15. Я в панике, отчего ушли к тому и пришли. Обращаться вновь к такому специалисту не хочется. Что нам делать? Я не знаю хороших детских специалистов в нашем городе.
Ответ: Уважаемая Татьяна, для полноценного и объективного рассмотрения данной ситуации недостаточно представленных данных. Нет данных УЗИ щитовидной железы, не полностью представлены исходные данные тиреоидного статуса, в связи с этим сделать полноценное заключение невозможно. Вы можете записаться на прием к эндокринологу консультативно-диагностической поликлиники по тел. (8172)71-26-33(8172)71-26-33 после 9 ноября, так как с 11.10. по 8.11.2015г. врач на курсах повышения квалификации. С собой иметь направление от педиатра, страховой медицинский полис, паспорт родителя и ребенка.

23 июля 2015г., Наталия написала: Добрый день, подскажите, пожалуйста, у дочки 7 месяцев увеличились молочные железки, стали с большую горошинку примерно уже 2 недели, ребенок на грудном вскармливании, подскажите, нужно ли показать ребенка специалисту?
Ответ врача педиатра ИОГД Сорокиной Л.Б.: Уважаемая Наталия, на грудном вскармливании подобные состояния связаны с наличием женских половых гормонов в материнском молоке – это норма. Лечения подобное состояние не требует, достаточно динамического наблюдения, по показаниям, то есть при дальнейшем увеличении молочных желез, через 1-2 месяца возможна консультация детского эндокринолога.

23 июня 2015г., Ирина написала: дочери 9 лет. Увеличилась молочная железа несколько месяцев назад. Педиатр сказал: так бывает. В последнее время появилась болезненность. Что нам делать?
Ответ: Уважаемая Ирина, увеличение грудных желез у девочек после 8 лет является вариантом нормы.

16 июня 2015г., Мария написала: Добрый день, подскажите пожалуйста, дочери 6 мес., родились мы 3400, 52 см, в 1 месяц наш рост был 50, а в 6 мес. 61см, вес 6700, нормальные ли это показатели?? Или нужна консультация специалиста, родители оба высокие.
Ответ: Уважаемая Мария, темпы роста Вашего ребенка до 6 мес. – удовлетворительные. При необходимости, вопрос о целесообразности консультации эндокринолога решает врач педиатр, наблюдающий ребенка.

20 марта 2015г., Ирина написала: Здравствуйте! Моему сыну 14 лет, последние 2 года он часто болеет простудными заболеваниями и жалуется на головные боли, несколько месяцев назад на спине появились розовые растяжки. Врач-педиатр говорит, что это связано с резким ростом в подростковый период. Невропатолог тоже не нашел никаких отклонений (в июне 2014г. проходили обследование в областной больнице на отделении неврологии), но сыну выписали йодомарин. У старшей дочери с 10 лет поставлен диагноз гипотериоз. Необходима ли нам с сыном консультация эндокринолога?
Ответ: Уважаемая Ирина, да, действительно, появление «растяжек» (стрий) связано с ростовым скачком в пубертатном возрасте. Однако иногда это может быть признаком эндокринной патологии, в связи, с чем ребенку нужна консультация эндокринолога.

10 марта 2015г., Наталья написала: Здравствуйте, могут ли быть причиной субфебрильной температуры (37,1-37,4) в течение нескольких недель эндокринные заболевания у ребенка 10 лет?
Ответ: Уважаемая Наталья, да, некоторые эндокринные заболевания могут приводить к длительному субфебрилитету у детей. Для уточнения диагноза необходима плановая консультация эндокринолога.

12 января 2015г., Елена написала: Здравствуйте, подскажите, пожалуйста. Ребенку 1,3 года, девочка, мы весим почти 17 кг! есть ли какие-то опасения? Очень активная, бегает, пошли в 10 месяцев, родились 4200, прибавка стабильно по 1 кг. в месяц.
Ответ: Уважаемая Елена, без осмотра ребенка решить вопрос о состоянии его здоровья не представляется возможным. Необходимо обратиться к педиатру по месту жительства для решения вопроса о необходимости консультации эндокринолога.

27 октября 2014г., Оксана написала: Здравствуйте! Моей дочери 4 года рост — 95 см, вес 11 кг. Есть ли показания для Вашей консультации? P.S. Обследовались у гастроэнтеролога вашей больницы — все нормально. Кардиограмма в норме. Иммунитет ослаблен. Врач педиатр отправляет на консультацию к эндокринологу, но наш участковый педиатр направления не дал.
Ответ: Уважаемая Оксана, показания для консультации эндокринолога определяет лечащий участковый врач-педиатр.

22 июня 2014г., Елена написала: Здравствуйте! Сыну в школе дали направление к эндокринологу. В направлении написано — ожирение 2-3 степени. Сыну 16 лет. Хотелось бы попасть к вам на консультацию, т.к. врач в детской поликлинике в настоящее время находится на больничном до 14 июля. Сыну в этом году поступать в ж/д техникум и не будет ли диагноз препятствием к поступлению по профнепригодности. Спасибо!
Ответ: Уважаемая Елена, записаться на прием к врачу эндокринологу нашей поликлиники Вы можете в установленном порядке по телефонам ре регистратуры (указаны на сайте больницы). В принципе, данная ситуация не является экстренной. Вопрос о профпригодности эндокринолог не решает.

16 мая 2014г., Анжела написала: Здравствуйте, сыну 5 лет 8 месяцев, рост 131 см, вес 30 кг. Мой рост 170 см, рост отца ребёнка 182 см. Беспокоит высокий рост ребёнка, с рождения опережаем сверстников. Вопрос, какие обследования необходимо пройти и возможно ли с результатами обследований приехать в Вашу больницу. Мы из г. Череповец. Спасибо за ответ.
Ответ: Уважаемая Анжела. Необходимо сделать R-грамму костей кисти и лучезапястного сустава для определения костного возраста, а так же сдать кровь на ИФР-I (соматомедин С) и с результатами обследования посетить прием эндокринолога по месту жительства. В случае необходимости Ваш эндокринолог даст направление в консультативно-диагностическую поликлинику нашей больницы (прием у нас только по направлениям).

20 марта 2014г., Татьяна написала: Здравствуйте, врач прописал ребенку 13 лет л-тироксин 25 мг, пьем 4 месяца, скоро будем сдавать кровь на гормон ТТГ, Т4 св. диагноз — гипотериоз. Не привыкнет ли к этому щитовидка? можно ли будет отменить препарат при нормальных анализах? Спасибо!
Ответ: Уважаемая Татьяна: 1) привыкания – в прямом смысле слова, к тироксину не бывает, он назначается строго по показаниям; 2) вопрос о возможности и необходимости отмены решается индивидуально в каждом конкретном случае и зависит от множества причин.

17 февраля 2014г., Арина написала: Добрый день! Моей дочери 15 лет. В 13,5 лет у нее начались месячные, но до сих пор они нерегулярны (раз в 2 месяца) и идут дня 3. Стоит ли нам уже бить тревогу и идти к гинекологу-эндокринологу? Может, до приема врача какие-то анализы сдать? Спасибо за ответ.
Ответ: Уважаемая Арина, данный вопрос не входит в компетенцию врача-эндокринолога, рекомендуем Вам обратиться к детскому врачу гинекологу. Данный специалист принимает в детской городской поликлинике № 1 г. Вологды.

11 февраля 2014г., Ольга написала: у дочки обнаружили кисты в щитовидной железе, пьём йодомарин. Одновременно лечимся у невролога, назначен препарат церебрум композитум. В аннотации написано, что он стимулирует процессы регенерации. Не повлияет ли он на рост узелковых образований в щитовидной железе?
Ответ: Уважаемая Ольга, прием гомеопатических препаратов не является противопоказанием при заболеваниях щитовидной железы.

Ирина написала: Здравствуйте. Мы из Череповца. Моей дочери 2 года. 19 января этого года мы попали в больницу с высоким сахаром, вследствие нам был поставлен сахарный диабет 1го типа. Сейчас мы дома. у нас не получается скомпенсировать свой диабет. иногда все признаки гипо налицо, но меряем сахар 14-17. Увеличиваем инсулин, сахар тоже увеличивается. Корректируем еду. Наш врач не комментирует эту ситуацию. Лучше ли нам будет приехать к вам на консультацию или продолжать бороться «с тенями».
Ответ: Уважаемая, Ирина, основной признак гипогликемии – сахар менее 3,3 ммоль/л, соответственно, при гликемии 14-17ммоль/л о гипогликемическом состоянии говорить нельзя. Клинические признаки гипогликемии неспецифичны. Рекомендую пройти повторное обучение в «Школе диабета». Целесообразно наблюдать ребенка у одного постоянного врача-эндокринолога по месту жительства. Однократная разовая консультация малоэффективна.

Юлия написала: Здравствуйте, Евгений Викторович! Дочери поставили диагноз аутоиммунный тиреоидит, анализы: ТТГ 9,9 антитела к ТПО 808,8. Врач в городской поликлинике выписала эутирокс, но сказала, что данная патология полностью не излечивается. Правда ли это, и какие перспективы? Можно ли попасть на прием к Вам или к Безруковой Ж.Г.?
Ответ: Уважаемая Юлия, в настоящее время сказать о каких-либо перспективах излечения в Вашем случае без осмотра ребенка, оценки данных УЗ исследования не представляется возможным. Вы можете записаться ко мне на прием в консультативно-диагностической поликлинике по тел.: 71-04-99, 71-26-33 (расписание приемов, адрес указаны на сайте). С собой нужно иметь все ранее сделанные анализы и направление педиатра.

— отвечает Федюков Евгений Викторович , врач эндокринолог высшей категории, заслуженный врач РФ.

12 ноября 2013г., Татьяна написала: здравствуйте, девочке 13 лет. на днях сдали анализы: ТТГ- 6,89; Тз св. — 3,31; Т4 — 1,06; антитела к ТПО — 9,45по УЗИ: эхопризнаки диффузных изменений структуры ткани щит. железы без увеличения её объема; врач поставил под вопросом диагноз «узел перешейка». Насколько страшен диагноз? как попасть к вам на прием? платно или нет?
Ответ: Уважаемая Татьяна. ТТГ- 6,89 у девочки 13 лет, это больше нормального показателя (N 0,3-3,8-4,5), что говорит о недостатке функции щитовидной железы (скрыто — явно). Диагноза как такового у ребенка нет. Рекомендуем Вам с дочкой посетить прием детского эндокринолога в консультативно-диагностической поликлинике областной детской больницы. С собой нужно иметь форму №112-у, данные УЗИ, имеющиеся на руках результаты анализов. Записаться на прием можно по тел. (8172) 71-26-33(8172) 71-26-33 и 71-04-99. По Вашему желанию возможно посещение платного приема эндокринолога нашей больницы (по средам с 14:00, запись по тел. (8172) 71-65-50(8172) 71-65-50).

Елена написала: Здравствуйте! Моей дочери 8 лет 9 месяцев. У нее растут волосы на руках. немного на спине. После летнего периода (я два месяца ее не видела. она отдыхала у бабушки) я заметила. что появились волосы на ногах и довольно много. Мне кажется (это я заметила и в прошлом году), что летом волос на теле становится больше. Стоит ли бить тревогу.
Ответ: Уважаемая Елена, рекомендуем посетить прием врача эндокринолога для определения необходимости дальнейшего обследования Вашего ребенка. Если Вы проживаете в области — расписание приемов интересующего вас специалиста и телефоны для записи указаны на нашем сайте.

Светлана написала: Делается ли на стационаре проба с диферелином? Диагноз дочери: преждевременное половое развитие. Эндокринолог в поликлинике сказала, что амбулаторно такое исследование не проводится.
Ответ: Уважаемая Светлана, в нашем стационаре данная проба не выполняется. Это исследование можно пройти в клиниках гг. Москвы и С-Петербурга по направлению эндокринолога детской городской поликлиники №1 г. Вологды (для детей, проживающих в Вологде) или эндокринолога областной детской консультативно-диагностической поликлиники (для детей из области).

Ирина написала: Здравствуйте, подскажите пожалуйста, где можно сдать кровь на кариотип, ребёнку 16 лет. мы обследуемся в РДКБ, раньше все анализы брали там, а теперь нужно сдать по м/ж, что-то с финансами связано, в нашей Шексне никакой контактной информации у врачей нет, а у нас в марте последняя инъекция ретаболила вот где-то нужно сдать кариотип, и в апреле с ответом ехать в Москву, заранее спасибо.
Ответ: Уважаемая Ирина, сдать такой анализ (половой хроматин, набор хромосом, кариотипирование) можно по адресу: г.Вологда, ул.Лечебная, д.17, «Центр медицинского консультирования». Предварительно согласовать дату и время сдачи анализа нужно по телефонам (8172) 53-24-72(8172) 53-24-72 или 51- 75-04.

Тиреотропин или гормон, стимулирующий щитовидную железу (S-TSH) – SYNLAB Eesti

TSH (thyroid stimulating hormone) или тиреотропин, – это гликопротеновый гормон передней доли гипофиза, который стимулирует синтез и высвобождение гормонов щитовидной железы тироксина Т4 и трийодтиронина Т3. Синтез TSH стимулирует синтезирующийся в гипоталамусе TRH (thyrotropin releasing hormone) и путем негатив- ной связи тормозит T4 и T3. Определение содержания TSH в сыворотке – это первое исследование, назначаемое при подозрении на гипо- и гипертиреоз.

Показания:

• Диагностика гипотиреоза 
• Диагностика гипертиреоза
• Оценка эффективности гормональной заместительной терапии гормонами щитовидной железы

Метод анализа: Хемилюминисцентный метод

Pеференсные значения смотритe в таблице

Интерпретация результата:

Секреция TSH очень чувствительна к концентрации тироксина в сыворотке. Двукратное изменение в сыворотке Т4 вызывает изменение концентрации TSH в сотню раз. Если концентрация TSH находится вне референтного интервала, то необходимо определение свободного Т4.

Такая тактика обследования не подходит следующим лицам:

• Пациенты с центральным гипотиреозом
• Госпитализированные пациенты, которые получают TSH супрессорную терапию (допамин, глюкокортикоиды)
• Пациенты, которым производится замена заместительной или супрессорной терапии
• Пациенты с острым психиатрическим заболеванием

У 95% здоровых людей значения TSH сыворотки от 0,4 до 2,5 mU/L.

Высокие значения TSH:

• Примарный гипотиреоз – содержание TSH может повышаться уже в субклинической стадии, хотя содержание гормонов щитовидной железы еще в пределах референтного интервала. 
• Аутоиммунный тиреоидит
• Секундарный гипертиреоз – гиперстимуляция щитовидной железы вызвана повреждением гипоталамуса или гипофиза
• Острое воспаление или заболевание
• У лиц старше 65 лет  
• Антитела к рецепторам TSH (TRAK) – резистентность гипофиза к гормонам щитовидной железы 
• Гетерофильные антитела – терапия тироксином не приносит результатов

Низкие значения TSH:

• Примарный гипертиреоз – концентрация TSH снижена (<0,03 mIU/L) по причине избыточной продукции T3 и T4
• Секундарный или терциарный гипотиреоидизм – гипотиреоз, обусловленный гипофизом или гипоталамусом. Производство гормонов щитовидной железы также низкое. 
• Узловая струма
• Пролеченная Базедова болезнь
• Токсическая аденома щитовидной железы

У пациентов с концентрацией TSH больше 2,0 mU/L в последующие 20 лет повышен риск заболеваемости болезнями щитовидной железы. Поэтому значения TSH, попадающие в интервал 2,5 – 4,0 mU/L следует принять за предостережение и повторить анализ через полгода.

У пациентов, регулярно принимающих тироксин, между взятием анализом крови и приемом таблетки должно пройти не менее 4 часов.

Влияние дефицита гормона роста и замещения гормона роста на объем крови и параметры эритроцитов

Резюме: были исследованы объем крови, объем плазмы и масса эритроцитов, параметры эритроцитов, ретикулоциты, сывороточное железо и общая железосвязывающая способность. Обследовано 59 детей с задержкой роста: 27 детей с идиопатическим низким ростом (ISS) и 32 ребенка с изолированным дефицитом гормона роста (GHD). Пятнадцать пациентов с ИБС были обследованы до лечения и снова через 3–6 месяцев после начала лечения гормоном роста, 3 пациента с СГД только до и 14 только во время лечения.Объем крови, объем плазмы и масса эритроцитов были значительно ( P <0,005) уменьшились на 15% у нелеченных пациентов с GHD и были нормальными у детей, обследованных во время лечения гормоном роста, по сравнению со значениями у пациентов с ISS. У 15 пациентов с GHD, изученных до и во время лечения, объем крови, объем плазмы и масса эритроцитов увеличились на 17% до нормальных значений ( P <0,0005) при лечении гормоном роста. Никаких существенных различий между значениями, относящимися к фактической массе тела и скорректированной с учетом роста, выявлено не было.Гематокрит, средний корпускулярный объем и ретикулоциты не изменились. Железо в сыворотке и общая железосвязывающая способность до лечения были нормальными. Железо в сыворотке крови увеличивалось, а общая связывающая способность железа значительно снижалась во время замещения гормона роста. У пары близнецов с карликовостью Рассела-Сильвера и GHD гормон роста увеличивал объем крови, объем плазмы и массу эритроцитов, как и у других пациентов с GHD. У другой пары близнецов с карликовостью Рассела-Сильвера без GHD гормон роста не влиял на объем крови.

Предположение: наши результаты уменьшения объема крови и массы эритроцитов у детей с изолированным GHD и увеличения объема крови и массы эритроцитов во время лечения гормоном роста являются прямым доказательством того, что гормон роста стимулирует эритропоэз. Менее выраженное уменьшение объема крови и массы эритроцитов у наших пациентов по сравнению с литературными данными, полученными для субъектов с пангипопофизом и гипофизеэтомией, может указывать на синергетическое действие гормона роста, тироксина и других гормонов на эритропоэз.

Было обнаружено, что у детей с пангипопитуитаризмом или изолированным GHD объем крови, объем плазмы и масса эритроцитов уменьшаются примерно на 30% по сравнению с нормой (28, 30). Поэтому Shahidi с соавторами (30) рекомендовали проверять объем крови, чтобы различать карликовость, вызванную пангипопитуитаризмом или GHD, и идиопатическим низким ростом. Однако их отчеты включают только одного пациента с изолированным GUD (28) или не делают различий между детьми с изолированным GHD и пангипопитуитаризмом (30).Влияние гормона роста на объем крови при изолированном GHD еще не изучено.

Железо и гипофиз — Thalassemia.com

Sylvia Titi Singer, MD

ЖЕЛЕЗО И МОЙНАЯ ЖЕЛЕЗА:

Можем ли мы диагностировать это на ранней стадии и предотвратить дисфункцию?

Сильвия Тити Сингер, доктор медицинских наук, детский гематолог / онколог

Декабрь 2017

Гипофиз — это небольшой орган, который секретирует несколько гормонов, включая гормон роста (GH), лютеинизирующий гормон. (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).Когда концентрация железа в гипофизе становится слишком высокой, это может вызвать серьезные проблемы в росте нашего организма и репродуктивной системе, например, задержку наступления половой зрелости. Благодаря недавнему прогрессу в технологии МРТ становится возможным измерять перегрузку гипофиза железом и размер железы. Интенсивное хелатирование и тщательный мониторинг функции гипофиза необходимы для поддержания соответствующего уровень гормонов.

1. Низкая интенсивность сигнала гипофиза (стрелка) с размером железы меньше нормального для возраста (3.5 мм) в TDT 12 лет с серьезной перегрузкой железом.
2. Нормальная интенсивность сигнала передней доли гипофиза с нормальным размером гипофиза для возраста (высота 6 мм) у ТДТ 11 лет с легкой перегрузкой железом.

У большинства людей, находящихся на регулярных переливаниях, ежегодно измеряется содержание железа в печени и сердечном железе, и они обращают пристальное внимание на эти цифры, осознавая важность своего здоровья и долголетия. В клинической практике меньше известно о накоплении железа в органах, вырабатывающих гормоны, поджелудочной железе (которая производит инсулин), щитовидной железе и гипофизе.

Гипофиз — это небольшой орган в основании мозга, который секретирует несколько важных гормонов. Среди них лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), которые регулируют репродуктивную систему. ЛГ / ФСГ стимулируют яичники у женщин и яички у мужчин на выработку эстрогена и тестостерона соответственно. Эти гормоны участвуют в половом развитии и в способности производить сперму у мужчин и вызывать овуляцию яйцеклеток (яйцеклеток) у женщин, что позволяет мужчинам стать отцом ребенка, а женщинам — забеременеть.Когда железо накапливается в гипофизе, после определенной концентрации оно снижает секрецию гормонов. В достаточно тяжелых случаях это вызывает состояние, называемое гипогонадотропным гипогонадизмом, при котором у детей наблюдается задержка начала полового созревания, у женщин не наступает менструальный цикл (или он прекращается), а у мужчин выделяется меньше нормального количества сперматозоидов.

Гипогонадизм — наиболее частая эндокринная проблема у пациентов с трансфузионно-зависимой талассемией (TDT), частота которой превышает 50% по данным нескольких крупных исследований.Считается, что продуцирующие гормоны клетки гипофиза особенно чувствительны к токсичности железа. Раннее распознавание загрузки гипофиза железом и низкой секреции гормонов очень важно, потому что гипогонадизм лишь частично обратим за счет интенсивного хелатирования. К сожалению, дисфункцию гипофиза трудно измерить до полового созревания из-за незрелости системы, продуцирующей гормоны.

В последние годы технология МРТ была усовершенствована, что позволило измерить уровень железа в гипофизе (так же, как железо измеряется в сердце), а также размеры и размер железы.Эти результаты можно сравнить с нормальными значениями по возрасту и полу. Хотя МРТ гипофиза является полезным инструментом, она в настоящее время не проводится для клинической оценки.

Имея это в виду, мы провели исследование в Окленде на пациентах старше 10 лет, которые получали регулярные переливания крови. Мы хотели определить возраст и степень отложения железа в гипофизе и понять, когда железа начинает уменьшаться в размерах. Мы проверили, как результаты МРТ влияют на репродуктивные гормоны (ЛГ, ФСГ, эстроген и тестостерон).У женщин также измеряли дополнительный гормон, называемый антимюллеровым гормоном (АМГ), для оценки потенциала фертильности. Мы также исследовали, как перегрузка железом в печени и сердце связана с отложением железа в гипофизе.

Исследование показало, что у пациентов с трансфузионной перегрузкой железом аномальная нагрузка гипофиза железом начинает развиваться в первое десятилетие жизни. Однако критическим периодом является возраст от 10 до 20 лет, поскольку у многих пациентов может быстро накапливаться железо гипофиза, и сначала становится очевидной потеря объема гипофиза.В этом случае потеря объема более значительна в течение третьего десятилетия жизни.

Многие женщины этого возраста (25-40 лет) не имеют менструального цикла и имеют очень низкий уровень АМГ, что позволяет предположить, что спонтанная беременность будет затруднена. Точно так же у мужчин этого возраста низкий уровень ЛГ / ФСГ приводит к очень низким уровням тестостерона, требующим заместительной терапии; у некоторых из них было низкое количество сперматозоидов.

Мы обнаружили, что более высокий уровень железа в гипофизе был связан с уменьшением объема железы; Это означает, что повышенная концентрация железа вызывает сокращение железы, вероятно, из-за прямого токсического воздействия железа на эти чувствительные клетки.

Этот этап важно распознать; возможно, что если повышенное содержание железа в гипофизе будет обнаружено достаточно рано и будет дано более интенсивное хелатирование, можно будет предотвратить дальнейшее необратимое повреждение клеток и сокращение железы. Есть некоторые исключения, так как некоторые пациенты даже с перегрузкой гипофиза железом от умеренной до тяжелой сохраняют нормальный объем и функцию железы.

Отложение железа в гипофизе связано с концентрацией железа в сердце и печени. Мы обнаружили, что высокий уровень сердечного железа (T2 * менее 20 мс) и высокий уровень железа в печени (более 10 мг / грамм сухой массы печени) тесно связаны с уровнем гипофизарного железа, который может вызвать потерю объема желез и гипогонадизм.

Таким образом, отложение железа в гипофизе ускоряется в подростковом возрасте и позже. И перегрузка гипофиза железом, и наличие потери объема независимо связаны с низким уровнем гормонов, гипогонадизмом и низкой фертильностью. При достаточно раннем лечении с помощью интенсивного хелатирования, вероятно, можно будет предотвратить дальнейшее повреждение и необратимую потерю объема. Исследование также предполагает, что поддержание хорошего контроля над печенью и сердечным железом снижает риск отложения железа в гипофизе.Необходимо провести продольное исследование и отслеживать эти параметры с течением времени, чтобы понять эти важные взаимосвязи между гипофизарным железом, железом в других органах и хелатной терапией.

747 52nd Street, Окленд, Калифорния 94609 • Телефон: (510) 428-3347 • Факс: (510) 450-5647
© 2003-2012 Детская больница и исследовательский центр Окленда

Терапия гормоном роста для людей с талассемией

Просмотрите вопрос

Мы рассмотрели доказательства эффективности лечения людей с талассемией гормонами роста.

Фон

Талассемия — это наследственное заболевание крови, вызывающее анемию различной степени тяжести. Людям, страдающим более тяжелыми формами талассемии, с раннего детства необходимы регулярные переливания крови, в результате чего избыточное количество железа накапливается в жизненно важных органах, таких как сердце, печень и железы, секретирующие гормоны (эндокринные железы). Одна из желез, подверженных риску, — это гипофиз, который выделяет гормон роста, который, в свою очередь, регулирует рост и функции человеческого тела.Если выработка гормона роста нарушается из-за отложений железа, пострадавшие дети могут не вырасти очень высокими.

Низкий рост очень распространен среди людей, больных талассемией. Это может быть вызвано различными факторами, включая проблемы с гормоном роста или другими гормонами, недостаточное переливание крови или плохое питание. Синтетический гормон роста — один из способов лечения низкого роста при талассемии, особенно у детей с нарушением выработки гормона роста. Обычно это включает инъекцию гормона роста под кожу (подкожно) несколько дней в неделю в течение определенного периода времени.Однако неясно, дает ли использование синтетического гормона роста какие-либо постоянные или явные преимущества для людей с талассемией.

Дата поиска

В это обновление мы включили доказательства, актуальные на 14 ноября 2019 года.

Характеристики исследования

Мы нашли только одно небольшое испытание для нашего обзора. В него вошли 20 детей с бета-талассемией, которые были значительно ниже, чем положено согласно графикам роста.Десять детей были случайным образом выбраны для ежедневного лечения гормоном роста в дополнение к своему обычному (стандартному) лечению, а остальные 10 детей получали обычное лечение. Следователи фиксировали рост детей и каждые три месяца делали анализы крови. Испытание проводилось в течение одного года.

Ключевые результаты

Скорость роста — это скорость роста ребенка, которая рассчитывается путем измерения разницы в росте за определенный период времени (обычно измеряется в см в год).В этом обзоре дети, получавшие гормон роста в течение одного года, имели более высокую скорость роста (в среднем на 2,28 см в год больше) по сравнению с детьми, которые не получали гормон роста. Другими словами, те, кто получал гормон роста, росли немного быстрее, чем те, кто не принимал гормон роста. Рост ребенка также может быть оценен на основе стандартных диаграмм населения (оценки стандартного отклонения роста). Используя это измерение, у детей, получавших гормон роста, к концу года были оценки, аналогичные показателям детей, не получавших гормон роста.Ни у одного из 20 детей не было побочных эффектов. Хотя не было четкой разницы между группами в пероральном тесте на толерантность к глюкозе через один год, у детей, получавших терапию гормоном роста, уровень глюкозы в крови натощак был выше, но он все еще был в пределах нормы. Испытание не предоставило информации, превышающей годичный период, поэтому мы не знаем, повлияла ли терапия гормоном роста на взрослый рост детей, участвовавших в испытании.

Не было испытаний на людях с талассемией, в которых изучались бы эффекты терапии гормоном роста в течение более длительного периода, в разных дозах или в разных возрастных группах; также не было никаких испытаний, изучающих влияние терапии гормоном роста на рост взрослого человека или общее самочувствие (качество жизни).

Достоверность доказательств

В целом, мы сочли достоверность доказательств описанных выше исходов (краткосрочный рост и побочные эффекты) умеренной, но у нас было серьезное беспокойство по поводу небольшого числа участников.

Выводы

Основываясь на данных одного небольшого исследования с умеренной уверенностью, использование гормона роста может незначительно улучшить некоторые показатели роста.Однако информации об окончательном росте или качестве жизни не было. Необходимы дополнительные испытания, прежде чем можно будет сделать четкий вывод об общих преимуществах и рисках использования гормона роста у людей с талассемией.

Дефицит гормона роста при синдроме Крузона с гидроцефалией | International Journal of Pediatric Endocrinology

Мы проанализировали литературу о частоте гидроцефалии при синдроме Крузона и связи с GHD, был обнаружен только один случай: «Синдром Крузона с низким ростом из-за частичного GHD» [7].Однако с прогрессирующим улучшением и более широким использованием методов визуализации случаи гидроцефалии при синдроме Крузона не редкость. По данным большого исследования Proudman по визуализации центральной нервной системы при синдроме Крузона, проведенного в Южной Австралии [8], вентрикуломегалия присутствовала в 51% доступных рассмотренных случаев. Большинство снимков, сделанных с помощью контрольных компьютерных томографов, не имели прогрессирования даже в случаях тяжелой вентрикуломегалии (гидроцефалии). Существуют различные теории о механизме гидроцефалии.В исследовании Noetzel [9] он предполагает, что гидроцефалия возникает вторично по отношению к дефектному формированию черепа, поэтому разумно, что во многих случаях гидроцефалия не прогрессирует. В большинстве случаев вентрикуломегалия при синдроме Крузона протекает бессимптомно и не требует какого-либо лечения, если нет четких доказательств значительного повышения внутричерепного давления. Лобно-орбитальное продвижение и шунтирующая система — методы выбора [8].

В нашем случае GHD мог привести к задержке роста этого пациента, что не является частым явлением при синдроме Крузона.Является ли GHD результатом гидроцефалии? Было несколько сообщений об эндокринных нарушениях у детей с шунтированной гидроцефалией, таких как преждевременное половое развитие [10, 11] или снижение базальных уровней GH и IGF-1 [12]. Повышенное внутричерепное давление рассматривается как возможная причина дисфункции гипофиза. В серии статей Löppönen et al. [13–16] анализировали особенности роста детей с шунтированной гидроцефалией. Он характеризовался медленным линейным ростом в препубертатном периоде, ускоренным физическим созреванием в период полового созревания и уменьшением конечного роста [13].Было также показано, что это связано с ускоренным пубертатным развитием как у мальчиков, так и у девочек [14]. Кроме того, они изучили сывороточный гормон роста этих пациентов, плазменные концентрации IGF-1 и IGFBP-3. Они пришли к выводу, что снижение секреции гормона роста может способствовать медленному линейному росту и снижению конечного роста, наблюдаемому у этих пациентов [15]. Поскольку была связь с гормоном роста, Löppönen et al. разработали исследование, выполняющее рентгенографию турецкого седла, МРТ гипофиза и тесты на стимуляцию гормона гипофиза в подгруппе этой большой серии (вне) для оценки размера и функциональной способности гипофиза [16].Результаты показали, что у детей с шунтированной гидроцефалией в среднем увеличен размер гипофиза. Около одной трети этих пациентов имели признаки снижения секреции GH и значительно меньшую высоту гипофиза, что, вероятно, способствовало их плохому линейному росту. Увеличение размера гипофиза было связано с повышенной секрецией гонадотропинов, что может привести к раннему половому созреванию у детей с шунтированной гидроцефалией.

Еще одна обзорная статья о нарушениях роста и полового созревания у детей с неопухолевой гидроцефалией дала аналогичные результаты [17].Они пришли к выводу, что центральное раннее половое созревание было наиболее частым эндокринным расстройством у 21 из 31 пациента. В их случаях низкий рост часто был вызван менингомиелоцеле и редко — дефицитом гормона роста.

В нашем случае высота гипофиза на МРТ была не меньше нормы для его возраста, но обнаружен разрыв ножки гипофиза. У него был обнаружен только GHD, но никаких признаков раннего полового созревания. Его гидроцефалия и уродство Киари I оставались неизменными, за исключением того, что мелкие орбиты становились более заметными.У него был сильный проптоз, но его острота зрения была нормальной. Хотя уродство Киари I могло также вызывать головную боль или головокружение [18], его головокружение могло быть вызвано тяжелой ЖДА, поскольку симптомы исчезли после коррекции анемии. Результаты лечения гормоном роста были неудовлетворительными в течение первого полугодия, но улучшились после коррекции ЖДА. Следовательно, помимо соблюдения режима и метода введения гормона роста, следует учитывать и лечить другие основные заболевания, если терапевтический эффект не соответствует ожидаемому.

Есть ли какая-либо связь между GHD и мальформацией Киари I. Таббс и др. сообщили об исследовании, которое показало, что небольшая группа детей с GHD имела небольшую заднюю ямку, которая была похожа на черты пациентов с Киари [19]. Они предположили, что GHD может привести к мальформации Киари I из-за недоразвития задней черепной ямки. В одном из следующих тематических исследований [20], представляя случай 3 братьев, 2 с GHD и Киари и один ни с одним, они представили доказательства этого.Поэтому было бы интересно посмотреть, приводит ли терапия гормона роста к улучшению мальформации Киари. Хотя в нашем случае в хирургии пока нет необходимости, мы надеемся увидеть, что терапия гормона роста способствует улучшению мальформации Киари с помощью ежегодного МРТ-обследования.

Диагноз синдрома Крузона обычно ставится на основании клинических признаков пациента, включая акроцефалию, орбитальный проптоз, гипоплазию средней части лица с носом типа «попугайский клюв», короткую верхнюю губу, высокое узкое небо, узкое расстояние между зубами и прогнатизм [21] .На сегодняшний день показано, что у большинства пациентов есть мутации гена FGFR2 [22]. В анализе мутаций синдрома Крузона у тайваньских пациентов, проведенном Чанге, трое из 12 пациентов несли мутацию Cys342Arg, которая является наиболее частой мутацией, обнаруживаемой у тайваньских пациентов. Второй по частоте, как и в нашем случае, является мутация Cys278Phe [23]. Молекулярный анализ гена FGFR2 может помочь подтвердить и классифицировать диагноз синдрома краниосиностоза.

Систематический обзор и метаанализ осложнений роста у пациентов с большой β-талассемией

Badfar G, Parizad Nasirkandy M, Shohani M, et al.Распространенность низкого роста, недостаточного веса и задержки полового созревания у иранских пациентов с большой талассемией: систематический обзор и метаанализ. Иранский журнал детской гематологии и онкологии . 2017; 7 (4): 245–259.

Баджва Х., Басит Х. Талассемия. 2019.

De Sanctis V, Soliman AT, Canatan D и др. Исследование ICET-A по гипопаратиреозу у пациентов с большой и промежуточной талассемией: предварительный отчет. Acta Bio Medica: Atenei Parmensis . 2017; 88 (4): 435.

Шах С., Фарук Н., Башарат А., Шах М., Мухтияр С., Фархад С. ЧАСТОТА ОСЛОЖНЕНИЙ ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗА У ОСНОВНЫХ ПАЦИЕНТОВ БЕТА-ТАЛАССЕМИИ. Журнал последипломного медицинского института (Пешавар, Пакистан) . 2019; 33 (1).

Эсмаилзаде Ф., Азаркиван А., Эмамголипур С. и др. Экономическое бремя большой талассемии в Иране, 2015 г. Журнал исследований в области здравоохранения .2016; 16 (3): 111.

Safarinejad MR. Оценка качества спермы, эндокринного профиля и оси гипоталамус-гипофиз-яички у пациентов мужского пола с большой гомозиготной β-талассемией. Журнал урологии . 2008; 179 (6): 2327–2332. DOI: https://doi.org/10.1016/j.juro.2008.01.103

GS C, MK S. Модель задержки роста и полового созревания у детей, страдающих бета-талассемией. Журнал педиатрического общества Непала .2016; 36 (1). DOI: https://doi.org/10.3126/jnps.v36i1.14479

Ясин М.А., Солиман А.Т., Де Санктис В. и др. Естественный рост и распространенность эндокринопатий в зависимости от содержания железа в печени (LIC) у взрослых пациентов с большой бета-талассемией (BTM) и серповидно-клеточной анемией (SCD). Acta Bio Medica: Atenei Parmensis . 2018; 89 (Дополнение 2): 33.

Низкая LC. Рост детей с большой β-талассемией. Индийский педиатрический журнал .2005; 72 (2): 159–164. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02760702

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Group P. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. ПЛоС лекарство . 2009; 6 (7): e1000097. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000097

Аль-Ахрас А., Бадр М., Эль-Сафи У и др. Влияние генотипа на эндокринные осложнения у пациентов с β-талассемией. Биомедицинские отчеты .2016; 4 (6): 728–736. DOI: https://doi.org/10.3892/br.2016.646

Хоффман Д.М., О’Салливан А.Дж., Хо К., Бакстер Р. Диагностика дефицита гормона роста у взрослых. Ланцет . 1994; 343 (8905): 1064–1068. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(94)-3

Hasibuan FD, Atmakusuma TD. Корреляция между МРТ T2 * поджелудочной железы и перегрузкой железом у взрослых пациентов с бета-талассемией, зависимых от переливания крови, с задержкой роста: исследование в одном центре в Индонезии. Кровь . 2018; 132 (Приложение 1): 4907–4907. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117794

Институт JB. Инструменты критической оценки Института Джоанны Бриггс для использования в систематических обзорах JBI: контрольный список для исследований распространенности. Шпилька для проверки критической оценки . 2017; 7.

Афшари С., Амери Х., Дауди Р., Ширавани М., Карами Х., Акбари Сари А. Систематический обзор для определения баллов и психометрических свойств EQ-5D-5L при астме. Журнал астмы . 2021 (только что принято): 1–13. DOI: https://doi.org/10.1080/02770903.2021.17

Вазири С., Факури Ф., Мирзаи М., Афшарян М., Азизи М., Араб-Зозани М. Распространенность медицинских ошибок в Иране: систематический обзор и метаанализ. Исследования BMC в области здравоохранения . 2019; 19 (1): 1–11. DOI: https://doi.org/10.1186/s12913-019-4464-8

Резапур А., Фарадонбе С.Б., Алипур В., Юсефванд М. Эффективность реваскуляризационных вмешательств по сравнению с медикаментозной терапией у пациентов с ишемической кардиомиопатией: протокол систематического обзора. Медицина . 2018; 97 (10). DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000009958

Aldemir-Kocabaş B, Tezcan-Karasu G, Bircan İ, Bircan O, Aktaş-Samur A, Yeşilipek MA. Обследование пациентов с большой талассемией на предмет отдаленных эндокринологических осложнений после трансплантации костного мозга. Детская гематология и онкология . 2014; 31 (7): 616–623. DOI: https://doi.org/10.3109/08880018.2014.

5

Алим А., Аль-Момен А.К, Аль-Харакати М.С., Хасан А., Аль-Фаваз И.Гипокальциемия из-за гипопаратиреоза у пациентов с большой β-талассемией. Анналы саудовской медицины . 2000; 20 (5–6): 364–366. DOI: https://doi.org/10.5144/0256-4947.2000.364

Алтинчик А., Акин М. Распространенность эндокринопатий у турецких детей с большой β-талассемией: одноцентровое исследование. Журнал детской гематологии / онкологии . 2016; 38 (5): 389–393. DOI: https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000000573

Айдынок Ю., Даркан С., Полат А. и др.Эндокринные осложнения у пациентов с большой β-талассемией. Журнал тропической педиатрии . 2002; 48 (1): 50–54. DOI: https://doi.org/10.1093/tropej/48.1.50

Канатан Д. Центр талассемии Государственной больницы Анталии: 15 лет опыта (с 1994 по 2008 год). Журнал детской гематологии / онкологии . 2013; 35 (1): 24–27. DOI: https://doi.org/10.1097/MPH.0b013e3182755f1e

Dama LB, Dama SB. Рост детей с талассемией. Бангладешский журнал медицинских наук . 2015; 14 (1): 22–25. DOI: https://doi.org/10.3329/bjms.v14i1.16149

Эль Бешлави А., Абд Эль Дайем С.М., Эль Муги Ф., Абд Эль Гафар Э., Самир Х. Скрининг дефицита гормона роста у пациентов с короткой талассемией и влияние лечения L-карнитином. Архив медицинской науки: AMS . 2010; 6 (1): 90. DOI: https://doi.org/10.5114/aoms.2010.13513

Dayasiri KC, Kulathilake A, Mudiyanse RM.Клинические профили, медицинские осложнения и качество жизни детей с диагнозом «большая талассемия» в клинической больнице Перадении. Sri Lanka Journal of Child Health . 2018; 47 (2): 112–117. DOI: https://doi.org/10.4038/sljch.v47i2.8475

Дайер Д., Салачех М., Мусави Джазайери С.М.Х., Кайдани Г.А., Кадходай Эльядерани М., Шанех С. Уровни тиреотропного гормона и лептина и серьезная задержка роста у пациентов с β-талассемией. Пакистанский журнал медицинских наук .2012; 28 (3): 421–423.

De Sanctis V, Soliman AT, Canatan D и др. Исследование ICET-A о скрытых и возникающих эндокринных осложнениях у пациентов с большой β-талассемией: выводы и рекомендации. Acta Biomedica . 2018; 89 (4): 481–489.

De Sanctis V, Soliman AT, Elsedfy H и др. Дисфункция гонад у взрослых пациентов мужского пола с большой талассемией: обновленная информация для врачей, занимающихся талассемией. Гематология (Амстердам, Нидерланды) .2017; 10 (12): 1095–1106. DOI: https://doi.org/10.1080/17474086.2017.1398080

Дхуиб Н.Г., Бен Халед М., Уэдерни М. и др. Рост и эндокринная функция у основных пациентов тунисской талассемии. Средиземноморский журнал гематологии и инфекционных болезней . 2018; 10 (1): e2018031. DOI: https://doi.org/10.4084/mjhid.2018.031

Domrongkitchaiporn S, Sirikulchayanonta V, Angchaisuksiri P, Stitchantrakul W, Kanokkantapong C, Rajatanavin R.Нарушения минеральной плотности костной ткани и гистологии костей при талассемии. Журнал исследований костей и минералов: официальный журнал Американского общества исследований костей и минералов . 2003; 18 (9): 1682–1688. DOI: https://doi.org/10.1359/jbmr.2003.18.9.1682

Doulgeraki A, Athanasopoulou H, Voskaki I, et al. Оценка здоровья костей у детей и подростков с гомозиготной бета-талассемией: значение для практики. J Педиатр Hematol Oncol .2012; 34 (5): 344–348. DOI: https://doi.org/10.1097/MPH.0b013e3182431ddb

Эшраги П., Тамаддони А., Зарифи К., Мохаммадхасани А., Аминзаде М. Функция щитовидной железы у пациентов с большой талассемией: связано ли это с ростом и хелатотерапией? Каспийский журнал внутренней медицины . 2011; 2 (1): 189–193.

Фахим FM, Саад К., Аскар Э.А., Элдин ЭН, Табет АФ. Параметры роста и статус витамина D у детей с большой талассемией в Верхнем Египте. Международный журнал гематологии-онкологии и исследований стволовых клеток . 2013; 7 (4): 10–14.

Fica S, Albu A, Vladareanu F, et al. Эндокринные расстройства при большой β-талассемии: данные поперечного сечения. Acta Endocrinology . 2005; 1 (2): 201–212.

Гарсия-Майор Р., Андраде Оливье А., Фернандес Каталина П., Кастро М., Рего Ираэта А., Репарас А. Линейный рост у детей с талассемией, получавших интенсивную хелатную терапию.Продольное исследование. Гормональные исследования . 1993; 40 (5–6): 189–193. DOI: https://doi.org/10.1159/000183793

Гранди Р.Г., Вудс К.А., Сэвидж, Миссури, Эванс, JP. Связь эндокринопатии с железохелатным статусом у молодых пациентов с большой талассемией. Архив детских болезней . 1994; 71 (2): 128–132. DOI: https://doi.org/10.1136/adc.71.2.128

Гулати Р., Бхатия V, Агарвал СС. Раннее начало эндокринных нарушений при большой бета-талассемии в развивающейся стране. Журнал детской эндокринологии и метаболизма: JPEM . 2000; 13 (6): 651–656. DOI: https://doi.org/10.1515/JPEM.2000.13.6.651

Гурлек Гекчебай Д., Озбек Н., Язал Эрдем А и др. Влияние трансплантации стволовых клеток на минеральную плотность костей и статус витамина D у детей с большой талассемией. Детская трансплантация . 2017; 21 (3). DOI: https://doi.org/10.1111/petr.12876

Хабеб А.М., Аль-Хавсави З.М., Морси М.М. и др.Эндокринопатии при большой бета-талассемии. Распространенность, факторы риска и возраст на момент постановки диагноза в Северо-Западной Саудовской Аравии. Саудовский медицинский журнал . 2013; 34 (1): 67–73.

Хамида А., Рахмах Р., Азми Т., Азиз Дж., Джамал Р. Низкий рост и укорочение туловища у больных талассемией, зависимой от переливания крови: результаты исследования центра талассемии в Малайзии. Журнал тропической медицины и общественного здравоохранения Юго-Восточной Азии . 2001; 32 (3): 625–630.

Хамидие А.А., Мохсени Ф., Бехфар М. и др.Краткосрочная оценка эффектов HSCT на оси гипоталамус-гипофиз у детей с талассемией. Архивы иранской медицины . 2018; 21 (2): 56–60.

Hattab FN. Модели физического роста и развития зубов у иорданских детей и подростков с большой талассемией. Журнал устной науки . 2013; 55 (1): 71–77. DOI: https://doi.org/10.2334/josnusd.55.71

Ибрагим М.Н., Ансари С.Х., Шакур И. и др.Эндокринные осложнения у больных талассемией и их связь с генотипом. Пакистанский педиатрический журнал . 2017; 41 (3): 125–130.

Исик П., Ярали Н., Тавил Б. и др. Эндокринопатии у турецких детей с большой бета-талассемией: результаты исследования в одном центре. Педиатр Hematol Oncol . 2014; 31 (7): 607–615. DOI: https://doi.org/10.3109/08880018.2014.898724

Джайн М., Синха Р.С., Челлани Х., Ананд Н.К.Оценка функций щитовидной железы и ее роли в росте тела при большой талассемии. Индийская педиатрия . 1995; 32 (2): 213–219.

Канбур I, Чандра П., Солиман А. и др. Высокие концентрации железа в печени (LIC) у 24 пациентов с большой бета-талассемией: корреляция с ферритином в сыворотке крови, ферментами печени и эндокринными осложнениями. Средиземноморский журнал гематологии и инфекционных болезней . 2018; 10 (1): e2018062. DOI: https://doi.org/10.4084/mjhid.2018.062

Карамифар Х., Бахманьяр М., Де Санктис В., Карими М. Концентрации лептина и грелина в сыворотке крови у пациентов с большой и средней талассемией, а также у здоровых субъектов. Rivista Italiana di Medicina dell’Adolescenza . 2010; 8 (2): 29–33.

Карамифар Х., Шахриари М., Амирхакими Г. Линейная недостаточность роста у пациентов с β-талассемией: зависит ли это от гормона роста? Иранский журнал медицинских наук . 2002; 27 (2): 47–50.

Karamifar H, Shahriari M, Amirhakimi GH. Нарушение полового созревания и линейного роста при большой бета-талассемии. Турецкий гематологический журнал: официальный журнал Турецкого общества гематологов . 2005; 22 (2): 65–69.

Karydis I, Karagiorga-Lagana M, Nounopoulos C, Tolis G. Базальный и стимулированный уровни гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I), IGF-I и IGF-связывающих белков при большой бета-талассемии . Журнал детской эндокринологии и метаболизма: JPEM . 2004; 17 (1): 17–25. DOI: https://doi.org/10.1515/JPEM.2004.17.1.17

Каттамис С., Тулиатос Н., Хайдас С., Матсаниотис Н. Рост детей с талассемией: влияние различных режимов переливания. Архив детских болезней . 1970; 45 (242): 502. DOI: https://doi.org/10.1136/adc.45.242.502

Кван Е.Ю., Ли А.С., Ли А.М. и др. Поперечное исследование роста, полового созревания и эндокринной функции у пациентов с большой талассемией в Гонконге. Журнал педиатрии и здоровья ребенка . 1995; 31 (2): 83–87. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1440-1754.1995.tb00752.x

Lau KY, Chan YL, Lam WW, Li CK, Metreweli C. Оценка гипофиза и гипоталамуса с помощью магнитно-резонансной томографии у детей с талассемией и повышенным уровнем ферритина в сыворотке. Журнал педиатрии и здоровья ребенка . 1998; 34 (5): 463–466. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1440-1754.1998.00276.x

Li CK, Chik KW, Wong GW, Cheng PS, Lee V, Shing MM.Рост и эндокринная функция после трансплантации костного мозга по поводу большой талассемии. Педиатр Hematol Oncol . 2004; 21 (5): 411–419. DOI: https://doi.org/10.1080/088800104

132

Низкая LC. Рост, половое созревание и эндокринная функция при большой бета-талассемии. Журнал детской эндокринологии и метаболизма: JPEM . 1997; 10 (2): 175–184. DOI: https://doi.org/10.1515/JPEM.1997.10.2.175

Low LC, Kwan EY, Lim YJ, Lee AC, Tam CF, Lam KS.Лечение гормоном роста маленьких китайских детей с большой бета-талассемией без дефицита GH. Клиническая эндокринология . 1995; 42 (4): 359–363. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1995.tb02643.x

Low LCK, Postel-Vinay MC, Kwan EYW, Cheung PT. Связывающий белок сывороточного гормона роста (GH), IGF-I и IGFBP-3 у пациентов с большой β-талассемией и влияние лечения GH. Клиническая эндокринология . 1998; 48 (5): 641–646. DOI: https: // doi.org / 10.1046 / j.1365-2265.1998.00470.x

Madeddu G, Dore A, Marongiu A, Langer-Costanzi M. ЗАМЕДЛЕНИЕ РОСТА, СОЗРЕНИЕ СКЕЛЕТА И ФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ С ГОМОЗИГНОЙ ТАЛАССЕМИЕЙ. Клиническая эндокринология . 1978; 8 (5): 359–365. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1978.tb02169.x

Mahachoklertwattana P, Yimsumruay T, Poomthavorn P, Chuansumrit A, Khlairit P. Острые эффекты переливания крови на уровни гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 у детей с талассемией. Гормональные исследования в педиатрии . 2011; 75 (4): 240–245. DOI: https://doi.org/10.1159/000321189

Масала А., Атзени М.М., Алагна С. и др. Секреция гормона роста у пациентов с политрансфузией в препубертатном периоде с гомозиготной бета-талассемией. Эффект длительной терапии рекомбинантным GH (recGH). Журнал эндокринологических исследований . 2003; 26 (7): 623–628. DOI: https://doi.org/10.1007/BF03347019

Меттананда С., Патираджа Х., Пейрис Р. и др.Связанное со здоровьем качество жизни среди детей с большой трансфузионной бета-талассемией и гемоглобином E бета-талассемией в Шри-Ланке: исследование случай-контроль. Здоровье и качество жизни . 2019; 17 (1): 137. DOI: https://doi.org/10.1186/s12955-019-1207-9

Mirhosseini NZ, Shahar S, Ghayour-Mobarhan M, et al. Костные осложнения трансфузионной бета-талассемии у детей и подростков. Журнал костного и минерального обмена .2013; 31 (4): 468–476. DOI: https://doi.org/10.1007/s00774-013-0433-1

Mirhosseini NZ, Shahar S, Ghayour-Mobarhan M, et al. Факторы, влияющие на нутритивный статус педиатрических пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией. Средиземноморский журнал питания и метаболизма . 2013; 6 (1): 45–51. DOI: https://doi.org/10.1007/s12349-012-0112-0

Moayeri H, Oloomi Z. Распространенность нарушения роста и полового созревания в отношении секреции гормона роста и гонадотропинов при большой бета-талассемии. Архивы иранской медицины . 2006; 9 (4): 329–334.

Мохсени Ф., Мохаджери-Тегерани М.Р., Лариджани Б., Хамиди З. Связь между МПК и биохимическими, трансфузионными и эндокринологическими параметрами у детей с талассемией. Архивы остеопороза . 2014; 9: 174. DOI: https://doi.org/10.1007/s11657-014-0174-3

Mousa AA, Ghonem M, Elhadidy el HM, et al. Обнаружение перегрузки железом с помощью МРТ гипофиза и печени у пациентов с талассемией, низким ростом и гипогонадизмом. Эндокринные исследования . 2016; 41 (2): 81–88. DOI: https://doi.org/10.3109/07435800.2015.1068796

Набавизаде С.Х., Ануширавани А., Хагбин С. Оценка параметров роста у пациентов с большой талассемией. Гематология (Амстердам, Нидерланды) . 2007; 12 (5): 445–447. DOI: https://doi.org/10.1080/10245330701384278

Наджафипур Ф., Алиасгарзаде А., Агамохамадзаде Н. и др. Поперечное исследование метаболических и эндокринных осложнений при большой бета-талассемии. Энн Сауди Мед . 2008; 28 (5): 361–366. DOI: https://doi.org/10.5144/0256-4947.2008.361

Озкан А., Арсланоглу И., Йорук А., Тимур С. Оценка секреции гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I у детей с талассемией. Индийская педиатрия . 2001; 38 (5): 534–539.

Перера Нью-Джерси, Лау Н.С., Мэтьюз С., Уэйт С., Хо П.Дж., Катерсон, ID. Обзор эндокринопатий, связанных с большой бета-талассемией. Журнал внутренней медицины . 2010; 40 (10): 689–696. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1445-5994.2010.02254.x

Поджи М., Паскуччи С., Монти С. и др. Распространенность дефицита гормона роста у взрослых пациентов с политрансфузией бета-талассемии и корреляция с параметрами трансфузии и хелатирования. Журнал эндокринологических исследований . 2010; 33 (8): 534–538. DOI: https://doi.org/10.1007/BF03346643

Рот С., Пекрун А., Барц М. и др.Низкий рост и задержка полового развития при большой талассемии: доказательства гипоталамической нейросекреторной дисфункции секреции гормона роста и дефектной секреции гонадотропина гипофизом. Европейский педиатрический журнал . 1997; 156 (10): 777–783. DOI: https://doi.org/10.1007/s004310050711

Safarinejad MR. Репродуктивные гормоны и ось гипоталамус-гипофиз-яичники у пациенток с гомозиготной большой бета-талассемией. J Педиатр Hematol Oncol .2010; 32 (4): 259–266. DOI: https://doi.org/10.1097/MPH.0b013e3181cf8156

Saffari F, Mahyar A, Jalilolgadr S. Эндокринные и метаболические нарушения у пациентов с бета-талассемией. Каспийский журнал внутренней медицины . 2012; 3 (3): 466–472.

Сака Н., Чюкюр М., Бундак Р., Анак С., Нейзи О., Гедикоглу Г. Рост и половое созревание при большой талассемии. Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 1995; 8 (3): 181–186.DOI: https://doi.org/10.1515/JPEM.1995.8.3.181

Шах С., Фарук Н., Башарат А., Шах М., Мухтияр С. Частота осложнений перегрузки железом у пациентов с большой бета-талассемией. Журнал последипломного медицинского института . 2019; 33 (1): 30–33.

Шалитин С., Карми Д., Вайнтроб Н. и др. Уровень ферритина в сыворотке как предиктор нарушения роста и полового созревания у пациентов с большой талассемией. Европейский гематологический журнал .2005; 74 (2): 93–100. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.2004.00371.x

Шамширсаз А.А., Бекхейрня М.Р., Камгар М. и др. Метаболические и эндокринологические осложнения при большой бета-талассемии: многоцентровое исследование в Тегеране. BMC эндокринные расстройства . 2003; 3 (1): 4. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6823-3-4

Шарма Р., Сет А., Чандра Дж. И др. Эндокринопатии у подростков с большой талассемией, получающих пероральную терапию хелатирующими препаратами железа. Педиатрия и международное здоровье детей . 2016; 36 (1): 22–27. DOI: https://doi.org/10.1179/2046

4Y.0000000160

Солиман А.Т., Абушахин А., Абохезейма К. и др. Возрастные изменения IGF-I и генерация IGF-I при большой талассемии. Обзоры детской эндокринологии: PER . 2011; 8 Дополнение 2: 278–283.

Солиман А.Т., Халафаллах Х., Ашур Р. Рост и факторы, влияющие на него при большой талассемии. Гемоглобин .2009; 33 Дополнение 1: S116–126. DOI: https://doi.org/10.3109/03630260

7781

Вичинский Э, Бутенский Э, Фунг Э и др. Сравнение органной дисфункции у переливаемых пациентов с SCD или бета-талассемией. Американский гематологический журнал . 2005; 80 (1): 70–74. DOI: https://doi.org/10.1002/ajh.20402

Vidergor G, Goldfarb AW, Glaser B, Dresner-Pollak R. Резерв гормона роста у взрослых пациентов с бета-талассемией. Эндокринная .2007; 31 (1): 33–37. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-007-0018-7

Vogiatzi MG, Macklin EA, Trachtenberg FL, et al. Различия в распространенности нарушений роста, эндокринных нарушений и нарушений витамина D среди различных синдромов талассемии в Северной Америке. Британский гематологический журнал . 2009; 146 (5): 546–556. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2009.07793.x

Wu KH, Tsai FJ, Peng CT. Дефицит гормона роста (GH) у пациентов с большой бета-талассемией и эффективность лечения рекомбинантным GH. Анналы гематологии . 2003; 82 (10): 637–640. DOI: https://doi.org/10.1007/s00277-003-0712-3

Яман А., Исик П., Ярали Н. и др. Общие осложнения у больных бета-талассемией. UHOD — Uluslararasi Hematoloji-Onkoloji Dergisi . 2013; 23 (3): 193–199. DOI: https://doi.org/10.4999/uhod.12005

Ясин М.А., Солиман А.Т., Де Санктис В. и др. Естественный рост и распространенность эндокринопатий по отношению к содержанию железа в печени (LIC) у взрослых пациентов с большой бета-талассемией (BTM) и серповидноклеточной болезнью (SCD). Acta bio-medica: Atenei Parmensis . 2018; 89 (2-с): 33–40.

Инь XL, Ву ZK, Хэ YY, Чжоу TH, Чжоу YL, Чжан XH. Лечение и осложнения большой талассемии в Гуанси, Южный Китай. Кровь и рак у детей . 2011; 57 (7): 1174–1178. DOI: https://doi.org/10.1002/pbc.23101

Taher AT, Saliba AN. Перегрузка железом при талассемии: разные органы с разной скоростью. Гематология 2014, Книга Образовательной программы Американского общества гематологии.2017; 2017 (1): 265–271. DOI: https://doi.org/10.1182/asheducation-2017.1.265

Eghbali A, Taherahmadi H, Shahbazi M, Bagheri B, Ebrahimi L. Связь между уровнем ферритина в сыворотке, МРТ сердца и печени T2-star у пациентов с большой β-талассемией. Иранский журнал детской гематологии и онкологии . 2014; 4 (1): 17.

Азами М., Никпай С., Абангах Г., Сайехмири К. Оценка частоты спленэктомии и частоты регулярной хелатной терапии железом у пациентов с большой талассемией в Иране: метаанализ. Научный журнал Ирана Орган для переливания крови . 2016; 13 (2): 146–155.

Casale M, Citarella S, Filosa A и др. Эндокринная функция и заболевания костей при длительной хелатной терапии деферасироксом у пациентов с большой талассемией. Американский гематологический журнал . 2014; 89 (12): 1102–1106. DOI: https://doi.org/10.1002/ajh.23844

Rodda C, Reld E, Johnson S, Doery J, Matthews R, Bowden D. Низкий рост при гомозиготной талассемии происходит из-за непропорционального укорочения туловища. Клиническая эндокринология . 1995; 42 (6): 587–592. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1995.tb02684.x

De Sanctis V. Рост и половое созревание и его управление при талассемии. Гормональные исследования . 2002; 58 Дополнение 1: 72–79. DOI: https://doi.org/10.1159/000064766

Тиосано Д., Хохберг З. Эндокринные осложнения талассемии. Журнал эндокринологических исследований . 2001; 24 (9): 716–723.DOI: https://doi.org/10.1007/BF03343916

Де П, Мистри Р., Райт С. и др. Обзор эндокринных нарушений при талассемии. Открытый журнал эндокринных и метаболических заболеваний . 2014; 2014.

Марселла М., Пепе А., Боргна-Пигнатти С. Лучшая выживаемость и меньшая сердечная заболеваемость у пациенток с большой талассемией: обзор литературы. Анналы Нью-Йоркской академии наук . 2010; 1202 (1): 129–133.DOI: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05588.x

Пепе А., Гамберини М.Р., Миссере М. и др. Гендерные различия в развитии сердечных осложнений: многоцентровое исследование в большой когорте пациентов с основной талассемией для оптимизации сроков кардиологического наблюдения. Британский гематологический журнал . 2018; 180 (6): 879–888. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.15125

Хашеми А., Гилиан Р., Голестан М., Ахаван Г.М., Заре З., Дехгани М.А.Изучение роста у больных талассемией и его корреляция с уровнем ферритина в сыворотке. 2011.

Хамида А., Арини М., Зарина А., Зулкифли С., Джамал Р. Скорость роста у пациентов с трансфузионно-зависимой препубертатной талассемией: результаты из центра талассемии в Малайзии. Журнал тропической медицины и общественного здравоохранения Юго-Восточной Азии . 2008; 39 (5): 900–905.

Borgna-Pignatti C, Gamberini MR. Осложнения большой талассемии и их лечение. Гематологическая экспертиза . 2011; 4 (3): 353–366. DOI: https://doi.org/10.1586/ehm.11.29

Cario H, Stahnke K, Sander S, Kohne E. Эпидемиологическая ситуация и лечение пациентов с большой талассемией в Германии: результаты немецкого многоцентрового исследования β-талассемии. Анналы гематологии . 2000; 79 (1): 7–12. DOI: https://doi.org/10.1007/s002770050002

Хассан Т., Закария М., Фати М. и др. Связь между генотипом и осложнениями заболевания у египетских пациентов с бета-талассемией: перекрестное исследование. Научные отчеты . 2018; 8 (1): 1–9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-36175-9

В центре внимания тестостерон, IGF-1 и гормоны щитовидной железы

Анемия — это многофакторное заболевание, распространенность которого увеличивается у обоих полов после пятого десятилетия жизни. Это широко распространенное явление среди пожилых людей и в одной трети случаев остается «необъяснимым». Процесс старения также характеризуется «множественной гормональной дисрегуляцией» с нарушением работы гонад, надпочечников и соматотропной системы.Экспериментальные исследования показывают, что анаболические гормоны, такие как тестостерон, IGF-1 и гормоны щитовидной железы, способны увеличивать эритроидную массу, синтез эритропоэтина и биодоступность железа, что подчеркивает потенциальную роль множественных гормональных изменений в анемии старения. Эпидемиологические данные более последовательно подтверждают связь между низким уровнем тестостерона и анемией у взрослых людей старшего возраста. Низкий уровень IGF-1 был особенно связан с анемией в педиатрической популяции и с широким спектром заболеваний.Имеются также доказательства связи между гормонами щитовидной железы и отклонениями гематологических параметров при явных заболеваниях щитовидной железы и эутиреоиде, при этом данные о субклинических статусах ограничены. Хотя РКИ продемонстрировали положительный эффект, более сильный для тестостерона и оси GH-IGF-1 и менее очевидный для гормонов щитовидной железы, в улучшении различных гематологических параметров, нет четких доказательств полезности гормонального лечения для улучшения анемии у пожилых людей. Таким образом, необходимы дополнительные клинические и исследовательские усилия, чтобы изучить влияние гормонов на анемию у пожилых людей.

1. Введение

1.1. Анемия и необъяснимая анемия у пожилых людей

Анемия — это многофакторное заболевание, распространенность которого увеличивается у обоих полов после пятого десятилетия жизни и становится широко распространенным явлением у пожилых людей [1]. Предполагаемая распространенность анемии сильно варьируется в зависимости от исследуемой популяции, условий исследования и состояния здоровья, а также критериев для определения анемии [2]. Диагноз чаще ставится на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованных в 1968 г., когда концентрация гемоглобина (Hb) <12 г / дл и <13 г / дл у небеременных женщин и мужчин, соответственно [3].По данным Третьего национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES III) с использованием определения ВОЗ, распространенность анемии оценивается примерно у 11% пожилых мужчин, проживающих в общинах, и у 10,2% женщин, что превышает 40% среди пожилых мужчин. старое население (85 лет и старше) [4]. Интересно, что анемия чаще встречается у жителей домов престарелых, чем у пожилых людей [2, 5, 6].

У пожилых людей анемия вызывается различными факторами, включая дефицит питательных веществ (железа, фолиевой кислоты и витамина B12), скрытое кровотечение, почечную дисфункцию и хронические воспаления / заболевания [7].Однако данные сообщают, что примерно у одной трети пожилых людей с анемией детерминанты этого состояния не могут быть четко определены, и анемия определяется как «необъяснимая» (UA) [8]. Анемия «sine causa» обычно легкая (с уровнем гемоглобина примерно на 1 г / дл ниже стандарта ВОЗ), характеризуется нормальным размером эритроцитов без признаков внутрисосудистой деструкции или морфологических особенностей [7]. Все эти характеристики делают это состояние нечасто регистрируемым до 75% случаев [9].

Хотя легкая анемия хорошо переносится молодыми и взрослыми людьми, это состояние у пожилых является предиктором прогрессирующего снижения физической работоспособности и мышечной силы [10, 11], а также повышенного риска повторных падений [12], слабость [13], когнитивные нарушения [14] и госпитализация [15, 16].

Более того, в крупных проспективных популяционных исследованиях, проведенных среди пожилых людей, проживающих в общинах, была выявлена ​​анемия как фактор риска смерти, независимо от мультиморбидности [17, 18].Связь между легкой анемией и множественными неблагоприятными исходами также была показана среди уязвимого класса людей, например, с хронической сердечной недостаточностью [19], хроническим заболеванием почек [20] и сахарным диабетом [21]. Однако до сих пор неясно, играет ли анемия причинную роль в развитии нежелательных явлений или является лишь маркером бремени болезни [22].

1.2. Факторы, способствующие развитию UA у пожилых людей: роль «множественной гормональной дисрегуляции»

Попытки понять патофизиологию так называемой анемии старения были специально нацелены на различные физиологические возрастные изменения, включая устойчивость к эритропоэтину (ЭПО) и снижение пролиферативной способности стволовых клеток костного мозга, старение стволовых клеток, нарушение функции почек, миелодисплазия (МДС) и хроническое воспаление с более высокими циркулирующими уровнями провоспалительных цитокинов [8, 23, 24].Эти способствующие факторы могут привести к изменениям в производстве красных кровяных телец и выживаемости красных кровяных телец.

Среди факторов, предрасполагающих к анемии, недавние исследования подчеркивают роль гепсидина, гормона, регулирующего железо, который на более высоких уровнях, по-видимому, способствует как секвестрации железа ретикулоэндотелиальными клетками, так и изменению опосредованного ферропортином всасывания железа в кишечнике [25]. Однако роль гепсидина в возникновении UA все еще остается спорной [26].

Интересно, что возрастное снижение уровня андрогенов недавно было причислено к факторам, участвующим в патогенезе так называемого UA у пожилых [27, 28].Эпидемиологические исследования и несколько клинических испытаний показали потенциальную связь между уровнем гемоглобина и тяжестью андрогенной недостаточности [29]. Сывороточный инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и белок 3, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-3), тиреотропный гормон (ТТГ), L-трийодтиронин (T3) и L-тироксин (T4) уровни, по-видимому, также участвуют в поддержании концентрации гемоглобина в физиологических и патологических условиях (рис. 1).

Таким образом, анаболические гормоны, уровни которых постепенно снижаются в процессе старения, могут представлять собой вероятную причину анемии, если исключены другие причинные пути.Интересно, что модель старения часто характеризуется одновременным дефицитом анаболических гормонов. Множественная гормональная «дисрегуляция» — более частое явление, чем единичное гормональное нарушение у пожилых людей [30]. Это явление в основном затрагивает гонадные, надпочечниковые и соматотропные оси с последующим снижением концентраций тестостерона (T), дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S) и IGF-1 соответственно [30], что приводит к анаболической недостаточности, важной детерминанте ускоренный процесс старения [30].Недавно появились данные о том, что анаболические гормоны не действуют независимо друг от друга и могут иметь синергетический эффект [30]. Хорошо известно, что T в основном действует как анаболический агент, в то время как GH оказывает антикатаболический эффект [31]. IGF-1 также можно рассматривать как перекресток многих стимулов, включая DHEAS и T [30]. Данные Hagenfeldt и его коллег [32] предполагают, что терапия андрогенами способна повышать уровень IGF-1, который может представлять собой важный медиатор действия T.

Множественное гормональное нарушение, а не дефицит одного анаболического гормона, было определено как надежный биомаркер состояния здоровья пожилых людей [33].Данные исследования старения в районе Кьянти (InCHIANTI) документально подтвердили, что параллельное снижение уровней T, DHEAS и IGF-1 независимо предсказывает шестилетнюю смертность у пожилых мужчин [33].

Согласно этой концепции частичный отказ одной гормональной системы может быть компенсирован одной или несколькими параллельными системами без значительных пагубных клинических эффектов, что позволяет предположить, что единичное гормональное нарушение не является специфическим прогностическим параметром у пожилых людей.

Данные были особенно сосредоточены на эритропоэтических свойствах одного анаболического агента (T, IGF-1, гормонов щитовидной железы или эстрадиола) с ограниченными доказательствами вклада нескольких анаболических путей в патогенез анемии.

Таким образом, мы выполнили точный обзор литературы с использованием PubMed до марта 2015 года, выбрав наблюдательные исследования на людях, изучающие гормональный вклад (тестостерон, IGF-1 и гормоны щитовидной железы) в анемию пожилых людей обоих полов. В этом обзоре исследования представлены в соответствии с поперечным и продольным дизайном и положительным или нейтральным влиянием на различные гематологические параметры. Мы также проанализировали клинические испытания, в которых гематологические индексы были основным или вторичным исходом.

2. Тестостерон и анемия

2.1. Возможные механизмы

Роль андрогенов на эритропоэз известна с 1941 года [34], когда до появления рекомбинантного ЭПО человека они представляли собой основные фармакологические агенты в лечении анемии хронической и терминальной стадии почечной недостаточности, а также апластическая анемия [35, 36].

Исследования in vitro и на животных показали роль андрогенов в увеличении массы эритроидов, синтезе ЭПО и биодоступности железа.В культурах костного мозга андрогены стимулируют кроветворение [37–39], а также улучшают образование эритроидных и миелоидных колоний в полутвердых культурах [40, 41]. Однако миелостимулирующие эффекты андрогенов, по-видимому, нацелены на более зрелые предшественники эритроидов, а не на гемопоэтические стволовые клетки или незрелые клетки-предшественники [42]. В культурах клеток человека T оказывает прямое влияние на выживание эритробластов костного мозга и предшественников эритроцитов [28, 43, 44], связываясь с ядерным рецептором андрогенов (AR) [45]. Интересно, что предварительная обработка клеток костного мозга ципротероном и флутамидом, селективными конкурентными блокаторами ядерного AR [46], полностью подавляет благотворное влияние T на эритроидные взрывообразующие единицы и колониеобразующие единицы.У мышей введение Т увеличивает уровни гемоглобина и гематокрит, а также количество гранулоцитов и тромбоцитов, с большим эффектом в самой старой экспериментальной группе [47, 48].

Большая часть эритропоэтической активности Т, по-видимому, опосредована стимуляцией секреции ЭПО [49–51] и модуляцией чувствительности клеток-предшественников эритроидов к ЭПО, что в целом приводит к увеличению продукции эритроцитов. Исследования in vitro документально подтвердили стимулирующие свойства андрогенов на синтез эритроцитов, блокируемые инъекцией антител против ЭПО [52].Более того, эритроидные клетки-предшественники мышей, получавших Т, проявляли повышенный пролиферативный ответ на ЭПО [37, 46]. Однако умеренное увеличение концентраций ЭПО также наблюдалось у пациентов, прошедших терапию тотальной андрогенной блокадой (краткосрочной и долгосрочной), после снижения уровня гемоглобина в сыворотке крови, независимо от концентрации Т в сыворотке [53]. Имеются данные о том, что Т увеличивает уровни ЭПО, модулируя гипоксию или гипоксическое восприятие, которое, как известно, стимулирует секрецию ЭПО [54]. Следовательно, многие эффекты, вызванные T (включая повышение гемоглобина и гематокрита, увеличение 2,3-бисфосфоглицерата красных кровяных телец и увеличение мышечной капиллярности), увеличивают чистую доставку кислорода к тканям [55].С другой стороны, T может влиять на секрецию ЭПО посредством прямого воздействия на уровне перитубулярных фибробластов почек [56], устанавливая новую «контрольную точку» ЭПО / Hb. Аналогичное явление наблюдается при посттрансплантационном эритроцитозе, почечной дисфункции и некоторых популяциях, живущих на большой высоте [57]. Напротив, другие данные описывают прямое действие Т в синтезе ЭПО, вызванном гипоксией. Эти исследования не показывают влияния Т на транскрипцию ЭПО в клетках Hep3B, линии клеток, секретирующих ЭПО, очень чувствительных к гипоксическим стимулам [58].

Однако для объяснения роли дефицита Т в снижении уровня гемоглобина и гематокрита были предложены другие механизмы, кроме ЭПО. Исследования на животных [59, 60] и человеке [61] показали, что тестостерон может влиять на биодоступность и утилизацию железа.

Guo и его коллеги [55] недавно заявили, что повышенные уровни трансферрина и пониженная концентрация ферритина в сыворотке могут объяснить повышенную концентрацию Hb, наблюдаемую после введения T. Однако заместительная Т-терапия Т-пропионатом кажется более эффективной для стимуляции эритропоэза, когда установлено хроническое введение [62].

Хорошо известно, что концентрация трансферрина в сыворотке отражает статус железа в организме и поглощение трансферрина эритроидом, а также общую активность эритроидов [63]. Альтернативная гипотеза предполагает роль в подавлении гепсидина, фактора гормона, регулирующего железо, в Т-связанном эритроцитозе. Тестостерон может снижать уровень гепсидина за счет снижения воспалительных цитокинов, особенно интерлейкина-6 (IL-6) [64]. Известно, что повышенные уровни IL-6 отрицательно влияют на эритропоэз [64], также увеличивая продукцию гепсидина печенью через ген HAMP [7, 65, 66].Очень хорошо задокументировано, что T проявляет противовоспалительные свойства, ингибируя провоспалительный фактор ядерной транскрипции каппа B (NF κ B) [67] и экспрессию медиатора воспаления IL-6. Культуры клеток костного мозга, обработанные сывороткой от пациентов, страдающих хроническим заболеванием, показали подавление эритроидных колониеобразующих единиц (КОЕ-Э) [68]. Интересно, что этот эффект полностью изменился после введения антител против TNF α и IFN γ [68].В эритроидных клетках, обработанных Т, наблюдалось увеличение экспорта железа из селезенки и доступности железа для синтеза гемоглобина как следствие подавления гепсидина и усиления ферропортина (основного экспортера клеточного железа) [59].

Исследования на мышах с генетическими изменениями регуляторных генов железа, включая инактивирующие мутации в гене, кодирующем гепсидин (HAMP), показали временную полицитемию [69].

2.2. Исследования на людях

Ряд эпидемиологических исследований на людях выдвинули гипотезу о взаимосвязи между уровнями Т в сыворотке и эритропоэтическим процессом (Таблица 1).Уровни гемоглобина были связаны с Т-статусом с более низкими концентрациями у мужчин с тяжелым гипогонадизмом, чем у мужчин с умеренным гипогонадизмом и эугонадизмом [29].

2 2 909 и другие. [70] Ссылка на автора Год Тип исследования Население Доза / наблюдение Результаты 2011 Случай-контроль 72 м 80 Вт > 65 лет UA — Более низкие уровни тестостерона в группе UA по сравнению с контрольной группой без анемии Dhindsa et al.[71] 2004 Поперечный разрез 492 м 30–94 y — Как общий, так и свободный тестостерон положительно связаны с уровнями гемоглобина Ferrucci et al. [27] 2006 Поперечное сечение 396 m 509 w > 65 лет — Общие и биодоступные уровни T были линейно коррелированы с концентрацией Hb и риском анемии Ellegala et al.[72] 2003 Поперечный разрез 464 м средний возраст 64 года DM — Низкие уровни общего и свободного тестостерона были независимо связаны со снижением уровня гемоглобина у мужчин с СД Сэйлор и Смит [73] 2010 Поперечный разрез 70 м 24–78 y DM — Уровни свободного тестостерона положительно связаны с гематокритом и отрицательно связаны с уровнями СРБ Ferrucci et al.[27] 2006 Продольный 274 м 337 w > 65 лет 3 года Лица, не страдающие анемией, в самом нижнем квартиле (низкий общий и биодоступный уровни тестостерона имели более высокий риск анемии) Вмешательство Morley et al. [74] 1993 Исследование случай-контроль 8 мес. средний возраст 76 лет TE 200 мг / мл в / 2 нед 3 месяца Т-терапия увеличивает гематокрит Jockenhövel et al.[75] 1997 Двойное слепое РКИ 15 мес. 51–79 лет ТК 200 мг в / 2 нед 12 месяцев Т-терапия увеличивает концентрацию гемоглобина Sih et al. [76] 1997 Нет РКИ 18 месяцев 22–78 лет Т-пластырь 6 мг / день 3 года Т-терапия увеличивает уровень гемоглобина и гематокрит Снайдер и др.[77] 2000 Двойное слепое РКИ 406 месяцев 20–80 лет Т-гель 50-100 мг / день пластырь 24,4 мг / день 90 дней Оба Т-препарата повышают значения Hb и гематокрита по сравнению с плацебо Алексанян [78] 1966 Двойное слепое РКИ 39 месяцев 40–77 лет Т-пластырь 5 мг / день 6 месяцев Т-терапия увеличивает гемоглобин, но не гематокрит Merza et al.[79] 2006 Двойное слепое РКИ 61 месяц 18–35 лет 60 месяцев 60–75 лет Депо лейпролида для инъекций 7,5 мг / месяц TE 25-50-125-300-600 мг / неделя 20 недель Гемоглобин и гематокрит увеличиваются в ответ на дифференцированные дозы Т, больше у мужчин старшего возраста, чем у молодых

UA: необъяснимая анемия DM: диабет 2 типа CRP: C-реактивный белок TE: энантат тестостерона IM: внутримышечно.

Таким образом, возрастное снижение уровня тестостерона было предложено для объяснения снижения массы эритроидных клеток и так называемой необъяснимой анемии у пожилых мужчин.

Хорошо известно, что уровни Т в сыворотке крови снижаются на 1% в год, а биодоступный Т (свободный плюс связанный с альбумином Т) — на 2% в год, начиная с 35 лет. Как следствие, примерно 20% мужчин старше У 60 лет и 50% мужчин старше 80 лет концентрация Т в сыворотке ниже нормального диапазона для молодых мужчин [101].Точно так же у женщин уровни тестостерона снижаются с 40 лет, приближаясь до наступления менопаузы к 50% у женщин, присутствующих в 30 лет [101].

Наиболее вероятные причины снижения уровня тестостерона, наблюдаемого в процессе старения, включают нарушение реакции яичек на стимулы гонадотропина в сочетании с неполной гипоталамо-гипофизарной компенсацией за падение общего и свободного уровней тестостерона [102].

В недавнем популяционном исследовании пожилые мужчины с необъяснимой анемией демонстрировали более низкие уровни тестостерона по сравнению с их коллегами, не страдающими анемией [70].Интересно, что более высокий риск анемии был зарегистрирован не только у мужчин [103], но и у женщин [27] с низким уровнем тестостерона.

Ферруччи и его коллеги показали значительную линейную зависимость между уровнями биодоступных Т и Hb у 905 пожилых участников обоих полов из исследования «Invecchiare in Chianti» (InCHIANTI) [27]. Более того, низкие уровни тестостерона были проспективно связаны с повышенным риском анемии после 3-летнего периода наблюдения.

Первичный гипогонадизм часто встречается у пожилых пациентов, а вторичный гипогонадизм чаще диагностируется у мужчин среднего возраста с мультиморбидностью, включая сахарный диабет 2 типа [71, 104, 105].Гроссманн и др. в поперечном когортном исследовании, проведенном с участием 464 мужчин с диабетом 2 типа, было продемонстрировано, что низкие уровни тестостерона были независимо связаны с анемией [106]. Соответственно, Bhatia et al. [107] зарегистрировали более низкий гематокрит вместе с повышенными концентрациями C-реактивного белка (CRP) в плазме у 70 пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом и диабетом. Таким образом, как низкий уровень тестостерона, так и хроническое воспаление могут быть определены как факторы риска легкой анемии у мужчин с диабетом 2 типа [107].

Как широко известно, аденомы гипофиза — еще один возможный механизм, участвующий в развитии вторичного гипогонадизма. В ретроспективном обзоре 197 пациентов мужского пола с макроаденомами гипофиза и низкой концентрацией тестостерона Ellegala et al. продемонстрировали нарушение кроветворения, аргументируя это тем, что уровни тестостерона независимо коррелируют с гематокритом [72]. Хорошо известно, что наиболее частой причиной гипогонадизма среди мужского населения в целом является терапия депривации андрогенов (ADT), обычно используемая при лечении рецидивирующего, местнораспространенного и метастатического рака простаты [73].Интересно, что больные раком, получающие ADT, чаще страдают анемией [108, 109], чем пациенты, не получающие ADT, что дополнительно подтверждает гипотезу о том, что T может влиять на уровни Hb. У пациентов с дефицитом андрогенов, связанным с орхиэктомией или фармакологической аблацией андрогенов при раке простаты, как правило, уровень гемоглобина падает на 1 г / дл [110–112]. Интересно, что после полной гормональной абляции и лучевой терапии это снижение может достигать 2,5 г / дл [7]. Анемия, связанная с АДТ, также часто встречается у мужчин, получающих комбинированную гормональную блокаду [113].В этом случае анемия обычно нормохромная, нормоцитарная, временно связанная с началом андрогенной блокады и исчезающая после отмены комбинированной гормональной блокады [113].

Наконец, связь между тестостероном и снижением уровня гепсидина у пожилых людей все еще не ясна. Фактически, корреляция между уровнями гепсидина и Т не была обнаружена в большой группе пациентов с необъяснимой анемией по сравнению с подобранными людьми без анемии и пациентами с известными причинами анемии [70].

2.3. Интервенционные исследования

Метаанализ 51 интервенционного исследования с использованием различных препаратов тестостерона показал значительное увеличение как Hb (средневзвешенная разница (WMD): 0,80 г / дл; 95% CI: 0,45–1,14), так и гематокрита (WMD: 3,18%; 95% ДИ: 1,35–5,01) [114]. В частности, введение Т оказалось эффективным в повышении гематокрита у пожилых мужчин с гипогонадизмом (таблица 1). В предварительном контролируемом исследовании с альтернативным случаем у пожилых мужчин с гипогонадизмом (средний возраст) с уровнем биодоступного тестостерона менее 70 нг / дл, получавших энантат тестостерона (200 мг / мл) внутримышечно каждые 2 недели в течение 3 месяцев, было выявлено значительно повышенные уровни общего тестостерона. концентрация биодоступного тестостерона и гематокрит [74].Steidle и соавторы [115], у 406 пожилых мужчин с гипогонадизмом, получавших две дозы геля AA2500 T (50 мг / день и 100 мг / день) или T пластыря (два пластыря, доставляющие 5 мг T в день), сообщили о повышенных значениях гемоглобина и гематокрита. после 90 дней лечения с более высокими уровнями в геле тестостерона для местного применения. Интересно, что Снайдер и др. показали, что лечение Т-пластырем является эффективной стратегией улучшения гематокрита с эффектом, сохраняющимся в течение 3-летнего периода наблюдения [77].

Также изучалась эффективность других молекулярных форм и различных доз инъекционного Т в улучшении гемопоэтических параметров.Sih и его коллеги показали значительное повышение концентрации гемоглобина у мужчин, получавших инъекции плацебо или 200 мг Т ципионата каждые две недели в течение 12 месяцев [76]. Jockenhövel et al. подчеркнули, что разные формы тестостерона у мужчин с гипогонадизмом по-разному влияют на уровни тестостерона [75]. В частности, авторы показали, что тэнантат (ТЕ) в дозе 250 мг в течение 21 дня способен вызывать более высокое повышение Hb на г / л и гематокрита на%. Линейное дозозависимое увеличение уровня Hb было также показано Coviello et al.[116] у здоровых молодых и пожилых мужчин, одновременно получающих агонист гонадотропин-рилизинг-гормона длительного действия (ГнРГ) и дифференцированные дозы Т-энантата. В этом исследовании у пожилых людей наблюдалось большее увеличение как концентрации Hb, так и гематокрита, но не концентрации ЭПО в сыворотке, по сравнению с более молодыми мужчинами. Напротив, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее влияние терапии Т-пластырем на метаболизм костной ткани у 39 мужчин (диапазон 40-77 лет), показало, что 5 мг / день Т-терапии в течение 6 месяцев приводили к повышению уровня гемоглобина, но не до значительных изменений гематокрита [79].

У пациентов мужского пола с анемией [78] лечение как Т, так и 5-дигидротестостероном привело к повышению концентрации ЭПО в плазме и моче. В частности, Alexanian [117] задокументировал, что лечение флюоксиместероном нормальных и анемичных мужчин (доза 40 мг / м ² ), гипогонадных мужчин и женщин с анемией (доза 10 мг / м ² ) приводило к снижению от 5 до В 10 раз большее увеличение концентрации ЭПО в моче. В отличие от животных моделей, люди способны сохранять чувствительность к андрогенам даже после нефрэктомии, вероятно, из-за наличия внепочечных источников ЭПО.Однако в нескольких исследованиях не удалось доказать эффективность трансдермальной андрогенной терапии в повышении уровня ЭПО при анемии, вызванной хроническим заболеванием почек [118], или у здоровых пожилых мужчин с концентрацией Т в сыворотке <475 нг / дл [119].

У здоровых молодых (в возрасте 19–35 лет;) и пожилых мужчин (в возрасте 59–75 лет;) введение еженедельных дозировок энантата (25, 50, 125, 300 и 600 мг) в течение 20 лет. недельный период вызывал значительное повышение гематокрита вместе со снижением уровня гепсидина [61].

Однако следует подчеркнуть, что эритроцитоз — типичное явление, встречающееся при заболеваниях с высоким уровнем тестостерона [120, 121]. Таким образом, очень ожидается обнаружение эритроцитоза как наиболее частого нежелательного явления при заместительной Т-терапии как в клинической практике, так и в исследованиях Т [122–124].

Эритроцитоз может снизить перфузию органов, а повышение уровня гематокрита связано с сердечно-сосудистыми осложнениями [34]. Основываясь на этих доказательствах, в Руководстве эндокринного общества по синдромам андрогенной недостаточности у мужчин рекомендуется контролировать гематокрит через 3 месяца после начала терапии тестостероном, а затем ежегодно [125].Однако клинические преимущества и долгосрочные риски, связанные с заместительной терапией тестостероном, особенно при нежелательных явлениях, связанных с простатой и сердечно-сосудистыми заболеваниями, не были должным образом оценены в крупных РКИ с участием пожилых мужчин [126]. Совсем недавно Снайдер и его коллеги [127] описали скоординированный набор из семи текущих клинических испытаний, разработанных с целью определения эффективности лечения тестостероном у пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона и симптомами или признаками нарушения подвижности, снижения либидо и снижения жизнеспособность по объективным показателям возрастных состояний, включая анемию.Ожидается, что убедительные и окончательные данные появятся, когда эти продолжающиеся испытания T будут завершены.

За последние пять десятилетий были предприняты дополнительные усилия, чтобы очертить потенциальные механизмы, лежащие в основе взаимосвязи между андрогенами, гемоглобином и гематокритом. Однако данные по этому поводу ограничены и еще не окончательны. Таким образом, полезность терапии тестостероном у мужчин с анемией, демонстрирующих возрастное снижение уровня тестостерона, до сих пор остается спорным вопросом.

3. Эстрогены и эстрадиол

Уровни эстрогенов, эстрадиола (E ₂ ) и эстрона (E ₁ ), в основном являются продуктами метаболизма Т у мужчин, катализируемого ароматазой.Подобно тому, что наблюдалось для T и IGF-1, эти гормоны подвергаются прогрессивному снижению в процессе старения, даже с разными траекториями по сравнению с женщинами [128]. Несколько исследований предполагают потенциальные эритропоэтические свойства для E ₂ . В частности, исследования in vitro и in vivo документально подтвердили, что E ₂ ингибирует как транскрипцию, так и синтез гепсидина [129, 130]. Йип и его коллеги в когорте взрослых мужчин, проживающих в сообществе (средний возраст 50 лет), показали, что уровни E ₂ положительно коррелировали с Hb [131].Более того, E ₂ , но не T, также был идентифицирован как независимый предиктор концентрации гемоглобина у 918 мужчин в возрасте 70–81 лет из MrOS (исследование остеопоротических переломов у мужчин) [132]. Потенциальные основные механизмы, с помощью которых уровни E ₂ влияют на эритропоэз, до сих пор неизвестны. Однако несколько линий доказательств, по-видимому, подтверждают гипотезу о том, что E ₂ может модулировать индуцированную гипоксией экспрессию EPO [133, 134].

4. IGF-1 и анемия

4.1.Возможные механизмы

Потенциальная роль IGF-1 в эритропоэзе была выдвинута в экспериментальных исследованиях и исследованиях на животных, где IGF-1 был способен положительно влиять на различные стадии гемопоэтического процесса [135]. В частности, эта биологическая активность, по-видимому, осуществляется посредством специфического связывания IGF-1 с двумя высокоаффинными мембранно-ассоциированными рецепторами [136] как в предшественниках, так и в зрелых эритроцитах [137, 138]. Посредством этих механизмов IGF-1 способствует поддержанию нормального эритропоэза, гранулопоэза и лимфопоэза [139, 140] и может регулировать несколько неопластических гематопоэтических процессов [138]. Исследования in vitro показали, что IGF-1 непосредственно стимулирует пролиферацию и дифференцировку на поздней стадии примитивных клеток-предшественников эритроидов и / или клеток-предшественников ранних эритроидов [137, 141–144]. Более того, циркулирующие эритроидные предшественники гемопоэтических клеток пациентов с истинной полицитемией гиперчувствительны к лечению IGF-1 [145]. И IGF-1, и IGF-связывающие белки синтезируются и секретируются стромальными клетками костного мозга мышей TC-1 [139].

Экспериментальные исследования также четко документально подтвердили эффект IGF-1 на рост примитивных мультипотенциальных стволовых клеток CD34 + CD38 + [146, 147].Хорошо известно, что стволовые клетки CD34 + CD38 + определяют большую часть активности гемопоэтических стволовых клеток костного мозга [147]. Таким образом, была выдвинута гипотеза о роли IGF-1, аналогичной роли гемопоэтических цитокинов. Более того, введение IGF-1 новорожденным [148] или гипофизэктомированным животным [149] усиливает эритропоэз.

На молекулярном уровне IGF-1, по-видимому, также способен увеличивать экспрессию рецепторов трансферрина на клеточной поверхности, определяя перераспределение из внутриклеточного компартмента на клеточную поверхность [150].Существуют дополнительные доказательства того, что некоторые из эритропоэтических эффектов IGF-1 также могут быть вызваны взаимодействиями, существующими между IGF-1 и IGF-1 связывающими белками (IGFBP) с трансферрином, который, как известно, является основным железосодержащим белком в сыворотке. [151]. In vitro , IGFBP-3 приводит к подавлению IGFBP-3-опосредованной клеточной пролиферации и апоптоза, взаимодействуя с трансферрином [151]. IGFBP-3 является запасным белком для IGF-1, способным оказывать паракринное / аутокринное действие на рост клеток через IGF-зависимые и IGF-независимые механизмы [151].Интересно, что некоторые данные указывают на то, что некоторые из эритропоэтических эффектов IGF-1 могут быть синергическими с EPO и что IGF-1 может заменять EPO в качестве стимулятора эритропоэза [138, 152, 153].

У мышей с анемией, связанной с хроническим заболеванием почек, комбинированные субтерапевтические дозы EPO и IGF-1 оказывали эффект, сравнимый с однократной терапевтической дозой EPO на концентрации Hb [154]. В системах культур клеток с истощенными гормонами физиологические концентрации IGF-1 (0,5–1 нг / мл) в присутствии ЭПО стимулируют рост и дифференциацию эритроидных клеток из костного мозга или периферической крови [155].

В 1989 году Brox et al., Анализируя сыворотку пациента с анафрией с почти нормальным гематокритом и низким или нормальным уровнями EPO, идентифицировали специфический 8-кДа EPO-подобный пептидный фактор, способный стимулировать поздний эритропоэз [156]. Интересно, что Congote et al. утверждал, что этот агент, стимулирующий эритроидные клетки, должен быть идентифицирован в человеческом IGF-1 [157]. Однако связь между IGF-1 и EPO все еще остается неясной, а доказательства дают противоречивые результаты. У самцов и самок крыс во время ускоренного роста IGF-1, но не EPO, концентрации линейно коррелировали с общим включением железа в эритроциты [158].Точно так же несколько линий экспериментальных данных не смогли сообщить о каком-либо повышении показателей ЭПО и эритропоэза после лечения IGF-1. Kling et al., У сосущих крыс, получавших IGF-1 в течение 4 дней, наблюдали более высокие уровни Hb, количество эритроцитов и гематокрит, но не наблюдали значительных изменений в уровнях EPO в плазме или количестве ретикулоцитов или скорости включения железа в плазме и железа эритроцитов [ 159]. Соответственно, кратковременное введение IGF-1 не способствовало секреции ЭПО и эритропоэзу в моделях белковой недостаточности на крысах [160].Наконец, GH и IGF-1 были способны ингибировать секрецию EPO как in vivo , так и in vitro [161].

IGF-1 может также влиять на кроветворный процесс и развитие анемии, модулируя воспаление [162]. Также было продемонстрировано, что хроническое воспаление в результате неспаренного баланса между противовоспалительными и провоспалительными медиаторами может быть вовлечено в патогенез легкой анемии у пожилых людей [163]. Фактически, иммунная и эндокринная системы взаимодействуют в поддержании гомеостаза.С этой точки зрения, IGF-1, как было показано, играет регулирующую роль в различных иммунных событиях [163]. Если мы предположим, что IGF-1 оказывает противовоспалительное действие [162], снижение концентрации IGF-1 может объяснить повышенные уровни воспалительных молекул, которые, как известно, негативно влияют на секрецию ЭПО и выживаемость предшественников эритроцитов, что в конечном итоге приводит к анемии. .

4.2. Исследования на людях

Предполагается, что у людей IGF-1 является медиатором анемии в физиологических и патологических условиях (таблица 2).Однако участие IGF-1 в поддержании уровня гемоглобина особенно изучено только в педиатрической популяции. Было подсчитано, что около 30% эритропоэтического процесса в этой возрастной группе находится под влиянием IGF-1 [164]. Фактически, железодефицитная анемия часто встречается у детей с нарушением оси GH-IGF-1 [165]. Положительная корреляция между гематокритом и уровнем IGF-1 в сыворотке также была зарегистрирована у детей с серповидно-клеточной анемией [166]. IGF-1, по-видимому, также является регулятором эритропоэза в педиатрической популяции с низким ростом [167] и взрослыми с дефицитом GH [168].Снижение уровней IGF-1 было зарегистрировано у детей с субоптимально пролеченными трансфузионно-зависимой β -талассемией по сравнению с детьми с трансфузионно-независимой β -талассемией [169]. У этих субъектов коррекция анемии была связана со значительным повышением уровня IGF-1 [167]. Потенциальная роль IGF-1 в регуляции эритропоэза человека также была подтверждена исследованиями, проведенными у пациентов с синдромом Ларона (первичный дефицит IGF-1), когда инфузия IGF-1 значительно повышает параметры красных кровяных телец [146] .Интересно, что IGF-1, по-видимому, также участвует в регуляции эритропоэза у пациентов с уремией, особенно когда сосуществует тяжелый вторичный гиперпаратиреоз [84].

Ссылка на автора Год Тип исследования Население Доза / наблюдение Результаты 909 909 Vita et al.[80] 2015 Поперечный разрез 402 м 536 w > 65 лет — Отрицательная связь между IGF-1 и анемией у мужчин и положительная связь между IGF-1 и Hb у обоих полов Nilsson-Ehle et al. [81] 2005 Поперечное сечение 302 м 317 w 70 y — IGF-1 положительный предиктор уровня гемоглобина независимо от EPO, состояния здоровья и пола Landi et al.[82] 2007 Поперечный разрез 85 м 168 w средний возраст 85 лет — Более высокий уровень IGFBP-3 связан с более высокой концентрацией гемоглобина у пожилых людей Succurro et al. [83] 2011 Поперечный разрез 491 м 548 w средний возраст 48 лет — IGF-1 является независимым детерминантом Hb; более низкий IGF-1 связан с анемией Ureña et al.[84] 1992 Поперечный разрез 17 м и w средний возраст 46 лет HD — Положительная корреляция между IGF-1 и гематокритом, но не с EPO Kim et al. [85] 2007 Поперечный разрез 41 м 36 ширины 29–86 лет — IGF-1 независимо связан с уровнем гемоглобина у пациентов с СД-ХБП Вмешательство Sohmiya et al.[86] 1998 Нет РКИ 3 м 5 нед 46–83 года CRF Инфузия rhGH 2 µ г / кг / день 7 дней Обработка GH увеличивает уровни ЭПО и количество ретикулоцитов у пациентов с ХПН Chu et al. [87] 2001 Двойное слепое РКИ 19 мужчин и женщин > 70 лет Инфузия rhGH 0,09 µ г / кг / неделя 4 недели Низкие дозы rhGH улучшают состояние питания и физический функции у пожилых людей с белково-энергетической недостаточностью Iglesias et al.[88] 1998 Пилотное РКИ 8 месяцев 9 недель 30–78 лет HD rhGH 0,2 МЕ / кг / день подкожно 4 недели Кратковременное введение rhGH увеличивает значения Hb и гематокрита Johannsson et al. [89] 1999 Двойное слепое РКИ 14 м 6 недель 53–92 года HD rhGH 0,6 МЕ / кг / неделя sc 6 месяцев Добавка rhGH оказывает анаболический эффект, но не оказывает значительного влияния Уровни гемоглобина

CRF: хроническая почечная недостаточность DMn: диабетическая нефропатия HD: гемодиализ SC: подкожно DM-CKD: хроническая болезнь почек (CKD) от DM.

Также изучалась роль IGF-1 у взрослых и пожилых людей, страдающих анемией хронической болезни почек (ХБП) [170]. В таких случаях начало анемии зависит от нескольких факторов, включая относительный или абсолютный дефицит выработки ЭПО, более короткое время выживания эритроцитов, присутствие неизвестных ингибиторов эритропоэза в уремической фазе, гиперпаратиреоз, накопление алюминия и питание. дефицит (железа, витамина B12 и фолиевой кислоты).Снижение уровня IGF-1 также наблюдалось у взрослых и пожилых пациентов, страдающих ХБП, связанной с диабетом (СД-ХБП). По сравнению с пациентами с недиабетической ХБП, пациенты с СД-ХБП страдали анемией на более ранней стадии заболевания [171]. Ким и его коллеги обнаружили значительно более низкие уровни IGF-1 и Hb в сыворотке крови в группе пациентов с СД-ХБП, чем у сопоставимых пациентов с ХБП без диабета [85].

Аналогичным образом, исследования, проведенные на здоровых лицах препубертатного и пубертатного возраста, показали положительную корреляцию между концентрацией Hb и уровнями IGF-1 и IGFBP-3 в сыворотке [172].

У девочек-подростков в возрасте от 14 до 17 лет низкие концентрации IGF-1 были связаны с более высокой частотой железодефицитной анемии [173]. У взрослых недиабетических пациентов с низким уровнем IGF-1 Succurro et al. определили субоптимальные уровни IGF-1 как способствующие развитию легкой анемии, показав повышение риска в 2,49 раза в группе с самым низким квартилем IGF-1 [83].

Хотя потенциальная роль IGF-1 в поддержании концентраций Hb рассматривалась в обсервационных исследованиях с участием субъектов разного возраста и различных заболеваний, очень мало исследований было проведено на пожилых людях.Это удивительно, потому что гипосоматотрофизм, характеризующийся типичным постепенным снижением и изменением паттерна секреции GH и продукции IGF-1, является частым признаком процесса старения [174]. Фактически, ежедневная секреция GH с возрастом постепенно снижается, составляя около 14% за десятилетие после полового созревания. Вследствие этого физиологического процесса уровни IGF-1 и IGFBP в сыворотке имеют тенденцию к снижению, так что 30% пожилых мужчин, не страдающих ожирением, имеют уровень IGF-1 ниже минимальной концентрации в сыворотке 16 нмоль / л [175].У женщин глубокое снижение уровня GH в основном происходит после менопаузы [176]. Известно, что возрастное снижение активности оси GH-IGF-1 является предрасполагающим фактором для нескольких клинических неблагоприятных последствий, в целом называемых «соматопаузой» [177]. Основываясь на имеющихся данных, связывающих низкие уровни IGF-1 и анемию в других популяциях, можно предположить, что снижение уровней IGF-1 с возрастом может способствовать анемии. Поэтому мы считаем, что возникновение анемии у пожилых людей также следует рассматривать в контексте соматопаузы.

Предыдущие исследования на репрезентативной выборке из 938 пожилых мужчин и женщин в возрасте ≥65 лет из исследования InCHIANTI показали, что уровни IGF-1 независимо и положительно связаны с концентрацией Hb [80]. У мужчин, но не у женщин, также существует отрицательная и независимая связь между IGF-1 и анемией. Было проведено несколько дополнительных исследований на пожилых людях для изучения взаимосвязи между уровнями IGFBP-3 и индексами эритропоэза. Нильссон-Эле и его коллеги изучили когорту из 297 пожилых людей в возрасте 70 лет и показали, что уровни IGF-1, но не IGFBP-3, влияют на концентрации Hb независимо от уровней EPO, пола и состояния здоровья [81].Эти данные согласуются с данными большой когорты пожилых людей, проживающих в сообществах, из исследования «Старение и долголетие в географической зоне Сиренте» (ilSIRENTE), показывающее, что у тех, у кого концентрация IGFBP-3> 145,95 нмоль / л была значительно выше. Концентрация гемоглобина по сравнению с таковой в группе с более низким уровнем IGFBP-3 (г / дл по сравнению с г / дл, соответственно) [82].

4.3. Интервенционные исследования

Интервенционные исследования, проверяющие влияние терапии гормоном роста на показатели эритропоэза, были сосредоточены на детях с дефицитом гормона роста или взрослых с ХБП.В этом контексте РКИ, по-видимому, подтверждают положительное влияние гормона роста на анемию [178, 179]. Однако данные о здоровых пожилых людях, проживающих в общинах, отсутствуют.

Введение rhGH педиатрическим пациентам с идиопатической анемией, связанной с дефицитом GH, приводило к нормализации концентрации Hb и усилению роста эритроидных колоний [180]. Что еще более интересно, коррекция анемии путем переливания крови у субъектов, страдающих β -талассемией и неспособностью быстро развиваться, приводит к улучшению секреции GH-опосредованного IGF-1 и IGFBP-3 [181].Аналогичным образом, краткосрочное непрерывное подкожное введение гормона роста человека (rhGH 2 μ г / кг массы тела на 0,1 мл / ч в течение 72 часов) пациентам с анемией и хронической почечной недостаточностью позволило улучшить уровни ЭПО в плазме и количество ретикулоцитов [86] . В частности, IGF-1, по-видимому, играет важную роль в регуляции эритропоэза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и эритроцитоза без увеличения продукции EPO [170].

В небольшом РКИ, проведенном у истощенных диализных пациентов, уровни Hb значительно увеличились во время лечения GH по сравнению с контрольной группой (Таблица 2) [88].Это согласуется с сообщениями Chu et al. у истощенных пожилых пациентов, которым в течение 4 недель вводили низкие дозы рчГР (0,03 мкг сг / кг 3 раза в неделю) [87].

Напротив, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование лечения GH у пожилых пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, не показало какого-либо влияния GH на уровни Hb [89]. Однако следует подчеркнуть, что доза GH сильно различалась в двух рассматриваемых исследованиях.

Наконец, было разработано несколько испытаний, чтобы изучить влияние заместительной терапии ЭПО на анемию и IGF-1.Однако влияние терапии ЭПО на уровень IGF-1 в сыворотке все еще обсуждается. У пациентов с уремией введение ЭПО приводило к усилению ответа GH на высвобождающий гормон гормона роста (GHRH) [182]. Было показано, что у пациентов, находящихся на гемодиализе, терапия ЭПО способна частично корректировать нарушения в секреторной оси GH, модулируя сывороточную концентрацию IGF-1 и IGF-связывающего белка-3 [183, 184].

5. Гормоны щитовидной железы и анемия

5.1. Механизмы

Взаимосвязь между заболеваниями щитовидной железы и эритропоэтическими дисфункциями была документально подтверждена экспериментальными исследованиями и исследованиями на людях [185].Как при гипо-, так и при гипертиреозе исследования показали аномалии эритроцитов [186, 187], а также отрицательные изменения в линиях миелоидных клеток [188]. В частности, есть данные о том, что тиреотропный гормон (ТТГ), L-трийодтиронин (T3) и L-тироксин (T4) могут играть прямую роль в обеспечении нормального эритропоэза [189–191]. Однако потенциальные механизмы, с помощью которых тиреотропин и гормоны щитовидной железы влияют на анемию, полностью не выяснены.

ТТГ может влиять на кроветворение, связываясь с функциональным рецептором тиреотропина (ТТГ), который обнаружен как в эритроцитах, так и в некоторых экстратироидных тканях [192].Интересно, что гематопоэтические клетки-предшественники пациентов с гипо- и гипертиреозом показали снижение их пролиферативного потенциала вместе с негативными изменениями в TSHR и экспрессии про- и антиапоптотических генов [193].

Существует также in vitro доказательств того, что как Т3, так и Т4 участвуют в регуляции гемопоэза, влияя на пролиферативную способность предшественников эритроидов [194]. Было показано, что у крыс с двусторонней нефрэктомией или с двусторонней перевязкой мочеточника Т3 и Т4 способны стимулировать эритропоэз костного мозга, особенно при более высоких уровнях свободных активных форм в плазме [195].В частности, было показано, что Т3 усиливает высвобождение факторов роста из лейкоцитов и потенцирует пролиферацию эритроидных взрывообразующих единиц (BFU-E) [195, 196]. Он может участвовать в контроле роста и апоптоза кроветворных клеток и ткани костного мозга [197]. Более того, Т3, по-видимому, также влияет на пролиферацию эритроидных клеток вместе с ингибирующими свойствами на дифференцировку, индуцированную ЭПО [198].

Точно так же задокументирована роль Т4 в модуляции эритропоэза.Салливан и Макдональд показали прямую опосредованную β 2-адренергическим рецептором стимуляцию Т4 предшественников эритроцитов [199].

На молекулярном уровне эффекты тироидных гормонов на эритропоэз, по-видимому, опосредуются связыванием Т3 со специфическими ядерными рецепторами, то есть TR α и TR β , которые кодируются отдельными генами [189]. Эндогенный рецептор альфа (c-erbA / TR α ) и близкородственный рецептор ретиноевой кислоты α (RAR α ), как было показано, играют роль в регуляции нормальной дифференцировки эритроидов [189].Интересно, что изменение содержания c-erbA / TR α , по-видимому, отрицательно влияет на баланс между пролиферацией и дифференцировкой эритроидов в куриных эритробластах [200]. Более того, мутированная форма рецептора c-erbA / TR α (а именно v-erbA) ответственна за развитие эритролейкемии птиц у животных [201]. Эти данные также подтверждаются исследованиями на мышах с нокаутом TR α , где наблюдались отрицательные изменения эритропоэза плода и взрослого, с уменьшением количества клеток-предшественников эритроцитов и нарушением созревания эритроидов [202, 203].

В условиях гипотиреоза снижение уровня ЭПО является наиболее важным фактором анемии. Хорошо известно, что гормоны щитовидной железы оказывают стимулирующее действие на концентрации 2-3-дифосфоглицерата, которые отвечают за доставку кислорода к тканям [185, 186]. Интересно, что при гипотиреоидной анемии были обнаружены как более низкие уровни ЭПО в плазме, так и репрессия костного мозга [185]. В клеточной линии гепатомы человека Т3 и Т4 были способны стимулировать эритропоэз за счет индуцированного гипоксией образования ЭПО в почках в зависимости от дозы [204].Было высказано предположение, что гормоны щитовидной железы влияют на экспрессию гена ЭПО посредством индукции синтеза индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа (HIF-1 α ). Согласно этому молекулярному механизму гормоны щитовидной железы могут действовать согласованно с гипоксическим накоплением и активацией HIF-1 α [205]. Однако несколько линий доказательств решительно опровергают гипотезу о том, что анемия при гипотиреозе может быть связана исключительно с недостаточным уровнем ЭПО. Фактически, несмотря на частое обнаружение нормоцитарной нормохромной анемии у пациентов с гипотиреозом, связанной с нарушением массы эритроцитов и гипопролиферацией эритроидных предшественников [206], можно наблюдать нормальную продолжительность жизни эритроцитов [185].

Пониженное использование железа [207], неэффективный эритропоэз и, при длительном тяжелом гипертиреозе, недоедание [208] были предложены в качестве дополнительных причинных факторов, ведущих к анемии при заболеваниях щитовидной железы. Недавний обзор показывает, что заболевания щитовидной железы, гипотиреоз и гипертиреоз (явный и субклинический) могут вызывать анемию, изменяя коагуляционно-фибринолитический баланс [209]. Потенциальная взаимосвязь между гормонами щитовидной железы и статусом / метаболизмом железа была документально подтверждена как синергетическая и двунаправленная.Имеются данные о том, что гормоны щитовидной железы могут увеличивать абсорбцию и включение железа в эритроциты [210], при этом исследования показали повышение ТТГ и более низкие уровни Т3 и Т4 в сыворотке крови [211] у субъектов с дефицитом железа. Напротив, есть доказательства того, что дефицит железа может отрицательно влиять на метаболизм щитовидной железы, снижая транспорт кислорода (нарушая ядерное связывание Т3 и активность тироид пероксидазы) [212].

5.2. Исследования на людях

5.2.1. Наблюдательные исследования

Большое количество данных наблюдений предполагает связь между гормонами щитовидной железы и анемией (Таблица 3).Явные заболевания щитовидной железы часто связаны с аномалиями эритроцитов. В частности, злокачественная анемия часто встречается при гипертиреозе и тиреоидите, диагностируется у 20–60% больных [213]. Анемия при гипотиреозе чаще бывает нормохромной, нормоцитарной, гипохромной, микроцитарной и макроцитарной, степень тяжести варьируется в зависимости от степени гипотиреоза [213]. Напротив, у людей с гипертиреозом довольно часто наблюдается одновременное увеличение объема плазмы эритроцитов и эритроцитоз [207, 214].Несмотря на это, у этих пациентов обычно наблюдаются концентрации циркулирующего гемоглобина в пределах нормы. Интересно, что морфологические особенности эритроцитов сходны с таковыми при гипотиреозе [214]. В 1975 году Фейн и Ривлин обнаружили тесную связь между болезнью Грейвса и риском развития анемии [185]. Впоследствии Horton и его коллеги [215] наблюдали снижение количества эритроцитов в периферической крови пациентов, перенесших тиреоидэктомию. У пациентов с гипертиреозом Kawa et al. [193] показали более высокое количество эритроцитов, концентрацию гемоглобина и гематокрит, тогда как более низкие показатели количества эритроцитов и концентрации гемоглобина были обнаружены у пациентов с гипотиреозом.Ретроспективный анализ показал, что анемия часто встречается у пациентов с заболеваниями щитовидной железы и встречается у 40,9% и 57,1% пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом соответственно [216]. Более того, авторы показали более низкий средний корпускулярный гемоглобин (MCH) и среднюю концентрацию корпускулярного гемоглобина (MCHC) и более высокий MCV у лиц с гипотиреозом [216]. Есть несколько исследований, подтверждающих тесную связь между изменениями функции костного мозга и иммунологическими заболеваниями щитовидной железы.Ретроспективный анализ с участием 388 пациентов с иммунологическими и неиммунологическими заболеваниями щитовидной железы (возраст 14–89 лет), перенесших тиреоидэктомию, показал более низкие значения лейкоцитов и эритроцитов, а также концентрации гемоглобина в иммунологической группе [217]. Лима и др. описав четыре случая тяжелой панцитопении в когорте пациентов с тиреотоксикозом, вызванным болезнью Грейвса, пришел к выводу, что оценку щитовидной железы следует проводить у пациентов с панцитопенией даже при отсутствии специфических симптомов со стороны щитовидной железы [188].

Националь- ный 909 Ссылка на автора Год Тип исследования Население Последующее наблюдение Результаты 902 909 . [90] 2012 Когорта 504 м 507 средний возраст 58 лет — Уровни FT4 положительно связаны с гемоглобином, гематокритом и эритроцитами Schindhelm et al.[91] 2013 Когорта 708 м, средний возраст 68 лет — FT4, но не TSH, связан с Hb, гематокритом и эритроцитами Lippi et al. [92] 2014 Ретроспектива 221 м 829 w 58–73 y — TSH и FT4 связаны с RDW Shimizu et al. [93] 2013 Поперечный разрез 843 м 30–89 y — FT4 обратно связан с анемией у непьющих Bashir et al.[94] 2012 Поперечное сечение 216 м 384 w 25–60 лет — Изменения гематологических параметров у нелеченных пациентов с субклиническим и явным гипотиреозом Lippi et al. [95] 2008 Ретроспектива 331 м 615 Вт 21–87 лет — Нет разницы в распространенности фолиевой кислоты и дефицита B12 между пациентами с гипо- или гипертиреозом Stella et al.[96] 2007 Поперечный разрез 119 m 160 w 60–85 y — Гормоны щитовидной железы связаны с уровнями витамина B12, но не с гомоцистеином Каземи-Джахроми и др. [97] 2010 Нет РКИ 14 месяцев 56 недель 18–75 лет LT4 101,7 ± 38,3 µ г / день 3 месяца Добавки LT4 улучшают гипотиреоз и анемию Христос Crain et al.[98] 2003 Двойное слепое РКИ 63 w 18–75 лет LT4 85,5 ± 4,3 µ г / день 48 недель Замена LT4 значительно увеличивает уровни эритропоэтина в сыворотке, но не влияет на Hb или гематокрит Ravanbod et al. [99] 2013 Двойное слепое РКИ 30 мес. 30 нед средний возраст 32-33 года Железо 65 мг / день, T4 50 µ г / день или железо + T4 65 мг + 50 µ г / день 3 месяца Более высокая эффективность LT4 плюс соли железа в гематологических параметрах Cinemre et al.[100] 2009 Двойное слепое РКИ 44 м 6 недель 27–55 лет Железо 240 мг / день или Железо + LT4 240 мг + 75 µ г / день 3 месяца Высшее эффективность LT4 плюс соли железа в статусе железа и показателях анализа крови

RDW: ширина распределения эритроцитов.

Дополнительные данные также подтверждают значительную связь между гормонами щитовидной железы и гематологическими параметрами у эутиреоидных субъектов.Бремнер и его коллеги в популяционной когорте из 1011 эутиреоидных пожилых людей показали, что уровни свободного Т4 и свободного Т3, но не ТТГ, были положительно и линейно связаны с концентрацией гемоглобина, количеством эритроцитов и гематокритом [90]. Однако корректировка на возможные факторы, влияющие на результаты, включая параметры питания (витамин B12, фолиевая кислота и железо) и функцию почек, не применялась. Точно так же Schindhelm и его коллеги из 708 эутиреоидных субъектов (в возрасте 55–85 лет) из Амстердамского продольного исследования старения продемонстрировали, что свободный Т4 в значительной степени связан с гемоглобином, гематокритом и количеством эритроцитов, тогда как ТТГ — нет [91].Взаимосвязь между ТТГ, свободным Т4 и параметрами эритроцитов дополнительно оценивалась Lippi et al. в ретроспективном исследовании 1050 амбулаторных пациентов с эутиреоидом в возрасте 50 лет и старше [92]. Несмотря на отсутствие связи между ТТГ, FT4 и Hb или гематокритом, авторы обнаружили значительную и положительную связь между значениями ширины распределения эритроцитов (RDW) и концентрацией гормонов щитовидной железы. FT4 также положительно коррелировал с количеством эритроцитов и концентрацией Hb и обратно коррелировал с MCV и MCH [216].

Связь свободного Т4 с показателями эритроцитов, включая гемоглобин, количество эритроцитов, MCV, RDW и концентрацию ферритина, дополнительно оценивалась у эутиреоидных взрослых с гомозиготностью C282Y или без нее в рамках исследования «Скрининг гемохроматоза и перегрузки железом». В этом исследовании свободный T4 положительно коррелировал с концентрацией Hb и отрицательно коррелировал с RDW у лиц без гомозиготности по C282Y [218].

Наконец, связь между FT4 и анемией была проанализирована в отношении потребления этанола, учитывая известную связь, существующую между алкоголизмом и функцией щитовидной железы.В когорте 843 эутиреоидных мужчин в возрасте 30–89 лет из исследования островов Нагасаки значимая обратная связь между FT4 и риском анемии была обнаружена только у тех, кто не употреблял этанол [93]. У пьющих также были значительно более высокие концентрации Hb и более низкие уровни ТТГ, чем у непьющих.

Однако, несмотря на доказательства, подтверждающие связь между анемией и явным заболеванием щитовидной железы, существует ограниченное количество исследований, направленных на субклинические заболевания щитовидной железы, особенно у пожилых людей.Это удивительно, потому что субклинические заболевания щитовидной железы, определяемые концентрацией свободного Т4 и свободного Т3 в кровотоке в пределах их соответствующего референсного диапазона, в присутствии аномальной концентрации циркулирующего ТТГ, более распространены у пожилых людей по сравнению со взрослым или молодым населением [219]. В этой возрастной группе распространенность явного и субклинического гипотиреоза составляет около 20% [220]. Распространенность гипертиреоза колеблется от 0,5 до 3%, тогда как субклинический гипертиреоз поражает 1-2% и 7-8% пациентов в йододостаточной и йододефицитной областях, соответственно [220, 221].Это результат физиологических изменений в продукции, метаболизме и действии гормонов щитовидной железы, происходящих в процессе старения [222], аналогично тому, что было описано для T и IGF-1. В частности, сывороточные уровни ТТГ, общего и свободного Т3 постепенно снижаются с возрастом, тогда как сывороточные уровни общего и свободного Т4 имеют тенденцию оставаться более стабильными [222]. Однако у пожилых людей чаще выявляется «синдром низкого Т3». Этот термин описывает состояние с низкими концентрациями Т3 в сыворотке, аномальной конверсией Т4 в Т3 и более высокими концентрациями обратного Т3 (rT3) (неактивного метаболита Т4) без каких-либо явных признаков заболевания щитовидной железы [222].Синдром низкого уровня Т3 был связан с плохим состоянием здоровья [222].

В ретроспективном перекрестном анализе, проведенном у 600 нелеченных и пролеченных пациентов с субклиническим гипотиреозом и первичным гипотиреозом (в возрасте 25–60 лет), Башир и его коллеги показали отрицательные изменения в различных гематологических показателях (Hb, RBC, MCV, HCT, RBC%). , и RDW) только у нелеченных лиц с субклиническим и первичным гипотиреозом [94].

Несколько линий доказательств применимы к конкретным условиям субклинического гипотиреоза и железодефицитной анемии.В исследовании случай-контроль, проведенном с участием 57 женщин с субклиническим гипотиреозом и 61 контрольной эутиреоидной женщины, несмотря на распространенность дефицита железа, анемия существенно не различалась между двумя группами, в то время как средние сывороточные концентрации железа и ферритина были ниже в группе с субклиническим гипотиреозом [ 223]. Соответственно, Bremner et al. подчеркнули, что утилизация и / или транспорт железа могут быть нарушены при субклинических условиях гипотиреоза, при более низких концентрациях железа в сыворотке и насыщении трансферрина при субклиническом гипотиреозе по сравнению с эутиреоидом [90].

Есть также несколько данных, подтверждающих гипотезу о том, что анемия у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы больше связана с дефицитом кобаламина при сопутствующих аутоиммунных желудочно-кишечных заболеваниях [224]. Фактически, у пациентов этой группы наблюдается более высокая частота хронической необъяснимой анемии (определяемой как анемия, не связанная с явным или скрытым кровотечением и / или с эритропоэтическими нарушениями). Было продемонстрировано, что анемия дефицита кобаламина вследствие скрытого хронического атрофического гастрита может возникать при множественных аутоиммунных процессах, в том числе при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы [225].Однако на сегодняшний день скрининг дефицита B12 и / или фолиевой кислоты у пациентов с гипотиреозом или с субклинической функцией щитовидной железы обычно не рекомендуется [95, 213].

Mehmet et al. [213] не наблюдали каких-либо различий в концентрациях витамина B12 и фолиевой кислоты между субъектами с субклиническим и явным гипотиреозом по сравнению со здоровым контролем. Точно так же Lippi и его коллеги в ретроспективном исследовании, проведенном у 946 амбулаторных пациентов с гипертиреозом или гипотиреозом в возрасте 21–87 лет, сообщили о различиях ни в концентрациях фолиевой кислоты, ни в концентрации витамина B12 [95].Это согласуется с данными Caplan et al. в исследуемой популяции, состоящей из 56 пациентов с гипотиреозом, 47 пациентов с гипертиреозом и 103 здоровых людей соответствующего возраста и пола из контрольной группы [226]. Отсутствие связи между витамином B12 и гормональным статусом щитовидной железы было аналогичным образом подтверждено Stella et al. [96]. Авторы показали, что в когорте из 279 пожилых людей уровни сывороточного витамина B12 не зависели от квартильного распределения сывороточного ТТГ [96].

5.2.2. Интервенционные исследования

Есть очень мало интервенционных исследований, в которых проверялось влияние заместительной гормональной терапии щитовидной железы на концентрацию гемоглобина и параметры эритроцитов (таблица 3).

В исследовании с участием 202 пациентов с гипотиреозом лечение левотироксином нормализовало анемию за счет снижения степени анизоцитоза в 25% случаев в присутствии нормальных концентраций витамина B12, фолиевой кислоты и железа [215]. Некрасова и коллеги [227] зарегистрировали у молодых и не страдающих ожирением нелеченых пациентов с субклиническим гипотиреозом повышенную частоту анемии, которая нормализовалась после начала заместительной терапии. Точно так же у 70 иранцев с первичным гипотиреозом трехмесячный прием левотироксина вызвал значительное улучшение различных гематологических параметров [97].Однако в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием 63 женщин (средний возраст — годы) с субклиническим гипотиреозом, Christ-Crain и его коллеги не показали каких-либо значительных изменений концентрации гемоглобина и гематокрита после 48 недель лечения левотироксином (). μ г / день), несмотря на демонстрацию увеличения уровней ЭПО [98].

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что комбинированное лечение левотироксином и солями железа более эффективно в отношении улучшения концентраций гемоглобина и ферритина, чем левотироксин или соли железа по отдельности.Данные недавнего 3-месячного РКИ с участием 60 пациентов с субклиническим гипотиреозом и железодефицитной анемией, что интересно, показали большее улучшение некоторых гематологических параметров в группе лечения, получавшей оба препарата, чем в контрольной группе, получавшей только одно из двух [99].

Аналогично, Cinemre at al. показали, что совместное введение Т4 с железом (240 мг / день перорального железа плюс 75 мкг г / день левотироксина) по сравнению с железом при монотерапии (240 мг / день перорально) вызывает пятикратное увеличение концентрации Hb, а также улучшенные показатели анализа крови [среднее значение 0.4 г / дл в группе железа по сравнению с 1,9 г / дл в группе железо / левотироксин] [100]. Интересно, что отдельные данные свидетельствуют о том, что добавление железа может оказывать положительное влияние на функцию щитовидной железы даже у железодефицитных пациентов без дефицита йода [228].

Однако выводы этих исследований сильно отличаются от выводов, опубликованных Gokdeniz et al. [229], где заместительная терапия железом у пациентов с железодефицитной анемией и нормальной функцией щитовидной железы приводила к значительному снижению уровня ТТГ и повышению уровня свободного Т4.

Таким образом, существует очень ограниченное количество свидетельств того, что субклинические и явные заболевания щитовидной железы участвуют в генезе необъяснимой анемии. Более того, существует большая неопределенность в отношении того, может ли заместительная гормональная терапия щитовидной железы считаться эффективной стратегией лечения анемии.

6. Возможный вклад «множественной гормональной дисрегуляции» в анемию у пожилых людей

Модель старения чаще характеризуется одновременным дефицитом анаболических гормонов с «множественной гормональной дисрегуляцией», а не одним легким гормональным расстройством [30] .

Несбалансированное анаболико-катаболическое равновесие, которое способствует катаболизму, было выдвинуто гипотезой как ключевой путь ускоренного процесса старения [230].

Недавно появились данные о том, что анаболические гормоны не действуют независимо друг от друга и могут иметь синергетический эффект [30]. Хорошо известно, что T в основном действует как анаболический агент, в то время как GH оказывает антикатаболический эффект [31]. IGF-1 также можно рассматривать как перекресток многих стимулов, включая DHEAS и T [30].

Hagenfeldt и его коллеги пришли к выводу, что терапия андрогенами способна повышать уровень IGF-1, который может представлять собой важный медиатор действия Т [231]. Maggio и его коллеги показали, что возрастное снижение уровня анаболических гормонов является сильным независимым предиктором шестилетней смертности у пожилых мужчин [33]. Интересно, что множественный гормональный дефицит представляет собой более надежный биомаркер состояния здоровья пожилых людей, чем дефицит одного анаболического гормона [33].

Эта концепция имеет первостепенное значение, поскольку частичный сбой одной гормональной системы может быть частично или полностью компенсирован одной или несколькими параллельными системами без значительного неблагоприятного клинического исхода.Этот феномен может объяснить, почему симптомы, связанные с единичным гормональным расстройством, часто не специфичны. Таким образом, клинические и исследовательские усилия по выяснению гормональных факторов, вызывающих анемию, должны учитывать весь общий анаболический гормональный статус.

7. Взаимодействие между анаболическими гормонами в регуляции кроветворного процесса

Анаболические гормональные пути могут быть в некоторой степени связаны друг с другом, влияя на различные стадии эритропоэтического процесса.Однако очень мало исследований изучали потенциальное взаимодействие между анаболическими гормонами (такими как T, E ₂ , уровнями глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG) и осью GH / IGF-1) и эритропоэзом.

Эффекты, которые может иметь комбинированное введение андрогенов и эстрогенов на некоторые показатели эритропоэза, были оценены Rochira и его коллегами на двух взрослых мужчинах с дефицитом ароматазы [232]. Эти авторы использовали человеческую модель врожденного дефицита эстрогенов, чтобы избежать сопутствующего присутствия функционирующего фермента ароматазы, способного преобразовывать экзогенные андрогены в интактную гипоталамическую обратную связь.Авторы обнаружили, что введение T, но не E ₂ , способно увеличивать концентрацию Hb, гематокрит и количество эритроцитов. Таким образом, можно предположить, что ароматизация Т до E ₂ не участвует в стимуляции эритропоэза [233].

Взаимосвязь между уровнем сывороточного T, SHBG и E ₂ и гематокритом была поперечно оценена у 1273 мужчин в возрасте ≥20 лет, включенных в исследование NHANES III (1988–1991) [234]. В этом исследовании низкие уровни свободного T и высокие уровни SHBG были связаны с низким уровнем гематокрита, тогда как уровни общего и свободного E ₂ были напрямую связаны с гематокритом [235].Тем не менее, у 492 мужчин среднего и старшего возраста Yeap et al. наблюдали, что общий и свободный Т, но не ГСПГ, были в значительной степени связаны с уровнями гемоглобина, даже после поправки на вмешивающиеся факторы [103].

Некоторые из активностей Т на эритропоэз также могут быть связаны с анаболическим путем GH / IGF-1 [35]. Существуют убедительные доказательства того, что эти два гормона стимулируют выработку друг друга и усиливают их соответствующие анаболические или антикатаболические эффекты [30]. У нормальных [235] и гипогонадных мужчин [231] введение Т было способно повысить сывороточные уровни IGF-1.Более того, комбинированное введение GH и T привело к большей анаболической эффективности по сравнению с введением одного гормона [236, 237]. Однако, несмотря на наблюдаемое повышение уровня IGF-1 у мужчин, получающих АДТ по поводу локализованного рака простаты, Colloca et al. [238] показали снижение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина после лечения АДТ. Карлсон и др. не оценили каких-либо значительных изменений гормональных параметров, включая пролактин, тестостерон, ЛГ, ФСГ, ТТГ, свободный Т4, Т3, GH и IGF-1, до и во время терапии ЭПО в небольшой группе пожилых людей с терминальной стадией почечной недостаточности при гемодиализе [239].Наконец, есть доказательства того, что гормональные факторы или факторы роста, включая инсулин, IGF-1, IGF-2, EGF и основной фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), могут влиять на экспрессию гена EPO через индукцию фактора, индуцируемого гипоксией. Синтез -1 альфа (HIF-1 α ) [240–243]. Согласно этому молекулярному механизму, эти факторы могут действовать согласованно с гипоксическим накоплением и активацией HIF-1 α [244], что указывает на общий путь, лежащий в основе гормональной регуляции эритропоэза.

8. Выводы

За последние пять десятилетий эритропоэтическая роль анаболических гормонов при анемии особенно исследовалась в большом количестве исследований. Были идентифицированы различные молекулярные механизмы, с помощью которых андрогены, IGF-1 и гормоны щитовидной железы могут влиять на кроветворный процесс. Однако взаимодействие между различными анаболическими гормональными путями и вклад множественной гормональной дисрегуляции в патогенез легкой анемии у пожилых мало изучен.

В очень ограниченном количестве эпидемиологических исследований была проверена роль возрастного снижения анаболических гормонов как фактора, способствующего развитию анемии, особенно у пожилых людей. Несмотря на то, что РКИ, в которых проверялось влияние одной заместительной гормональной терапии на различные гематологические параметры, дали более убедительные результаты, эти исследования были сосредоточены на когортах с широким диапазоном возрастных групп и распределением мультиморбидности. Более того, не во всех случаях гематологические индексы были первичными исходами.

В частности, уровни гемоглобина значительно коррелировали с тяжестью андрогенной недостаточности и Т-статусом. РКИ и регистры, проверяющие влияние Т-терапии на гематологические параметры, показали, что эритроцитоз является наиболее частым нежелательным явлением при заместительной терапии тестостероном. Однако полезность Т-терапии у мужчин с анемией и возрастным гипогонадизмом до сих пор остается спорным вопросом. Баланс между долгосрочными клиническими преимуществами и рисками заместительной терапии тестостероном, особенно на уровне простаты и сердечно-сосудистой системы, не был должным образом оценен в крупных рандомизированных клинических испытаниях с участием пожилых мужчин.IGF-1 был выдвинут в качестве причины анемии при патологических состояниях, включая широкий спектр анемических расстройств в обсервационных исследованиях. IGF-1 является регулятором эритропоэза у детей с низким ростом, взрослых с дефицитом GH и страдающих хроническими заболеваниями почек. Положительная и значимая корреляция между концентрацией Hb и уровнями IGF-1 и IGFBP-3 в сыворотке также наблюдалась в нескольких исследованиях, проведенных на здоровых лицах препубертатного и раннего полового созревания, взрослых без диабета и пожилых людей.Хотя интервенционные исследования, в которых проверяется влияние терапии гормоном роста на показатели эритропоэза при некоторых заболеваниях, кажется, подтверждают положительный эффект введения гормона роста на анемию, доказательства у здоровых людей ограничены.

Наконец, большое количество данных наблюдений предполагает связь между явной анемией гормонов щитовидной железы и аномалиями эритроцитов. Однако данных о субклинических заболеваниях щитовидной железы, которые чаще наблюдаются у пожилых людей, мало.

Очень немногие интервенционные исследования проверяли влияние заместительной терапии гормонами щитовидной железы на концентрацию гемоглобина и параметры эритроцитов, при этом большинство из них не показало положительного эффекта лечения левотироксином.

В заключение, несмотря на биологическое обоснование рассмотрения снижения уровня анаболических гормонов и изменения гормонов щитовидной железы в качестве детерминант легкой анемии старения, полезность заместительной гормональной терапии для лечения анемии до сих пор остается спорной.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Терапия гормоном роста, эффективная при увеличении роста анемичных людей в детстве

Для детей с анемией Даймонда-Блэкфана (DBA) — наследственным заболеванием, определяемым низким количеством эритроцитов и ограниченным количеством клеток-предшественников в костном мозге — гормоном роста (GH) Было обнаружено, что терапия увеличивает низкий рост пациентов — симптом, который широко не анализировался.

Обычно рожденные меньше среднего, пациенты с GBA часто сталкиваются с клеточными мутациями, которые часто остаются необнаруженными. Предыдущие исследования показали, что этот фактор также вызывает перегрузку железом и снижает скорость роста пациентов с GBA (и другой хронической анемией), несмотря на секрецию достаточного количества GH.

В рамках своего исследования Джонатан К. Хауэлл, доктор медицинских наук, и его коллеги проанализировали годовую скорость роста (GV) и Z-баллы роста к возрасту (HAZ) 44 пациентов с DBA в возрасте от 2 до 20 лет, которые не проходил терапию GH.Исследователи сравнили информацию о росте с 19 пациентами DBA, получавшими гормоны (средняя доза 0,3 мг / кг / неделя, диапазон от 0,2 до 0,4 мг / кг / неделя).

Хотя исследователи документально подтвердили, что пациенты с GH были ниже тех, кого не лечили до начала их режима, они испытали значительное увеличение скорости роста в течение первых 2 лет терапии. Исследователи отметили, что каждые 4 года лечения показатели HAZ участников GH были лучше, чем исходные стандарты.

«Кроме того, после 2 лет лечения GH показатели HAZ существенно не отличались от контрольной популяции DBA, что свидетельствует об успешном догоняющем росте по сравнению с аналогами с DBA», — также сообщают авторы в Pediatric Blood Cancer.

В свете своего открытия исследователи настаивали на использовании персонализированных диаграмм роста для пациентов с DBA, чтобы определить, какие пациенты могут стать хорошими кандидатами на терапию GH.

No related posts.