Тамоксифен как принимать на пкт: Тамоксифен в бодибилдинге — как принимать

Тамоксифен в бодибилдинге, как принимать, инструкция

Тамоксифен – это медицинский препарат, на химической основе, встречается в мире довольно редко. Ведь этот препарат совершенно уникален, он существенно отличается от подобных ему средств. Медики его относят к группе сексуальных гормонов. Как и любое другое медицинское лекарство, применение тамоксифена проводиться строго по назначению врача. Самостоятельный прием тамоксифена может негативно сказаться на вашем здоровье.

Препарат «Тамоксифен» имеет еще и другое название. Его еще называют «Нольвадекс». Изначально этот препарат был разработан исключительно для лечения женщин. Его применяли с целью профилактики раковых болезней. Ведь он способен выявлять и предупреждать человека о развитии онкологии, что позволяло вовремя диагностировать и вылечить болезнь. Но через некоторое время, тамоксифен начали активно использовать в спорте, в частности в бодибилдинге. Действие этого препарата проходит очень медленно, особенно на первых этапах лечения, поэтому его рекомендуют принимать вместе с другими аналогическими препаратами.

Как уже говорилось, тамоксифен начали активно применять в спорте. И на то есть весомые причины. Дело в том, что тамоксифен значительно повышает уровень тестостерона в организме мужчины, ведь этот препарат является антиэстрогеном. Согласно статистике, если сравнить начальные данные эндогенного тестостерона в организме мужчины, то, если он будет употреблять препарат по двадцать мг на протяжении десяти дней, уровень тестостерона в его крови повыситься на 42%. А если употреблять его более полтора месяца, этот уровень может повыситься даже до 83%. Такая статистика свидетельствует о том, что тамоксифен намного эффективные других препаратов. Это одно из его главных достоинств.

Преимущества препарата

1. Практически сразу же после применения, препарат повышает уровень холестерина в крови. При этом существенно снижается риск сердечных заболеваний. Ведь, как известно, многие спортсмены бодибилдинга могут страдать такими болезнями;

2. По сравнению с другими препаратами, так как тамоксифен является очень легким эстрогеном, он не вредит внутренним органам, а наоборот, положительно влияет на людской организм;

3. Тамоксифен намного безопаснее других препаратов. Даже длительное его употребление не несет особого вреда организму.

Недостатки препарата

Как и любое другое медицинское средство, тамоксифен имеет ряд побочных эффектов:

•  Из-за своей структуры, препарат подавляет рост инсулиноподобного фактора в организме человека;
• Тамоксифен очень медленно действует. Его действие проходит на протяжении многих часов. Особенно это заметно на начальном этапе принятия;

К недостаткам можно также отнести тот факт, что многие врачи в бодибилдинге советуют спортсменам принимать тамоксифен вместе с другими препаратами. Очень часто его советуют употреблять с провироном. Ведь именно этот препарат способен сжигать лишний жир в организме. Как видим, тут четко указывается еще один недостаток препарата.

Побочные эффекты

Как и многие медицинские препараты, тамоксифен также имеет свои побочные эффекты.

Очень часто, именно после приема препарата, у многих людей наблюдается:

1. Повышение температуры;

2. Частичное облысение;

3. Тошнота, сухость во рту, существенное снижение эрекции.

Реже проявляются и такие симптомы:

1. Сыпь по телу;

2. Очень быстрая утомляемость;

3. Анорексия;

4. Возможные временные запоры.

Среди таких побочных эффектов есть и довольно опасные. Например, медикам известны случаи, когда у пациента наблюдались сильные головные боли, существенное понижение остроты зрения, помутнение сознания и другие. Также бывали случаи, когда происходили нарушения в работе печени и других, жизненно важных для человека органов. Такие случаи бывают очень редко, но, к сожалению бывают. Именно поэтому препарат нужно принимать по строгому назначению врача. Как видим, препарат обладает очень сильными побочными действиями, поэтому его не рекомендуют принимать людям, чувствительным к его составу.

Тамоксифен в бодибилдинге

В бодибилдинге препарат принимают ради увеличения массы мышц, увеличения их рельефности. Также для поднятия общей массы тела, или наоборот, для уменьшения. Приобрести его можно в аптеках города. Продается без рецепта. Так как это редкое вещество, он может быть не во всех аптеках. Хотя его продажа и допускается без рецепта, покупать его в такой способ не следует. Перед использованием нужно обязательно проконсультироваться с врачом.

Как принимать Тамоксифен

Прием Тамоксифена после курса стероидов рекомендуется комбинировать с ингибиторами ароматазы, наиболее популярным из которых является Провирон. Тамоксифен как основное средство ПКТ используется в дозировках от 10 до 20 миллиграмм ежесуточно, начиная с последней недели курса и заканчивая второй неделей по его окончании. Если же Провирон не принимается, Тамоксифен включается чуть позже – на 2 неделе, и заканчивается через 2-3 недели после его отмены.

Обратите внимание, что наивысший уровень эстрогенов наблюдается в организме на конец первой недели курса ААС. Что касается того, как принимать Тамоксифен в бодибилдинге на курсе стероидов, не оказывающем эффекта ароматизации, то рекомендуется добавлять его только под конец цикла.

советы и рекомендации ~ Yetsbody.ru

 

Фото: Как правильно принимать Тамоксифен

Тамоксифен – лекарственное средство в таблетированный форме, которое препятствует работе эстрогеновых рецепторов. Антиэстроген может иметь еще одно название – Нолвадекс. Изначально препарат применялся в медицинской практике для лечения онкологических болезней, возникших в молочных железах у пациенток, сейчас является довольно актуальным вопрос — как принимать тамоксифен в бодибилдинге, поскольку он преимущественно используется представителя спортивных дисциплин на курсе анаболических и андрогенных веществ или же при прохождении послекурсовой терапии.

Тамоксифен как бустер тестостерона способен значительно увеличивать концентрацию основного мужского полового гормона в организме атлета, поскольку он относится к антиэстрогенам. Если принять во внимание статистические данные, то первичные показатели концентрации природного тестостерона в организме в случае употребления тамоксифена в дозировке по 20 мг ежедневно на протяжении 10 дней показывают, что в крови уровень тестостерона возрастает на 42%.

Если увеличить курс до полутора месяца, то уровень эндогенного тестостерона способен увеличиться до 83%. Подобные статистические данные подтверждают то, что препарат характеризуется высокой эффективностью, что выгодно его выделяет на фоне других препаратов.

Дозировки антиэстрогена во время пкт

 

 

Фото: Как правильно принимать Тамоксифен

В спортивной практике тамоксифен считается одним из наиболее востребованных антиэстрогенов, поскольку его доступно приобрести во многих аптеках, да и его стоимость довольно демократичная. Стоит заметить, что практика его применения продолжается уже не один десяток лет.

Данный антиэстроген воздействует на все эстрогеновые рецепторы в организме, блокируя их работу. Другой же препарат из одной и той же группы веществ – Кломид оказывает воздействие исключительно на эстрогеновые рецепторы, размещенные в гипофизе и яичках. Детальная схема того, как принимать тамоксифен на послекурсовой терапии в зависимости от того, насколько сложным был курс, указана ниже:

• после легкого курса стероидов тамоксифен принимается на протяжении 30 дней – первые 15 дней по 20 мг ежедневно, далее 15 дней по 10 мг активного компонента;
• по завершению среднего курса анаболических препаратов антиэстроген используется 45 дней – 30 дней по 20 мг, последующие 15 по 10 мг;
• тяжелый курс требует пкт на протяжении 45 дней со следующими дозировками антиэстрогена – 15 дней по 40 мг препарата, далее 15 дней по 20 мг тамоксифена и в завершении 15 дней по 10 мг;
• после очень тяжелого курса анаболических и андрогенных средств тамоксифен применяется на протяжении 45 дней в дозировках – 3 дня по 80 мг активного компонента, 12 дней по 40 мг, далее следуют 15 дней по 20 мг, а в завершении пкт принимается 15 дней по 10 мг антиэстрогена.

Важна деталь – тамоксифен нельзя использовать во время послекурсовой терапии после приема анаболических и андрогенных средств, характеризующихся прогестагенной активностью – различных нандролонов и тренболонов, поскольку данный антиэстроген может активизировать ее. Также следует разобрать вопрос – как принимать тамоксифен до еды или после. Таблетки антиэстрогена можно принимать в любое время неразжевывая, независимо от приемов пищи, при этом запивая обильным количеством жидкости.

Как грамотно использовать тамоксифен на курсе

 

Фото: Как правильно принимать Тамоксифен

Многие спортсмены интересуются, как принимать тамоксифен после курса, поскольку подобная схема использования препарата позволяет эффективно предотвратить распространенные побочные реакции от приема анаболических и андрогенных стероидов, вызванных ароматизацией – гинекомастия, чрезмерная удерживание воды в тканях.

В таком случае, антиэстроген используется во время прохождения всего курса стероидов, курс начинается на второй неделе применения анаболических средств. Оптимальная дозировка тамоксифена равна 10-20 мг ежедневно. Однако стоит напомнить, что для такого случая специально используются ингибиторы ароматазы, также и провирон. Тамоксифен принимается в крайнем случае, когда невозможен прием блокаторов ароматазы.

Но также подобная схема использования антиэстрогена и/или ингибиторов ароматазы имеет немалое количество противников в спорте, поскольку на курсе они могут замедлять прирост мышечной массы и увеличение силовых показателей. Данный эффект связан с тем, что прием на курсе тамоксифена и/или ингибиторов ароматазы препятствует задержке жидкости. Но нужно понимать, что рост мускулатуры все равно продолжается, просто он не так выражен, поскольку в отличие от задержания воды, мышечная масса качественно и стабильно наращивается на протяжении всего курса. В итоге, из-за меньшей задержки жидкости феномен отката после завершения курса становится менее выраженным.

Также стоит рассмотреть случай того, как принимать тамоксифен при гинекомастии.

Если гинекомастия у спортсмена уже сформировалась, то необходимо ежедневно принимать тамоксифен в дозировке по 20-40 мг. Как показали различные исследования, суточная дозировка тамоксифена равная 20 мг позволяет в кратчайшие сроки избавиться от гинекомастии, поэтому в большинстве ситуаций 20 мг активного компонента оказывается вполне достаточно.

Одним из наиболее часто задаваемых вопросов является – как понять что тамоксифен не действует. Это зависит от того, после какого именно курса используется антиэстроген. Препарат влияет на выработку тестостерона, поэтому сигналом что тамоксифен не работает может быть угнетение половой функции. Если препарат используется для устранения имеющейся гинекомастии, то обострение ее симптомов может быть знаком, что следует пересмотреть дозировки.

Также следует отметить, что на курсе тамоксифена может наблюдаться «вспышка» — обострение всех симптомов активности эстрогенов в организме, при продолжении приема антиэстрогена она постепенно уменьшается. Многие спортсмены расценивают это как сигнал к отмене препарата. Поэтому не нужно искать способы, как понять что тамоксифен работает, действие препарата должно быть заметно уже на первой неделе курса, а также в случае необходимости лучше всего проконсультироваться с тренером или спортивным врачом.

Как правильно провести ПКТ, выйти с курса стероидов

Что такое ПКТ? (Послекурсовая терапия)

Послекурсовая терапия илиПКТ — (PCT) это комплекс мер, направленных на скорейшее восстановление выработки эндогенного (собственного) тестостерона (функциональности яичек) после приема анаболических стероидов, минимизации феномена отката и негативных последствий приема АС.

В мире бодибилдинга, существует такое понятие как «феномен отката» — потеря мышечной массы и силы после курса анаболических стероидов (АС).

Процесс отката неизбежен, а будет ли он больше или меньше, зависит только от вас и от ваших действий после курса — иными словами — вам нужно провести ПКТ.

Правильная ПКТ минимизирует откат и поможет сохранить большую часть набранного на курсе.

А вот если вы будете действовать неправильно или хуже того, бездействовать, все набранное будет вами потеряно, большей частью или полностью.

ПКТ нужно проводить всегда, какой бы курс лёгким или слабым не был.

Некоторые источники в интернете, озвучивают мнение, что если курс первый, либо если длительность курса не превышала 6 недель, а препараты были не «тяжелые», то ПКТ проводить не нужно.

Это очень опасное заблуждение, которое может привести к таким нехорошим последствиям:

• Гинекомастия после курса,
• Длительное восстановление выработки экзогенных гормонов и потеря всей набранной мышечной массы,
• Смещения баланса в сторону эстрогенов и последующий набор жира после курса.
• Падение либидо (проблемы с эрекцией) после курса
  

Для начала, я хотел бы разобраться, почему происходит такое явление как откат?

Как мы знаем, абсолютно все АС, есть не что иное, как синтетический аналог мужского полового гормона – тестостерона.

Наш организм — сложная саморегулирующаяся система и за регулировку природного уровня тестостерона (половых гормонов), отвечают такие части головного мозга как гипоталамус и гипофиз, а за выработку — яички.

(Так называемая дуга Гипоталамус-Гипофиз -Яички)

Регулировка уровня тестостерона происходит по механизму обратной связи. Грубо говоря, если тестостерона (половых гормонов) в организме много, гипоталамус даёт «приказ» гипофизу, а тот в свою очередь дает «приказ» яичкам, о замедлении, а если курс тяжелый либо длительный, то и последующей остановке выработки тестостерона (полной или частичной (субатрофии) атрофии яичек). Также замедляется сперматогенез.

Вот почему на курсах АС некоторые замечают, как яички становятся гораздо меньше в размере.

Некоторые источники ошибочно полагают, что уменьшение яичек происходит за счет уменьшения количества клеток Лейдига, которые и отвечают за выработку тестостерона, но это не верно. Обьем Клеток Лейдига составляет не более 5% массы яичка и уменьшение количества этих клеток практически не сказывается на размерах тестикул.

Яички могут уменьшатся, а могут и не уменьшатся.

Атрофия яичек

Как уже говорилось выше, применение экзогенного тестостерона длительное время и в высоких дозах может привести к атрофии яичек.

Полная атрофия — не обратима. Она ведет к бесплодию и остановке выработки собственного тестостерона и сперматогенеза.

Субатрофия — частичная атрофия — обратимый процесс, который можно заблокировать с помощью гонадотропина.

«Заработав» полную атрофию, вы до конца жизни будете вынуждены принимать тестостерон.

Бояться атрофии не стоит.

Вы всегда можете предотвратить атрофию яичек приемом соответствующих препаратов.

Но даже если субатрофия произошла, после отмены АС, все вернется на «круги своя» через некоторое время. Другое дело, что если данный процесс восстановления не подстегнуть, то строки восстановления существенно затянуться, что в свою очередь будет прямо влиять на величину отката после курса.

Кроме того, если вы используете стероиды, которые подвержены ароматизации – т.е. конвертации в эстрогены, то дуга гипоталамус –гипофиз –яички будет подавляться в несколько раз сильнее. Потому что, высокий уровень эстрогена, является дополнительным сигналом для гипоталамуса о снижении продукции, тестостерона. Также необходимо учесть, что есть стероиды, которые не ароматизируются, но подавляют выработку тестостерона довольно сильно.

К ним можно отнести нандролон и тренболон, которые являются прогестантами, т.е. не конвертируются в эстроген, но способны связываться с прогестероновыми рецепторами гипофиза и тем самым угнетать продукцию тестостерона.

Как предотвратить подавление выработки тестостерона (атрофии яичек) на курсе ?

• Использовать не ароматизирующиеся препараты (примоболан, туринабол, оксандролон, болденон, станозолол)
• Использовать препараты с коротким периодом действия – не работающие круглосуточно. (Например, у метандиенона период полураспада 6 часов, если принять половину дневной дозировки в 7 часов и 12, то подавления практически не будет)
• Использовать Гонадотропин на курсе АС, каждые 3 недели курса, либо непосредственно за 3 недели до завершения курса. (Самый действенный способ предотвратить атрофию яичек)

Хотелось бы добавить, что, лёгкие курсы, продолжительностью до 6 недель (на которых используются препараты, период действия которых не превышает 5 дней) умеренно угнетают дугу Гипоталамус-гипофиз-яички.

Для восстановления после таких курсов применяются анти эстрогенные препараты — кломид и тамоксифен, впрочем, применяются они после курсов любой сложности.

Восстановление проходит быстро и не требует ПКТ длительностью более 1 месяца.

Применение антиэстрогенов после курса АС решает несколько задач :

• Дает возможность избежать эстроген-зависимых побочек (так как баланс гормонов нарушен сторону эстрогена, возможно развитие послекурсовой гинекомастии, отложения жира по женскому типу)
• Снижая уровень эстрогена, мы сигнализируем гипоталамусу, что половых гормонов (тестостерона) мало, и необходимо начать усиленную стимуляцию его выработки яичками.

Но не все так просто… Если ваш курс был «тяжёлый» либо длинный от 8 недель, то в игру вступает иной фактор:

Гипоталамус практически сразу после отмены и вывода АС из организма, дает команду гипофизу на выброс гонадотропинов, но наши субатрофированные яички не могут производить тестостерон в необходимом количестве.

Потому, на таких курсах всегда используйте гонадотропин либо во время курса, либо (хотя бы) за 3 недели до конца курса.

Как колоть, хранить гонадотропин можно узнать тут

Важно!

Начинать послекурсовую терапию нужно только тогда, когда действие стероида в организме прекратилось!

Как правило, стероид полностью прекратит действие в организме через три периода полувыведения действующего вещества. (Период полувыведения умножаем на 3)

Для оральных стероидов, период действия, как правило, не превышает 48 часов.

Для АС на масляной основе, ПКТ антиэстрогенами следует начинать учитывая следующие периоды полувыведения:

• Нандролон деканоат (Дека) — 8 дней х3
  • Болденон (Эквипойз) — 9 дней х 3
  • Тренболон ацетат — 1 день х 3
  • Примоболан (метенолона энантат) — 6 дней х 3
  • Сустанон или Омнадрен (тестостерон микс) — 8 дней х 3
  • Тестостерон Ципионат — 7 дней х 3
  • Тестостерона Энантат —6 дней х 3
  • Тестостерона пропионат 2 дня х 3
  • Нандролон-фенилпропионат (Фенил) — 2 дня х3

Если же начать ПКТ раньше, чем действие стероида закончилось, то никакого восстановления просто не будет происходить.

Лучше всего после курса на «длинных» эфирах и примерного выведения препарата сдать анализ, что бы определить уровни половых гормнов и можно ли уже начинать ПКТ антиэстрогенами или стоит с этим повременить. Так анализы помогут выявить проблемы с дисбалансом эстрогенов, которые при значениях выше нормы будут мешеть востановлению ГГЯ, и привести их в норму применением анастрозола, провирона или каберголина. 

Как принимать кломид и тамоксифен после курсов разной сложности?

Дозировки Тамоксифена 20мг. в таблетке

• 3д80мг/12д40мг/15д20мг/15д10мг — очень тяжелый курс.
  • 15д40мг/15д20мг/15д10мг — тяжелый курс.
  • 30д20мг/15д10мг — средний курс.
  • 15д20мг/15д10мг/15д10мг (раз в два дня) — легкий курс.
  • 15д20мг/15д10мг — оксандролон, метандростенолон, метенолон, станозолол, орал туринабол).

Дозировки Кломида — Кломифена (одна таблетка 50 мг.

)

• 3 дня по 150 мг./12 дней по 100мг./15 дней по 50мг/15 дней 25мг. — очень тяжёлый курс.
• 15д100мг/15д50мг/15д25мг — тяжёлый курс.
• 30д50мг/15д25мг — средний курс.
• 15д50мг/15д25мг/15д25 мг (раз в два дня) — легкий курс.
• 15д50мг/15д25мг — оксандролон, метандростенолон, метенолон, станозолол, орал туринабол.

Что лучше использовать после курса ? Кломид или Тамоксифен ?

Оба препарата относятся к одному классу – селективным модуляторам (блокаторам) эстрогенных рецепторов.

Как показали исследования, кломид лучше действует на рецепторы эстрогена непосредственно в гипофизе. Тогда как тамоксифен лучше действует и в других тканях в организме.

Из плюсов и минусов тамоксифена и кломида можно выделить следующие :

1. Дешевизна тамоксифена
2. Тамоксифен лучший антиэстроген (Так как блокирует рецепторы во всем теле)
3. Кломид и Тамоксифен равные по силе воздействия
4. Тамоксифен снижает уровень холестерина
5. Тамоксифен нельзя использовать после курса, где были нандролоны и тренболоны, так как способен увеличивать количество прогестероновых рецепторов. Соответственно возрастает риск побочных эффектов.
6. Тамоксифен имеет высокую токсичность по сравнению с кломидом
7. Кломид самый подходящий на пкт после треболонов, нандролонов

Вывод, который можно сделать — кломид используем на ПКТ после нандролонов и тренболонов. Во всех остальных случаях лучше использовать тамоксифен.

Дополнительно, вконце ПКТ можно использовать трибулус в дозировках от 6000 мг. в день. Трибулус обладает свойством влиять на выработку лютеинизирующего гормона, что в свою очередь приводит к повышению выработки тестостерона.

Очень часто я наблюдаю картину, когда Трибулус используется как единственный препарат на ПКТ.

Ребята, запомните раз и навсегда! Трибулус можно применять только как дополнения к антиэстрогенам, но никак не единственным препаратом на ПКТ.

Я думаю, почему, объяснять не нужно?

После курсовая терапия процесс комплексный и не ограничивается лишь приемом антиэстрогенов.

Не менее важными являются такие факторы как:

• Правильное питание (Дета)
• Изменения в тренировочном процессе (Правильные тренировки)

Как тренироваться после курса стероидов ?

После курса АС, параллельно с приёмом антиэстрогенов необходимо внести изменения в тренировочный процес. В данном случае, тренировочные нагрузки должны быть снижены на 50%. В таком режиме нужно тренироваться месяц. Далее постепенно увеличивая тренировочную нагрузку постепенно доводя ее до максимальной.

Зачем так делать?

В организме, в обычном состоянии, процессы анаболизма и катаболизма уравновешены. Когда вы принимаете АС, ваш анаболизм (синтез белка) во много раз превышает уровень катаболизма.

Мышцы под воздействием тренировочных нагрузок, получают микротравмы, залечивая повреждения, мышечная ткань начинает интенсивно запасать белок, строя новые мышечные миофибриллы за счет этого происходит такое явление как гипертрофия.

Когда вы отменяете АС, в условиях низкого уровня тестостерона, ваши анаболические процессы сильно замедлены, синтез белка в таких условиях недостаточен для построения новых микрофибрилл. Старые же микрофибриллы, в процессе естественного старения расщепляются лизосомами. Этот процесс и есть основной причиной, так называемого, отката после курса. Так что, как мы можем судить и выше написанного, повышенный уровень кортизола, после курса, является отнюдь не первостепенным фактором потери мышечной массы.

Тем не менее, тренировка является стрессом для мышц. Потому мы должны минимизировать этот стресс (выброс большого количества стрессового гормона –кортизола, который разрушает мышцы), пока наш природный уровень тестостерона не придет в норму.

Бытует мнение, что тренировки нужно вообще прекратить в первые несколько недель после курса.

Это в корне не верно. Рост мышц, есть не что иное как реакция организма на возросшую нагрузку. Большие мышцы являются для организма энергозатратными, и если нет необходимой нагрузки то организм будет разрушать эти мышцы за не надобностью. В итоге, если вы не будете тренироваться вовсе, вы получите намного больший откат.

Исходя из выше написанного, вы должны сократить время тренировки на половину. Если вы тренировались 1-2 часа, то время тренировки необходимо урезать до 30 минут максимум!

Тренировка должна включать в себя, базовые упражнения, при этом ваши рабочие веса должны быть максимально приближены к тренировочным весам , с которыми вы работали на курсе, минус 10-20% .

Тренировку лучше всего проводить 2-3 раза в неделю. Для ПКТ наиболее подходит следующий сплит :

Понедельник — НОГИ

Вторник – отдых

Среда – СПИНА-ДЕЛЬТЫ

Четверг –отдых

Пятница – ГРУДЬ-РУКИ

Суббота-Воскресенье отдых.

Как питаться на ПКТ

Если на курсе мы потребляли большее количество белка 3 и более грамм, то после курса нам необходимо снизить потребления белка до 1,5 — 2 грамм. Углеводов принимайте до 3 граммов на кг.

Рекомендуется не употреблять углеводы во второй половине дня. Питание должно быть частое, через каждые 2-2.5 часа.

Очень и очень рекомендуемые добавки на ПКТ — Аминокислоты BCAA перед и после тренировки. Креатин и витамины.

Также на ПКТ очень важно нормально высыпаться. Если со сном проблемы, купите мелатонин, принимайте по инструкции и сон наладится.

Надеюсь, что информация была для Вас полезной, и вы проведёте своё ПКТ грамотно, и «откатите» по минимуму.

Тамоксифен (Нольвадекс) в бодибилдинге | Danabol.com.ua

Тамоксифен (известен в спорте под названиями Тамоксимед, Нолвадекс и прочими) является лекарственным препаратом, относится к группе половых гормонов. С самого начала он разрабатывался для применения в медицинских целях, для профилактики рака груди у женщин. Но в последнее время активно применяется в бодибилдинге.

Тамоксифен соло в бодибилдинге получил большую популярность из-за того, что большинство анаболических и андрогенных препаратов увеличивают концентрацию женских половых гормонов эстрогенов в организме атлета, что в свою очередь приводит к феминизации, она выражается в следующих симптомах:

• чрезмерная задержка жидкости в организме;
• ожирение по женскому типу;
• рост грудных желез.

Тамоксифен относится к нестероидным антиэстрогеновым веществам, иными словами он блокирует работу эстрогеновых рецепторов. Его действие позволяет нормализировать уровень мужского полового гормона тестостерона в крови, нормализировать количество эстрогена. Поэтому многие бодибилдеры и представители прочих спортивных дисциплин принимают тамоксифен для уменьшения жировых отложений во время диеты, стимуляции роста мускулатуры и для профилактики, устранения нежелательных побочных реакций от приема стероидных препаратов. Идущая в комплекте с препаратом тамоксифен инструкция по применению в бодибилдинге, описывает две схемы приема антиэстрогена: на курсе, во время пкт.

Почему нужно проводить послекурсовую терапию с тамоксифеном:

Многие спортсмены слышали о пкт, но не все четко знают, для чего она нужна, поэтому часто в интернете можно встретить запрос «пкт расшифровка бодибилдинг». Пкт расшифровывают как послекурсовая терапия. Она необходима для следующего:

• восстановления выработки природного тестостерона организмом;
• сохранения набранной мышечной массы;
• предотвращения гинекомастии и прочих негативных эстрогеновых эффектов;
• профилактики атрофии яичек – для этого в терапию подключается прием гонадотропина.

Послекурсовую терапию обязательно нужно проводить в независимости от того, насколько был тяжелый курс стероидов. Многих спортсменов интересует, как принимать после курса тамоксифен в бодибилдинге – оптимальной дозировкой будет 10-20 мг препарата ежедневно на протяжении 2-3-х недель, при этом в пкт необходимо подключить провирон.

Также принимать тамоксифен рекомендовано на послекурсовой терапии спустя 3-4 недели после прохождения курса анаболических стероидов. Обязательно нужно принять во внимание тот факт, что тамоксифен не может приниматься после курсов нандролонов и тренболонов, так как антиэстроген только усилит их побочные реакции.

Способ приема тамоксифена и с чем его комбинировать:

Антиэстроген можно принимать не только во время пкт, многие атлеты в профилактических целях во время курса стероидов принимают тамоксифен в бодибилдинге, дозировка при этом составляет 10 мг ежедневно. Суточная доза должна варьироваться от 10 до 30 мг. В редких случаях спортсмены могут увеличить дозировку до 40 мг в день.

Даже минимальная дозировка в большинстве случаях помогает избежать проявления гормонального дисбаланса и гинекомастии – увеличения грудных желез. Исходя из вышеуказанного, многие спортсмены легко разберутся, как принимать тамоксифен в бодибилдинге. Дозы в 40 мг являются максимальными. Превышение данной дозировки может привести к возникновению нежелательных побочных реакций. Прием препарата во время курса нужно начинать со второй недели употребления стероидных препаратов, поскольку количество эстрогенов в крови возрастает под конец первой недели курса.

Тамоксифен не способен полностью устранить ароматизацию стероидов, его необходимо принимать с ингибиторами ароматазы, лучше всего подойдет провирон. Подобный комплекс дает наилучшие результаты.

Возможные побочные эффекты от приема тамоксифена:

Перед тем, как узнать, как принимать в бодибилдинге тамоксифен, каждый спортсмен должен знать о возможных побочных эффектах от приема, они могут проявиться в виде:

• приступов тошноты, головокружения;
• повышения температуры тела;
• уменьшении либидо, снижении потенции;
• частичного облысения;
• высыпаний на теле – акне;
• частого ощущения усталости.

Как подтверждают многочисленные отзывы — тамоксифен в бодибилдинге является действенным препаратом не только для устранения гинекомастии, но также он позволяет просушить мышцы, сделать их более твердыми, увеличить силовые показатели. Цена в аптеках на тамоксифен довольно демократичная, что позволяет многим спортсменам пройти эффективную послекурсовую терапию и сделать профилактику против эстрогеновых побочных эффектов.

Послекурсовая терапия после курса анаболических стероидов

Послекурсовая терапия – комплекс мероприятий, призванный восстановить работу Гипоталамуса, Гипофиза и Яичек. К сожалению, эта тема даже в наши дни будоражит умы многих людей: очередной «гуру» выдумывает свою схему восстановления, хотя все, в самом деле не так сложно – главное понимать механизмы работы медикаментов…

Ещё из предыдущих глав известно, что любой стероид подавляет работу Гипоталамуса и Гипофиза, а яички, оставаясь без стимуляции, начинают утрачивать функциональность.

Механизм работы препаратов

• Антиэстрогены (SERM)

  : Кломифен, Тамоксифен, Торемифен, Ралоксифен.

Все эти лекарства призваны блокировать рецепторы Эстрадиола. Селективно (т.е избирательно). К примеру, Кломифена цитрат действует более центрально – «блокируются» Гипоталамус и Гипофиз. А если мы говорим про остальные препараты, то они «работают» и в других органах и тканях.

Кстати, здесь важна очень важная ремарка:

Ни один Антиэстроген не способен снижать уровни Эстрадиола в организме, а название отражает лишь отношение к рецепторам Е2. Снижать Эстрадиол могут лишь препараты, затрагивающие конвертацию Тестостерона в Эстрадиол. Это Ингибиторы ароматазы (ИА).

Но вернемся к теме SERM: после блокировки рецепторов в Гипоталамусе и Гипофизе, когда организм перестанет видеть Эстрадиол, начнется активный синтез ГнРГ, который попадая на клетки Гипофиза, будет активировать синтез ЛГ и ФСГ. А гонадотропины в свою очередь будут активировать синтез Тестостерона и Сперматогенез в яичках. Позже Тестостерон будет сконвертирован в Эстрадиол, но так как верхние звенья цепи ГГЯ все так же его не видят, вновь начнется цикл: ГнРГ -> ЛГ, ФСГ -> Тестостерон, Сперматогенез. Итерация за итерацией.

Со временем, когда (а потребуется минимум 3 недели) организм привыкнет к пульсирующему ритму выработки и стабилизируется, следует отменить Антиэстроген, контролируя ситуацию анализами. В этот период очень важно держать под контролем Эстрадиол и Пролактин, не допуская «завалов», ведь они могут помешать закреплению достигнутых результатов.

Дополнительно необходимо сказать, что Антиэстрогены сами по себе являются синтетическими Эстрогенами. Особенно в этом плане отличается Кломифена цитрат, который будучи синтетическим производным Эстрадиола, способен улучшает чувствительность клеток Гипофиза к ГнРГ. Остальным препаратам класса SERM такое качество не свойственно, но это не значит, что они работают хуже, просто чуть по иному[1,2]. Нужно отметить, что из всей представленной в СНГ «тройки»: Тамоксифена, Кломифена и Торемифена, последний является менее предпочтительным выбором в силу более слабого потенциала действия. [3]

Именно поэтому следующий вопрос очень актуален…

Тамоксифен или Кломид?

О! Очень «трудный» выбор между вот этими двумя лекарствами кажется людям невероятно сложным, они готовы часами вести диспуты на форумах, доказывая правоту, вместо того, чтобы просто взять и прочитать…
Но по факту большая часть людей выбирают Тамоксифена цитрат только из-за цены, ведь он очень дешевый. Но предложу рассмотреть несколько очень веских аргументов не в пользу использования ТЦ.

• У 33% пациентов мужского пола, принимающих Тамоксифен наблюдается снижение полового влечения и ухудшение качества эрекций.[4]
• Тамоксифена цитрат сам по себе способен повышать уровни ГСПГ, так как он, оказывая прямое эстрогеноподобное действие на органы и ткани организма, повышает уровни глобулина, связывающего половые гормоны[5,6]. Безусловно, Кломифена цитрат тоже повышает уровни ГСПГ, но делает это это все же не столько сильно.[7]
• Тамоксифен гораздо сильнее в плане влияние на зрение[8]. И хотя оба лекарства способны вызвать спазм аккомодации («Ложная близорукость») в период приема (который проходит после отмены SERM) ТЦ все же обладает большей токсичностью для органов зрения.

Именно отсюда, кстати, и получается, что главный аргумент в пользу использования Кломифена цитрата – это высокая токсичность Тамоксифена для организма.

И основные отличия между КЦ и ТЦ, исключая Токсичность, это всего несколько вещей: Тамоксифен блокирует рецепторы к Эстрадиола во всем организме, когда Кломифена цитрат делает это лишь в отношении Гипоталамуса и Гипофиза.[2]

Следующее – способность Тамоксифена увеличивать количество рецепторов Прогестерона. Что может отразиться, например, повышением вероятности получения побочных эффектов после применения 19-нор препаратов: Нандролона и Тренболона. Именно поэтому после этих препаратов хотя и можно проводить восстановление на ТЦ – делать это все же не стоит и препаратами выбора в данном случае могут быть Кломифена цитрат или Торемифена цитрат.

Иногда, к слову, нужно использовать два SERM вместе, но это требуется в очень небольшом количестве случаев. Например, если прогнозируется восстановление после очень долго курса. И совмещать два SERM, не имея на то веских оснований, не следует.

Нужно ещё обязательно упомянуть о том, что КЦ все чаще рассматривают, как альтернативу традиционной ГЗТ на Тестостероне[9]. Ведь он лишен недостатков «традиционной» ГЗТ: влияния на реологию крови и липидный профиль, на фоне приема КЦ как минимум не снижается фертильность, как максимум – она улучшается.[10-12].

К тому же за 3 года терапии КЦ не было выявлено критичных недостатков[13]. Равно как и на более меньших отрезках времени – 6-12 месяцев терапии не приносили каких-либо проблем пациентам.

В сравнении с Тестостерон-гелем он является более предпочтительным вариантом, к слову.

ХГЧ и МГЧ

Хорионический и Менопаузальный гонадотропины человека. В организме мужчины они оба воздействуют на яички, стимулируя клетки Лейдига (синтез Тестостерона) и Сертоли (Сперматогенез). Основное их отличие – в действующих веществах, заключенных внутри препаратов.

Если в МГЧ содержатся «родные» ЛГ и ФСГ в пропорции 50:50, то вот в ХГЧ содержит в себе только, собственно, Хорионический Гонадотропин Человека, который воздействует на клетки яичек через спаренный рецептор: ЛГ/ХГЧ.

Именно поэтому ХГЧ в большей степени мимикрирует («подражает») действие ЛГ, нежели чем ФСГ.

Но нас по большей части интересует только ХГЧ, ведь применение МГЧ — очень узкая область. А ХГЧ для людей, использующих ААС, является основным препаратом для поддержания жизнедеятельности яичек. Безусловно, если человек выбирает путь самурая, то ХГЧ ему вряд ли потребуется…

Но если говорить о людях нормальных, обычных, то в этом случае, если курс длится дольше 10 недель, необходимо применение ХГЧ.

Стратегий использования, если рассматривать глобально, две. Рассмотрим каждую.

I. Введение ХГЧ с первых недель курса.
Это наиболее оптимальный путь администрирования. Ведь так яички постоянно находятся в «живом» состоянии.

Правила использования схемы: Необходимо вводить ХГЧ в дозировках

1000-1500 МЕ ХГЧ раз в 7 дней, причем начинать необходимо уже с 4-6 недели в зависимости от длины и тяжести планируемого курса. Раз в 4-6 недель желательно выдерживать неделю паузы, после которой введение препарата следует продолжать в прежнем режиме.
Несколько примеров-шаблонов:

II. Введение ХГЧ блоками, раз в 4-12 недель.
Это не самый оптимальный вариант, но он имеет право на жизнь.
Каждые 4-12 недель необходимо раз в 3-4 дня вводить 1000-1500 МЕ ХГЧ. От 5 до 11 уколов, в зависимости от используемых препаратов и длительности нахождения на курсе.

P.S. При использовании ХГЧ не следует вводить более 2500 МЕ на постоянной основе, более того: 1000-1500 МЕ для большинства людей это диапазон «рабочих» дозировок. При превышении дозировки есть риск «пережечь» яички.

Ингибиторы ароматазы

– препараты, блокирующие превращение Тестостерона в Эстрадиол. Мы будем рассматривать только третье поколение лекарств – Анастрозол, Экзаместан, Летрозол. Все они эффективны для поддержания Е2 в оптимальном диапазоне.

И тут нужно сказать, что наиболее сильный из всех ИА – Летрозол. Следом идет Анастрозол, а про Экзаместан следует рассказать отдельно: конечно, он является наиболее слабым из тройки препаратов (хотя в данном случае — условное сравнение), тем не менее является стероидным и необратимым. Последнее свойство, не означает, что Ароматаза будет «убита», оно о том, что после связывания с Ароматазой она теряет свою активность и утилизируется, в случае же Анастрозола и Летрозола происходит подавление активности.[19]

Именно поэтому, к примеру, схемы «1 мг в сутки Анастрозола на 14 дней, а потом 0. 5 мг всю продолжительность приема ААС» – глупость, дозировка, во- первых, подбирается по анализам, а во-вторых, подавляет активность Ароматазы на определенный процент. И если дозировка и корректируется — делается это лишь под контролем анализов. В следующей главке будет рассказано об ИА в разрезе восстановления…

Местеролон (Провирон)

– андроген, который, по народному поверью, помогает «восстановиться». Но даже в официальной инструкции указано[20]:
«Замещение Андрогенов в случае мужского гипогонадизма, в случае когда дефицит андрогенов подтвержден клиническим и биохимическим тестированием».

И там же указано: «Местеролон (Провирон) имеет андрогенные свойства. Ранние исследования предполагали, что оральный прием Местеролона типично не подавляет гонадотропины или продукцию эндогенного Тестостерона. Позже исследования показали, что препарат может подавлять работу ГГЯ в дозировках 75-100 мг в сутки».

Именно по этой причине «восстанавливаться», используя Местеролон — довольно-таки глупая идея. Ведь человек по сути дела так и остается в состоянии «на курсе», принимая синтетический андроген…

• ГР и Стимуляторы его выработки..

Если говорить более предметно, то следует понимать: ММ, выращенная применением ААС, не удержится Гормоном роста.

Нужно сказать, что FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) не разрешило применение Пептидов: «Иные препараты, которые продаются под названиями «GHRP-6» или «Релизинг-агенты Гормона роста» и «ИРФ» или «Инсулиноподобный фактор роста» каждый из которых является пептидом, популярным среди бодибилдеров для увеличения мышц и силы, никогда не были одобрены FDA для любых целей», «…Мелатонан, CJC-1295, GHRP-5, МФР… никогда не были одобрены FDA для использования людьми». [21,22]

Аналоги ГнРГ.

– препараты, применяемые для «оживления» Гипофиза: «Гонадорелин», «Трипторелин», «Бусерелин» и т. д. Применяются для химической кастрации (в том числе и для торможения развития онкологии), для функционального Тестирования (проверки работы) Гипофиза.

Самый известный препарат из этого класса – Гонадорелин. Так как все больше дилеров начинают продавать его, как «пептид для выработки Тестостерона». Конечно, стимулируя Гипофиз, человек получит ЛГ и ФСГ, получит и Тестостерон и активацию сперматогенеза. Безусловно. Но так же он получит и химическую кастрацию, вызванную гиперстимуляцией Гипофиза. И все схемы, гуляющие по сети могут привести лишь к самым грустным последствиям…

Конечно, в случае необходимости (трудное восстановление – когда ни Гипоталамус, ни Гипофиз не откликаются на стимуляцию Антиэстрогенами) возможно применение аналога ГнРГ пролонгированного действия с целью немного “пнуть” Гипофиз, но это должно осуществляться под присмотром специалиста, а не в формате “захотел — сделал”.

0 0 голос

Рейтинг статьи

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

— Повышенная чувствительность к тамоксифену и/или любому другому ингредиенту препарата,
— Тромбофлебит,
— Беременность и кормление грудью,
— С осторожностью применять при лечении больных с патологией почек, сахарным диабетом, офтальмологическими заболеваниями, тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе, гиперли- пидемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, гиперкалыдиемией.

При лечении тамоксифеном наиболее часто встречаются побочные реакции, связанные с его антиэстрогенным действием, проявляющиеся в виде приступообразных ощущений жара (прили¬вов), влагалищных кровотечений или выделений, зуда в области гениталий, алопеции, болей в об¬ласти очага поражения и в костях.
Редко наблюдаются следующие побочные реакции: задержка жидкости, головная боль, голово-кружение, боли в животе, тошнота, рвота, потеря аппетита, запоры, утомление, депрессия, спутан-ность сознания, повышение температуры тела, кожная сыпь, нарушение зрения, включая измене¬ния роговицы, катаракту и ретинопатию.
В начале лечения возможно местное обострение болезни — увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и приле¬гающих областей — которое обычно проходит в течение 2-х недель. Может возрасти вероятность возникновения тромбофлебитов и тромбоэмболий.
Иногда могут наблюдаться транзиторная лейкемия и тромбоцитопения, а также увеличение уровня печеночных ферментов, очень редко сопровождающееся более тяжелыми нарушениями функции печени, таких как стеатоз печени, холестаз и гепатит.
У некоторых пациентов с метастазами в кости в начале лечения наблюдалась гиперкальциемия.
Тамоксифен вызывает аменорею или нерегулярность наступления менструаций у пациенток в предклимактерическом периоде. Наблюдалось обратимое возникновение кистозной опухоли яич-ников.
При длительном лечении тамоксифеном отмечалось учащение случаев изменения эндометрия, включающих гиперплазию, полипы, внутриматочную фиброму и в единичных случаях — рак эн-дометрия.

ПКТ после курса стероидов | SPORTmarket

ПКТ или послекурсовая терапия нужна для того, чтобы восстановить природный гормональный фон организма после курса анаболических стероидов.

Сразу скажу, что потери мышечной массы будут в любом случае. Природный уровень полового гормона тестостерона в разы меньше, чем на курсе. Его экзогенная выработка составляет приблизительно 50-130мг в неделю. На курсе же некоторые используют до 1000мг, а то и на порядок выше. Именно эти гормоны и отвечают за способность наращивать и удерживать сверхнормы мышц организмом. Потеря мышечной массы после курса прямо пропорциональна дозировкам АС (анаболических стероидов). Чем они были выше — тем сильнее «откат».

Нужно уяснить, что основная задача ПКТ после курса тестостерона (или таких препаратов, как туринабол, метандростинолон или «метан», пропионат, нандролона деканоат или «дека», донабол, сустанон или «суст», болденон, станозолол) — это не «подсушиться» или еще чуть-чуть набрать, как некоторые хотят, и даже не сохранить мышцы. Послекурсовая терапия призвана по максимуму минимизировать потери набранной мышечной массы.

Основные задачи, которые решает ПКТ после курса АС

Для эффективного восстановления мы должны:

• Как можно быстрее возобновить нормальный синтез тестостерона и снизить уровень женских гормонов (эстрогенов), которых в послекурсовый период будет больше нормы из-за повышенной ароматизации тестостерона, то есть его естественной трансформации в эстрадиол.
• Восстановить либидо и сперматогенез.
• Понизить уровень кортизола путем уменьшения объема тренировок, снижения рабочих весов и физических нагрузок. Организм в послекурсовый период ослаблен и не может восстанавливаться с той же силой, как во время приема фармпрепаратов. Не снизив нагрузки, вы попросту «сожжете» свои мышцы.

Чтобы начать ПКТ после курса стероидов, сначала нужно дождаться, пока искусственный гормон выйдет из крови. Для этого учитываем периоды распада разных препаратов. Например, у метана, станозолола или пропионата тестостерона этот период составляет 2-3 дня максимум, а у энантата, суста или деки затягивается на 2-3 недели.

Препараты, которые используют для ПКТ после курса

Далее я расскажу, как и зачем применяются различные препараты ПКТ

Кломид (кломифен цитрат или Clomed)

Слабый антиэстроген, мощно восстанавливает либидо и естественную выработку тестостерона. Самый распространенный препарат на ПКТ. Его можно использовать после любых видов стероидов, в том числе курса туринабола, метандростинолона или «метана», пропионата, нандролона деканоата или «деки», донабола, сустанона или «суста», болденона, станозолола. Дозировки и продолжительность приема зависят от доз и длительности курса АС. Рассмотрим три распространенных варианта:

1. Для ПКТ после легких курсов (например, 50-100 таблеток метана (данабола) или станозолола, туринабола, оксандролона, пропионата тестостерона) достаточно 5-7 дней по 100мг препарата (2 таблетки) в день и 10-12 дней по 50мг.
2. Для ПКТ после курсов с продолжительностью около 1,5-2,5 месяца, на которых применяется более одного препарата, принимаем 12-14 дней по 100мг, затем 15-20 дней по 50мг кломифена.
3. Для тяжелых курсов с высокими дозировками, включающими три и выше препаратов, имеющими продолжительность свыше 2 месяцев, принимаем 3 дня по 150мг (3 табл), затем 15 дней по 100мг и 20 дней по 50мг кломида.

Тамоксифен

Антиэстроген сильного действия, но восстановлению естественного уровня тестостерона содействует слабее.

Часто используется на курсе АС как антиэстроген в дозировке 20мг в день.

ВНИМАНИЕ! Тамоксифен нельзя использовать на или после курса с прогестероноактивными препаратами, такими как Нандролон, Тренболон, Оксиметалон (Анаполон). Он усиливает действие прогестерона, а вместе с ним и побочные эффекты!!!

После остальных препаратов с легкими курсами можно использовать в дозировке:

• первый день 80мг;
• 7-10 дней по 40мг;
• еще 15 дней по 20мг.

Анастрозол

Сильный антиэстроген, который используется на курсе и 2-3 недели после него. Препарат блокирует реакцию ароматизации (конвертации избыточного тестостерона в эстроген), а также нежелательные побочные эффекты, в том числе гинекомастию.

Средняя дозировка составляет 0.5-1мг в день.

Летрозол

Мощный ингибитор ароматазы. Препарат восстанавливает ЛГ, ФСГ и повышает выработку тестостерона естественным образом. Используется как на курсе, так и после него. Отлично справляется с гинекомастией и быстро устраняет ее. Желательно не превышать дозировки, так как загоните в ноль эстрадиол, что нехорошо и снижает либидо.

Средняя дозировка летрозола составляет 0.5-2мг в сутки.

Провирон

Антиэстроген, блокирует реакцию ароматизации, повышает либидо. Использовать нужно в конце курса или перед ПКТ, так как провирон андроген и хоть несильно, но угнетает «родную» выработку тестостерона.

Дозировка 50мг в день, желательно делить прием на 2 раза.

Каберголин

Снижает уровень пролактина, обязательно применяется с прогестероноактивными препаратами, такими как Тренболон и Нандролон (дека). Отлично борется с гинекомастией, восстанавливает либидо и повышает продукцию тестостерона.

Средние дозировки каберголина составляют 0.5-1мг в неделю.

Гонадотропин или ХГЧ (хорионический гонадотропин человека)

ХГЧ заставляет яички продолжать продуцировать тестостерон, в то время как АС угнетают эту функцию. Именно поэтому гонадотропин используют во время всего курса употребления стероидов и 2-4 недели после него (на ПКТ). Если использовать ХГЧ только после, он будет работать плохо. Лучше поддерживать функцию выработки тестостерона яичками на протяжении всего курса.

Средняя дозировка составляет 500-1500 единиц гонадотропина в неделю.

Дополнительные препараты

Кортизол снижают такие антикатаболики как:

• гормон роста;
• инсулин;
• кленбутерол.

Их применяют как на протяжении всего курса, так и на ПКТ.

Если вам нужна квалифицированная консультация по подбору препаратов для ПКТ после тестостерона — обращайтесь к менеджерам нашего интернет-магазина. Они порекомендуют оптимальные средства, их дозировку. Также поможем купить все необходимое с доставкой по Украине.

Тамоксифен | Рак груди сейчас

1. Что такое тамоксифен?
2. Как действует тамоксифен?
3. Когда назначают тамоксифен?
4. Как принимают тамоксифен?
5. Как долго мне нужно будет принимать тамоксифен?
6. Каковы возможные побочные эффекты тамоксифена?
7. Сгустки крови
8. Можно ли принимать тамоксифен с другими препаратами?
9. Контрацепция при приеме тамоксифена
10. Влияет ли тамоксифен на фертильность?

1. Что такое тамоксифен?

Тамоксифен — это вид гормональной (эндокринной) терапии, применяемой для лечения рака груди как у женщин в пременопаузе (женщины, которые еще не прошли менопаузу), так и у женщин в постменопаузе.Его также можно принимать мужчинам, больным раком груди.

Тамоксифен и коронавирус (Covid-19)

Прием тамоксифена не влияет на ваш риск заражения коронавирусом или серьезного заболевания, если вы им все же заразились. Прием тамоксифена не влияет на вашу иммунную систему.

Продолжайте принимать гормональную терапию и следуйте рекомендациям по коронавирусу от Национальной службы здравоохранения.

Вы можете ознакомиться с нашими часто задаваемыми вопросами о раке груди и коронавирусе или ознакомиться с рекомендациями, разработанными благотворительными организациями One Cancer Voice в партнерстве с NHS England.

Наверх

---

2. Как действует тамоксифен?

Гормон эстроген может стимулировать рост некоторых видов рака груди. Тамоксифен будет назначен только в том случае, если у вашего рака груди есть рецепторы в клетке, которые связываются с гормоном эстрогеном (известный как эстроген-положительный рецептор или ER + рак груди). Инвазивный рак молочной железы проверяется на рецепторы эстрогена с использованием ткани, полученной при биопсии или после операции. Когда эстроген связывается с этими рецепторами, он может стимулировать рост рака.

Тамоксифен действует на все тело (известное как системное лечение) и блокирует действие эстрогена на эти рецепторы. Это не дает эстрогену стимулировать рост любых клеток рака груди.

Если рецепторы эстрогена не обнаружены, рак груди известен как отрицательный по рецепторам эстрогена или ER-. Также могут проводиться анализы на рецепторы прогестерона (другого гормона).

Преимущества гормональной терапии менее очевидны для людей, у которых рак груди является положительным только по рецепторам прогестерона (PR + и ER-). Очень немногие виды рака груди попадают в эту категорию. Однако, если это так, ваш специалист обсудит, подходит ли вам тамоксифен.

Если будет установлено, что ваш рак не имеет рецепторов гормонов, тамоксифен не принесет вам никакой пользы.

Большинство случаев рака груди у мужчин являются положительными по рецепторам эстрогена. Узнайте больше о лечении рака груди у мужчин.

Наверх

---

3. Когда назначают тамоксифен?

Тамоксифен может быть назначен при первичном, рецидивном или вторичном раке груди.Его также можно использовать для снижения риска развития рака груди у женщин, у которых в семейном анамнезе имеется обширный семейный анамнез.

Первичный рак груди

Тамоксифен можно использовать для лечения первичного рака груди. Обычно его назначают в качестве дополнительного лечения после операции, чтобы снизить риск возврата рака молочной железы в ту же самую грудь или нового рака молочной железы, развивающегося в любой из них или распространяющегося где-то еще в организме. Это называется адъювантной (дополнительной) терапией.Если вы собираетесь принимать тамоксифен в рамках лечения первичного рака груди, ваш специалист скажет вам, когда лучше всего начинать.

Иногда тамоксифен может использоваться в качестве первого средства для лечения рака груди. Это может быть, когда операция нецелесообразна или ее необходимо отложить. Иногда его назначают перед операцией (известной как неоадъювантная или первичная терапия), чтобы уменьшить крупный рак молочной железы, чтобы можно было сделать операцию по сохранению груди, а не мастэктомию.

Для людей, у которых диагностирована ранняя форма рака груди, называемая протоковой карциномой in situ (DCIS), преимущества тамоксифена менее очевидны.Некоторые данные свидетельствуют о том, что прием тамоксифена после операции по поводу DCIS снижает риск рецидива (рецидива) рака молочной железы в той же самой груди и развития нового рака молочной железы с обеих сторон. Ваш специалист обсудит, считает ли он, что это будет полезно для вас.

Рецидив или вторичный рак груди

Тамоксифен также может использоваться для лечения местного рецидива или местно-распространенного рака груди (известного как региональный рецидив). Его также можно использовать, если вам поставили диагноз вторичный рак груди.

Для снижения риска развития рака груди

Тамоксифен может быть вариантом для некоторых людей, у которых нет рака груди, но которые подвержены повышенному риску развития рака груди, потому что у них большой семейный анамнез. Его дают, чтобы снизить риск развития рака груди. Ваш специалист обсудит это, если это вариант для вас. Узнайте больше об управлении повышенным риском рака груди.

Наверх

---

4.Как принимают тамоксифен?

Тамоксифен принимают в таблетках. Иногда его назначают в виде жидкости тем, кто испытывает трудности с глотанием. Рекомендуемая доза для большинства людей составляет 20 мг в день. Лучше принимать его каждый день в одно и то же время. Если вы пропустите прием, вам не нужно принимать дополнительную на следующий день. Уровень препарата в вашем организме останется достаточно высоким по сравнению с предыдущим днем. Если по какой-либо причине вы хотите прекратить прием тамоксифена, сначала поговорите со своим специалистом. Это связано с тем, что отказ от приема препарата в течение рекомендованного времени может увеличить риск рецидива рака груди.

Наверх

---

5. Как долго мне нужно будет принимать тамоксифен?

Рекомендуемая продолжительность приема тамоксифена зависит от индивидуальных обстоятельств.

Люди, получающие лечение от первичного рака груди, обычно принимают тамоксифен от пяти до десяти лет.

Если во время приема тамоксифена у вас наступил постменопаузальный период, ваша группа специалистов может порекомендовать вам перейти с тамоксифена на другую гормональную терапию, известную как ингибитор ароматазы (например, анастрозол, экземестан или летрозол). Это может произойти через два-три года приема тамоксифена или после того, как вы принимали тамоксифен в течение пяти лет. Они могут сделать некоторые анализы крови, чтобы проверить ваш менопаузальный статус, прежде чем менять гормональную терапию.

Иногда тамоксифен рекомендуется после приема ингибитора ароматазы.

Для более молодых женщин, находящихся в пременопаузе, тамоксифен можно назначать отдельно или иногда вместе с подавлением функции яичников (лечение, останавливающее работу яичников).

Если вы принимаете тамоксифен от местнораспространенного рака молочной железы или от вторичного рака молочной железы, вы обычно продолжаете принимать его до тех пор, пока он удерживает ваш рак под контролем.

Если у вас большой семейный анамнез и вы принимаете тамоксифен для снижения риска развития рака груди, вы обычно будете принимать его в течение пяти лет.

Прекращение приема тамоксифена

Ваша группа специалистов сообщит вам, когда следует прекратить прием тамоксифена. Вам не нужно прекращать прием постепенно.

Наверх

---

6. Каковы возможные побочные эффекты тамоксифена?

Как и любой другой препарат, тамоксифен может вызывать побочные эффекты.Все по-разному реагируют на лекарства. У некоторых людей будет больше побочных эффектов, чем у других, а у некоторых вообще нет побочных эффектов. Небольшое количество или отсутствие побочных эффектов не означает, что препарат неэффективен.

Побочные эффекты тамоксифена обычно не тяжелые. Однако у некоторых людей они могут причинять страдания и нарушать повседневную жизнь. Поговорите со своей командой специалистов или терапевтом, поскольку могут помочь методы лечения.

Мы не перечисляем здесь все возможные побочные эффекты. Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения по поводу побочных эффектов, вне зависимости от того, перечислены они ниже или нет, поговорите со своей командой специалистов.

Тамоксифен производится разными производителями. Некоторые таблетки могут отличаться дополнительными ингредиентами (например, консервантами). Это означает, что цвет, форма, размер и иногда вкус таблеток могут различаться в зависимости от марки. Однако это не влияет на эффективность лечения.

Некоторые люди сообщают об изменении побочных эффектов, которые они испытывают, если принимают тамоксифен, произведенный другим производителем. Это говорит о том, что некоторые люди находят тамоксифен, произведенный одним производителем, лучше, чем другой.

Вы можете обсудить это со своей группой специалистов или терапевтом или спросить фармацевта, который отпускает ваши рецепты, могут ли они предоставить вам тамоксифен от производителя, с которым вы чувствуете себя наиболее комфортно.

Общие побочные эффекты

Симптомы менопаузы

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме тамоксифена являются симптомы менопаузы. К ним относятся приливы, ночная потливость и нарушение сна, раздражение влагалища (например, сухость и зуд), потеря полового влечения (либидо) и изменения настроения.

Некоторым людям помогает дополнительная терапия. Возможно, вы захотите прочитать нашу информацию о том, как справиться с изменениями в вашем теле, интимной близости и сексе.

Влияние на периоды

Женщины, у которых все еще есть регулярные периоды, могут обнаружить, что их периоды изменились. Например, они могут быть более светлыми и / или нерегулярными, или могут вообще прекратиться. Это также может быть связано с тем, что менопауза наступила естественным образом в это время или потому, что другое лечение, такое как химиотерапия, вызвало более раннюю менопаузу.Иногда менструация возвращается после прекращения приема тамоксифена. Узнайте больше о фертильности и тамоксифене.

Удержание жидкости

Некоторые женщины считают, что прибавляют в весе во время лечения, хотя нет четких доказательств связи увеличения веса с тамоксифеном. Тамоксифен иногда может вызывать задержку жидкости, что может повлиять на вес.

Выделения из влагалища

Выделения из влагалища являются обычным явлением при приеме тамоксифена, но сообщите об этом своему специалисту или терапевту, чтобы исключить любую инфекцию.

Расстройство желудка или тошнота

Некоторые люди испытывают несварение желудка или легкую тошноту. Обычно это наиболее заметно, когда они начинают принимать тамоксифен. Эти симптомы обычно улучшаются или становятся более легкими с течением времени, и им может помочь прием тамоксифена с пищей.

Влияние на здоровье костей

Если вы находитесь в постменопаузе, есть данные о том, что тамоксифен замедляет процесс потери костной массы, снижая риск остеопороза (истончение кости). Однако тамоксифен может немного повысить риск остеопороза у женщин в пременопаузе.Маловероятно, что это приведет к остеопорозу, если не будет проведено лечение, останавливающее работу яичников.

Менее частые побочные эффекты

Воздействие на матку

Тамоксифен может поражать слизистую оболочку матки (матки), известную как эндометрий, которая может утолщаться. Если у вас возникло неожиданное вагинальное кровотечение или боль, сообщите об этом своему терапевту или специалисту. В некоторых случаях применение тамоксифена у женщин в постменопаузе может вызвать полипы или кисты яичников или, что еще реже, рак матки (матки).Текущие данные свидетельствуют об отсутствии риска рака матки у женщин в пременопаузе, принимающих тамоксифен.

Изменение волос или растительности на лице

Некоторые женщины обнаруживают, что при приеме тамоксифена у них наблюдается выпадение или истончение волос. Небольшое количество женщин замечают увеличение опушения волос на лице.

Изменения в видении

Существует очень небольшой риск изменения зрения, в том числе риск развития катаракты несколько выше, чем обычно.Если вы заметили какие-либо изменения в своем зрении, сообщите об этом своему терапевту или специалисту.

Изменения в печени

Тамоксифен может иногда вызывать изменения в работе печени. Эти изменения обычно очень легкие и вряд ли вызовут какие-либо симптомы. Как только вы закончите лечение, ваша печень обычно приходит в норму.

Другие возможные побочные эффекты

Некоторые женщины замечают изменение голоса.

Другие сообщенные побочные эффекты включают боли в суставах, усталость, трудности с концентрацией внимания, головные боли и судороги в ногах по ночам.

Какие побочные эффекты у мужчин?

У мужчин с раком груди при приеме тамоксифена могут возникать побочные эффекты, аналогичные побочным эффектам, которые испытывают женщины, например приливы и головные боли. Ряд небольших исследований также отметили другие побочные эффекты, такие как снижение полового влечения, хотя оно восстановилось после прекращения лечения тамоксифеном.

Наверх

---

7. Сгустки крови

Люди с раком груди имеют более высокий риск образования тромбов.Их риск выше из-за самого рака и некоторых методов лечения рака груди. Тамоксифен увеличивает риск образования тромбов, таких как тромбоз глубоких вен (ТГВ). Люди с ТГВ подвержены риску развития тромбоэмболии легочной артерии. Это когда часть тромба отрывается и попадает в легкие.

Сгустки крови могут быть опасными, но поддаются лечению, поэтому важно сообщать о симптомах как можно скорее.

Если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов, немедленно обратитесь в местное отделение неотложной помощи, терапевта или группу специалистов:

• боль, покраснение / изменение цвета, жар и отек голени, голени или бедра
• припухлость, покраснение или болезненность в местах введения центральной линии для проведения химиотерапии, например, в области руки, груди или шеи
• одышка
• стеснение в груди
• Необъяснимый кашель (может кашлять кровью)

Если у вас в прошлом были сгустки крови или существует риск их развития, ваша группа специалистов примет это во внимание и может использовать альтернативное лечение.Если вы принимаете антикоагулянт (лекарство, которое снижает способность крови к свертыванию), например варфарин, ваш врач может захотеть наблюдать за вами более регулярно или, возможно, пожелает подумать о смене вашего антикоагулянтного лекарства, пока вы принимаете тамоксифен. .

Люди, принимающие тамоксифен, должны знать о риске образования тромбов и способах его снижения. Длительные периоды бездействия могут увеличить риск образования тромбов. Если вы планируете дальнее путешествие на самолете, автомобиле или поезде, вы можете получить консультацию у своего специалиста или терапевта.Это может включать ношение компрессионных чулок (чулок ниже колена, которые оказывают легкое давление для улучшения кровотока). Они должны быть правильно подогнаны, поэтому проконсультируйтесь с фармацевтом или другим медицинским работником.

Если вам необходимо лечение или операция, которые уменьшат вашу подвижность, вам следует обсудить со своей командой специалистов, нужно ли вам прекратить прием тамоксифена до и после этого. Будет рассмотрен ваш индивидуальный риск образования тромбов, и ваша команда специалистов сообщит вам, нужно ли вам прекратить прием тамоксифена и на какой срок.

Наверх

---

8. Можно ли принимать тамоксифен с другими препаратами?

Если вы принимаете какие-либо другие лекарства, посоветуйтесь со специалистами, можно ли их принимать вместе с тамоксифеном.

Несколько исследований показали, что некоторые препараты, такие как флуоксетин (прозак), пароксетин (сероксат), бупропион (велбутрин, зибан, воксра, будеприон или аплензин), хинидин (хинидин глюконат или хинидин сульфат) или цинакалцет (сенсипар) могут мешать способ действия тамоксифена, что делает его менее эффективным.Более поздние исследования показывают, что это маловероятно, но можно рекомендовать, чтобы эти препараты не применялись с тамоксифеном, и в этом случае может быть предложена альтернатива. Перед прекращением приема этих препаратов всегда проконсультируйтесь со своей командой специалистов, так как внезапное прекращение их приема может быть вредным.

Растительные лекарственные средства и добавки

Многие женщины рассматривают возможность приема растительных продуктов или добавок во время лечения рака груди. Однако их следует использовать с осторожностью. Это связано с тем, что точный эффект и безопасность их приема после диагностики рака груди до конца не изучены. Вам следует посоветоваться с вашим специалистом или фармацевтом, прежде чем рассматривать возможность приема растительных продуктов или добавок.

Узнайте больше о пищевых добавках, лекарственных травах и гомеопатии.

Наверх

---

9. Контрацепция и тамоксифен

Прием тамоксифена во время беременности может нанести вред развивающемуся ребенку. При приеме тамоксифена можно забеременеть, даже если менструации стали нерегулярными или прекратились. Это означает, что если вы ведете половую жизнь с мужчиной, ваш специалист, скорее всего, посоветует использовать негормональные методы контрацепции, такие как презервативы, фемидомы или диафрагмы, во время приема тамоксифена и в течение двух месяцев после завершения лечения.Также возможно использование спирали (ВМС или внутриматочной спирали). Однако вам необходимо обсудить это со своим специалистом, поскольку не все типы подходят для женщин с раком груди. Если вы считаете, что беременны, как можно скорее сообщите об этом своему специалисту.

Наверх

---

10. Влияет ли тамоксифен на фертильность и беременность

У большинства женщин в пременопаузе, принимающих тамоксифен, яичники продолжают работать. Когда вы начинаете принимать тамоксифен, он может стимулировать овуляцию (выход яйцеклетки из яичника) и сделать вас более плодородным.Не рекомендуется беременеть во время приема тамоксифена (см. Контрацептивы и тамоксифен выше).

Для некоторых женщин продолжение приема тамоксифена означает, что менструации становятся менее регулярными, более легкими или вообще прекращаются. Как правило, менструация возобновляется после прекращения приема тамоксифена, если при приеме препарата у вас не наступила естественная менопауза. Однако для того, чтобы ваши менструации снова стали регулярными, может потребоваться от четырех до пяти месяцев.

Поскольку тамоксифен принимается слишком долго, побочные эффекты могут скрывать признаки естественной менопаузы.Возможно, только когда вы закончите его принимать, вы поймете, что у вас началась менопауза.

Если вы хотите иметь детей, и вам от 30 до 40 лет, возможно, вы захотите обсудить со своей командой специалистов гормональное лечение в течение пяти или более лет. Исследование, называемое ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ испытанием (Исход беременности и безопасность прерывающей терапии для женщин с эндокринно-зависимым раком молочной железы), изучает безопасность прерывания гормонального лечения, чтобы попытаться забеременеть, но в настоящее время в Великобритании не набирается.

Узнайте больше о лечении бесплодия и рака груди.

Если вы планируете забеременеть после того, как закончили прием тамоксифена, рекомендуется подождать не менее двух месяцев, чтобы препарат полностью покинул организм. Вам следует обсудить со своей командой специалистов наиболее подходящий для вас период времени.

Женщинам, принимающим тамоксифен, не рекомендуется кормить грудью, поскольку он может попасть с током крови в грудное молоко.

Наверх

---

Abstract ES3-3: Низкие дозы тамоксифена и другие подходы к повышению эффективности химиопрофилактики

Тезисы: Симпозиум по раку груди в Сан-Антонио, 2019; 10-14 декабря 2019 г . ; Сан-Антонио, Техас

Abstract

Несмотря на убедительные доказательства эффективности, популярность профилактической терапии рака очень низка.Причины в первую очередь включают боязнь побочных эффектов, включая симптомы менопаузы и редкие серьезные побочные эффекты. Более того, врачи, по крайней мере, в Европе, неохотно назначают лекарства для профилактики рака груди по ряду причин, включая использование не по назначению в большинстве стран, сложность применения моделей риска в клинической практике, отсутствие ясности в отношении врача, наиболее подходящего для профилактики. рекомендации, отсутствие надежных краткосрочных биомаркеров эффективности и отсутствие коммерческого интереса к терапевтической профилактике (Noonan et al. Cancer Prev Res 2018).Попытки увеличить потребление концентрируются на инструментах помощи в принятии решений, направленных на повышение осведомленности о риске рака груди и лучшее понимание психологических факторов, связанных с плохим потреблением. Стратегии увеличения использования химиопрофилактики должны быть направлены на улучшение так называемой парадигмы ABC: эффективных и безопасных агентов, надежных суррогатных биомаркеров и выявления когорт высокого риска. Что касается биомаркеров, использование маммографической плотности было предложено на основе результатов исследования IBIS-I, в котором снижение плотности на 10% или более после 1 года приема тамоксифена было связано со значительным сокращением последующего рака груди (Cuzick et al.JNCI 2011). Что касается определения подходящих когорт, исследования показали более высокий охват у женщин с гистологическим диагнозом предзлокачественного заболевания груди, включая атипическую протоковую гиперплазию (ADH), протоковую и дольчатую карциному in situ (DCIS и LCIS). Чтобы увеличить поглощение профилактических агентов, более безопасные способы введения включают использование более низких доз, комбинацию SERM с эстрогенами и использование местных агентов в органе-мишени. Исследования биомаркеров показали, что минимальная эффективная доза тамоксифена была ниже 20 мг / день (DeCensi et al JNCI 2003). Эти соображения побудили нас начать исследование фазы III по снижению эскалации тамоксифена в дозе 5 мг / день, иначе определяемого как «бебитам». Бабитам или плацебо вводили в течение 3 лет после операции женщинам с гормонально-чувствительной или неизвестной интраэпителиальной неоплазией молочной железы, включая ADH, LCIS или DCIS. Всего было включено 500 женщин в возрасте 75 лет и младше, и после среднего периода наблюдения в течение 5,1 года бэбитэм значительно снизил количество рецидивов на 52% и случаев контралатеральной груди на 75% (DeCensi et al JCO 2019).Серьезные нежелательные явления и результаты, о которых сообщали пациенты, не различались в разных группах, за исключением небольшого увеличения частоты ежедневных приливов на бебитаме, состоящих менее чем из одной дополнительной приливов в день. Эти результаты обеспечивают новый вариант лечения преинвазивных заболеваний молочной железы и открывают двери для исследований на здоровых женщинах с высоким риском в соответствии с моделями Гейл, Тайрера-Кузика или BCSC. Аналогичный подход исследуется с экземестаном, где две более низкие дозы сравниваются со стандартной дозой в периоде возможностей дооперационного исследования рака груди (Guerrieri-Gonzaga et al Proc SABCS 2019).Комбинация эстрогеновой терапии и SERM также оценивалась в исследовании HOT, чтобы минимизировать симптомы менопаузы, зная, что тамоксифен более безопасен для женщин в пременопаузе. Результаты были многообещающими, но исследование было недостаточно мощным из-за проблем с набором персонала в эпоху испытаний после WHI (DeCensi et al Ann Oncol 2013). В настоящее время эта концепция повторно предлагается с препаратом, который объединяет конъюгированные конские эстрогены и базедоксифен. Первоначальные результаты указывают на хороший профиль препарата для результатов, сообщаемых пациентами, с многообещающей модуляцией биомаркеров (Fabian et al. Cancer Prev Res 2019).Использование трансдермального геля 4-ОН тамоксифена (афимоксифена) также активно исследуется в клинических испытаниях. Первоначальные результаты указывают на осуществимость этого подхода в достижении активных концентраций в груди и модуляции Ki-67 (Lee et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2015).

Формат цитирования: A De Censi. Тамоксифен в низких дозах и другие подходы к повышению эффективности химиопрофилактики [аннотация]. В: Материалы симпозиума по раку груди в Сан-Антонио, 2019 г .; 10-14 декабря 2019 г .; Сан-Антонио, Техас.Филадельфия (Пенсильвания): AACR; Cancer Res 2020; 80 (4 Suppl): Abstract № ES3-3.

• © 2020 Американская ассоциация исследований рака.

Ассоциация использования тамоксифена и увеличения диабета среди азиатских женщин с диагнозом рака груди

Amir E, Seruga B, Niraula S, Carlsson L, Ocaña A (2011) Токсичность адъювантной эндокринной терапии у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ. J Natl Cancer Inst 103 : 1299–1309.

CAS Статья Google ученый

Bordeleau L, Lipscombe L, Lubinski J, Ghadirian P, Foulkes WD, Neuhausen S, Ainsworth P, Pollak M, Sun P, Narod SA, Группа клинических исследований наследственного рака молочной железы (2011) Диабет и рак груди среди женщин с BRCA1 и мутации BRCA2. Рак 117 : 1812–1818.

CAS Статья Google ученый

Bryzgalova G, Gao H, Ahren B, Zierath JR, Galuska D, Steiler TL, Dahlman-Wright K, Nilsson S, Gustafsson JA, Efendic S, Khan A (2006) Доказательства того, что рецептор эстрогена-альфа играет важную роль. роль в регуляции гомеостаза глюкозы у мышей: чувствительность к инсулину в печени. Diabetologia 49 : 588–597.

CAS Статья Google ученый

Годовой отчет статистики рака (2014) Тайваньский онкологический регистр. [В сети]. Доступно по адресу http://tcr.cph.ntu.edu.tw/main.php?Page=N2. По состоянию на 27 августа 2014 г.

Cleveland RJ, North KE, Stevens J, Teitelbaum SL, Neugut AI, Gammon MD (2012) Связь диабета с заболеваемостью и смертностью от рака груди в проекте исследования рака груди на Лонг-Айленде. Контроль причин рака 23 : 1193–1203.

Артикул Google ученый

Департамент здравоохранения, Тайвань (2012 г.) Статистика смертности Тайваня в 2012 г. Департамент здравоохранения, Исполнительный юань, Тайвань. [В сети]. Доступно по адресу http://health99.hpa.gov.tw/Hot_News/h_NewsDetailN.aspx?TopIcNo=6798. По состоянию на 11 апреля 2014 г.

Elisaf MS, Nakou K, Liamis G, Pavlidis NA (2000) Тяжелая гипертриглицеридемия и панкреатит, вызванная тамоксифеном. Энн Онкол 11 : 1067–1069.

CAS Статья Google ученый

Фаган Д.Х., Усельман Р.Р., Сачдев Д., Йи Д. (2012) Приобретенная устойчивость к тамоксифену связана с потерей рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа: последствия для лечения рака груди. Cancer Res 72 : 3372–3380.

CAS Статья Google ученый

org/ScholarlyArticle»>

Gao CM, Ding JH, Li SP, Liu YT, Qian Y, Chang J, Tang JH, Tajima K (2013) Активное и пассивное курение, употребление алкоголя и риск рака груди у китайских женщин. Asian Pac J Cancer Prev 14 : 993–996.

Артикул Google ученый

Godsland IF (2005) Эстрогены и секреция инсулина. Diabetologia 48 : 2213–2220.

CAS Статья Google ученый

Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, Senn HJ (2005) Основные моменты встречи: международный экспертный консенсус по первичной терапии раннего рака груди 2005. Энн Онкол 16 : 1569–1583.

CAS Статья Google ученый

org/ScholarlyArticle»>

Hardefeldt PJ, Edirimanne S, Eslick GD (2012) Диабет увеличивает риск рака груди: метаанализ. Endocr Relat Cancer 19 : 793–803.

Артикул Google ученый

Ho GH, Ji CY, Phang BH, Lee KO, Soo KC, Ng EH (1998) Тамоксифен изменяет уровни сывороточных инсулиноподобных факторов роста и связывающих белков у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе: проспективное парное когортное исследование. Ann Surg Oncol 5 : 361–367.

CAS Статья Google ученый

Hu FB (2011) Глобализация диабета: роль диеты, образа жизни и генов. Уход за диабетом 34 : 1249–1257.

Артикул Google ученый

org/ScholarlyArticle»>

Huang Q, Wang TH, Lu WS, Mu PW, Yang YF, Liang WW, Li CX, Lin GP (2006) Полиморфизм гена альфа-рецептора эстрогена, связанный с сахарным диабетом 2 типа, и концентрация липидов в сыворотке у китайских женщин в Гуанчжоу. Chin Med J (Engl) 119 : 1794–1801.

CAS Статья Google ученый

Kim CH, Kim HK, Bae SJ, Kim EH, Park JY (2012) Независимое влияние индекса массы тела и метаболического синдрома на риск диабета 2 типа у корейцев. Расстройство отношения синдрома метаболизма 10 : 321–325.

Артикул Google ученый

La Vecchia C, Giordano SH, Hortobagyi GN, Chabner B (2011) Избыточный вес, ожирение, диабет и риск рака груди: взаимосвязанные части головоломки. Онколог 16 : 726–729.

Артикул Google ученый

Larsson SC, Mantzoros CS, Wolk A (2007) Сахарный диабет и риск рака груди: метаанализ. Int J Cancer 121 : 856–862.

CAS Статья Google ученый

Le May C, Chu K, Hu M, Ortega CS, Simpson ER, Korach KS, Tsai MJ, Mauvais-Jarvis F (2006) Эстрогены защищают бета-клетки поджелудочной железы от апоптоза и предотвращают инсулино-дефицитный сахарный диабет у мышей . Proc Natl Acad Sci USA 103 : 9232–9237.

CAS Статья Google ученый

Lewitt MS, Hilding A, Ostenson CG, Efendic S, Brismar K, Hall K (2008) Белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста, в прогнозировании и развитии диабета 2 типа у шведских мужчин среднего возраста. Diabetologia 51 : 1135–1145.

CAS Статья Google ученый

Ligibel JA, Strickler HD (2013) Ожирение и его влияние на рак груди: частота опухолей, рецидивы, выживаемость и возможные вмешательства. Am Soc Clin Oncol Educ Book pp 52–59.

Lipscombe LL, Fischer HD, Yun L, Gruneir A, Austin P, Paszat L, Anderson GM, Rochon PA (2012) Связь между лечением тамоксифеном и диабетом: популяционное исследование. Рак 118 : 2615–2622.

CAS Статья Google ученый

Lipscombe LL, Goodwin PJ, Zinman B, McLaughlin JR, Hux JE (2006) Повышенная распространенность предшествующего рака груди у женщин с впервые диагностированным диабетом. Лечение рака груди 98 : 303–309.

Артикул Google ученый

Lipscombe LL, Chan WW, Yun L, Austin PC, Anderson GM, Rochon PA (2013) Заболеваемость диабетом среди выживших после рака груди в постменопаузе. Diabetologia 56 : 476–483.

CAS Статья Google ученый

Liu S, Mauvais-Jarvis F (2009) Быстрые негеномные действия эстрогена защищают выживание островков поджелудочной железы. Островки 1 : 273–275.

Артикул Google ученый

Lundholm L, Bryzgalova G, Gao H, Portwood N, Fält S, Berndt KD, Dicker A, Galuska D, Zierath JR, Gustafsson JA, Efendic S, Dahlman-Wright K, Khan A (2008) Рецептор эстрогена {альфа} -селективный агонист триол пропилпиразола улучшает толерантность к глюкозе у мышей ob / ob; потенциальные молекулярные механизмы. J Эндокринол 199 : 275–286.

CAS Статья Google ученый

MacGregor JI, Jordan VC (1998) Основное руководство по механизмам действия антиэстрогенов. Pharmacol Rev 50 : 151–196.

CAS PubMed Google ученый

McCarthy NJ (2004) Уход за выжившими после рака груди: повышение выживаемости представляет собой новый набор проблем. Postgrad Med 116 : 39–40, 42, 45-46.

Артикул Google ученый

Osborne CK (1998) Тамоксифен в лечении рака груди. N Engl J Med 339 : 1609–1618.

CAS Статья Google ученый

Petersson U, Ostgren CJ, Brudin L, Brismar K, Nilsson PM (2009) Низкие уровни белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1), предположительно связаны с заболеваемостью диабетом 2 типа и нарушение толерантности к глюкозе (IGT): исследование факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний Söderåkra. Диабет Метаб 35 : 198–205.

CAS Статья Google ученый

Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, Paish EC, Powe DG, Gee J, Nicholson RI, Lee AH, Robertson JF, Ellis IO (2007) Биологические и клинические характеристики рака груди с положительным рецептором одного гормона фенотип. J Clin Oncol 25 : 4772–4778.

Артикул Google ученый

org/ScholarlyArticle»>

Rock CL, Demark-Wahnefried W (2002) Питание и выживаемость после диагностики рака груди: обзор доказательств. J Clin Oncol 20 : 3302–3316.

Артикул Google ученый

Rondini EA, Harvey AE, Steibel JP, Hursting SD, Fenton JI (2011) Энергетический баланс модулирует рост опухоли толстой кишки: интерактивные роли инсулина и эстрогена. Mol Carcinog 50 : 370–382.

CAS Статья Google ученый

Сахри Дж., Бен Салем С., Харби Х., Фатхаллах Н., Лтаеф Р. (2010) Тяжелый острый панкреатит из-за гипертриглицеридемии, вызванной тамоксифеном, с положительным повторным тестированием. СОП 11 : 382–384.

PubMed Google ученый

Тиано Дж. П., Мове-Джарвис Ф (2012) Важность рецепторов эстрогена для сохранения функциональной массы β-клеток при диабете. Nat Rev Endocrinol 8 : 342–351.

CAS Статья Google ученый

Vance V, Mourtzakis M, McCargar L, Hanning R (2011) Увеличение веса у выживших после рака груди: распространенность, характер и последствия для здоровья. Obes Rev 12 : 282–294.

CAS Статья Google ученый

Wigertz A, Ahlgren J, Holmqvist M, Fornander T, Adolfsson J, Lindman H, Lindman H, Bergkvist L, Lambe M (2012) Приверженность и прекращение адъювантной гормональной терапии у пациентов с раком груди: популяционное исследование . Лечение рака груди 133 : 367–373.

CAS Статья Google ученый

Winder T, Giamas G, Wilson PM, Zhang W, Yang D, Bohanes P, Ning Y, Gerger A, Stebbing J, Lenz HJ (2014) Полиморфизм рецептора инсулиноподобного фактора роста определяет клинический исход в рецепторе эстрогена: положительные пациенты с раком молочной железы, получавшие тамоксифен. Pharmacogenomics J 14 : 28–34.

CAS Статья Google ученый

Yang LH, Tseng HS, Lin C, Chen LS, Chen ST, Kuo SJ, Chen DR (2012) Выживаемость тамоксифена у пациентов с раком молочной железы низкой степени злокачественности с отрицательными рецепторами эстрогена и положительными по рецепторам прогестерона. J Рак молочной железы 15 : 288–295.

Артикул Google ученый

Yeh WL, Lin HY, Wu HM, Chen DR (2014) Комбинированное лечение тамоксифена с рисперидоном при раке груди. PLoS One 9 : e98805.

Артикул Google ученый

Риск ожирения печени после длительного приема тамоксифена у пациентов с раком груди

Абстрактные

Фон

В нескольких исследованиях сообщается об эффектах приема тамоксифена и возникновении de novo жировой печени и ухудшении существующей жировой ткани печени. Целью этого исследования было изучить влияние тамоксифена на жировые изменения печени с течением времени, а также влияние жировой ткани печени на прогноз пациентов с раком груди.

Методы

Это было одноцентровое ретроспективное исследование пациентов, у которых с января 2007 года по июль 2017 года был диагностирован первичный рак молочной железы. 911 последовательных пациентов были разделены на три группы в зависимости от метода лечения: группа тамоксифена, группа ингибитора ароматазы (AI) и контрольная группа.

Результаты

Средняя продолжительность лечения составила 49 месяцев (межквартильный размах, IQR ; 32–58), а средний период наблюдения составил 85 месяцев ( IQR ; 50–118).Длительное применение тамоксифена значительно ухудшало статус жировой ткани печени по сравнению с AI или контрольными группами [отношение рисков ( HR ): 1,598, 95% доверительный интервал ( CI ): 1,173–2,177, P = 0,003] после корректировки другие факторы. При отдельном анализе в зависимости от ранее существовавшей жировой дистрофии печени на исходном уровне тамоксифен участвовал в развитии de novo жировой печени [ HR : 1,519, 95% CI : 1.100–2.098, P = 0,011) и имели больший эффект на ухудшение жировой дистрофии печени ( HR : 2.103, 95% CI : 1,156–3,826, P = 0,015). Однако прогрессирование ожирения печени не оказало значительного влияния на смертность пациентов с раком груди.

Выводы

Тамоксифен оказал значительное влияние на статус жировой ткани печени по сравнению с другими методами лечения пациентов с раком груди. Хотя ожирение печени не влияет на прогноз рака груди, при длительном применении следует уделять пристальное внимание сердечно-сосудистым заболеваниям или другим нарушениям обмена веществ.

Образец цитирования: Yoo J-J, Lim YS, Kim MS, Lee B, Kim B-Y, Kim Z и др. (2020) Риск ожирения печени после длительного приема тамоксифена у пациентов с раком груди. PLoS ONE 15 (7): e0236506. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236506

Редактор: Хакан Буюхатипоглу, Harran Universitesi, США

Поступила: 24 февраля 2020 г .; Дата принятия: 7 июля 2020 г .; Опубликовано: 30 июля 2020 г.

Авторские права: © 2020 Yoo et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах вспомогательной информации.

Финансирование: Автор (ы) не получил специального финансирования для этой работы.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Список сокращений: AI, ингибитор ароматазы; ALT, аланинаминотрансфераза; ANOVA, дисперсионный анализ; АСТ, аспартатаминотрансфераза; ИМТ, индекс массы тела; CI, доверительный интервал; КТ, компьютерная томография; ER, рецептор эстрогена; HR, коэффициент опасности; HU, единица Хаунсфилда; МИСТЕР, магнитный резонанс; PR, рецептор прогестерона; PS, оценка склонности; ROI, интересующие регионы; SERM, селективный модулятор рецептора эстрогена; ЗГС, УЗИ

Введение

Рак молочной железы — наиболее распространенный вид рака у женщин, ежегодно заболеваемый двумя миллионами случаев во всем мире.Кроме того, около 70% пациентов с раком груди имеют положительный рецептор гормонов. [1] Тамоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), является хорошо известным адъювантным эндокринным средством для лечения пациентов с раком молочной железы, положительных по рецепторам эстрогена (ER). Поскольку тамоксифен может увеличить показатели безрецидивной выживаемости и общей выживаемости пациентов на всех стадиях, а также снизить частоту местных рецидивов, его применение у ER-положительных пациентов рекомендуется в течение как минимум пяти лет [2, 3]. Сообщалось о последствиях длительного использования тамоксифена, таких как вагинальное кровотечение, рак эндометрия, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии и ожирение печени.[4] Среди этих побочных эффектов ожирение печени является серьезным осложнением, поскольку оно может снизить комплаентность к лекарствам и увеличить частоту других метаболических заболеваний. [5, 6] Кроме того, сообщалось, что 43% пациентов с раком груди получали тамоксифен. в течение первых двух лет развился стеатоз печени [7].

Ингибитор ароматазы (AI) имеет тот же механизм, что и тамоксифен, путем подавления действия эстрогена. Однако, в отличие от тамоксифена, ИИ не вызывает значительного увеличения частоты ожирения печени.В недавних исследованиях сообщалось о преимуществах использования тамоксифена до 10 лет. [8] Таким образом, следует уделять больше внимания побочным эффектам длительного приема тамоксифена. Однако в существующих исследованиях обычно проводится краткосрочное наблюдение с диагнозом ожирения печени на основе повышенных ферментов печени, а не с помощью визуализации. [9] Кроме того, сообщения о применении тамоксифена в группах высокого риска ожирения печени ограничены. Более того, влияние ожирения печени на прогноз пациентов с раком груди еще не очень хорошо известно.

Таким образом, цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить влияние тамоксифена на риск ожирения печени по сравнению с другими методами лечения, практикующими долгосрочное наблюдение, и выявить группы высокого риска. Кроме того, мы исследовали влияние ожирения печени, вызванного тамоксифеном, на смертность пациентов с раком груди.

Материалы и методы

Пациенты и дизайн исследования

Это было одноцентровое ретроспективное когортное исследование. Мы ретроспективно проанализировали данные пациентов, которым впервые был поставлен патологический диагноз первичного рака груди и которые лечились в специализированной больнице с января 2007 года по июль 2017 года (S1, рис.).Критериями исключения были: (1) период лечения менее двух лет, (2) признаки вирусного гепатита (например, положительный поверхностный антиген гепатита B или положительный результат антител к гепатиту C) или цирроз печени, (3) значительное потребление алкоголя, (4) отсутствие визуализационных исследований в течение периода последующего наблюдения и (5) свидетельства двойного первичного рака. Постоянное или недавнее потребление алкоголя> 21 стандартной порции в среднем в неделю у мужчин и> 14 стандартных порций в среднем в неделю у женщин было критерием значительного употребления алкоголя.[10]

Было включено

911 пациентов, которые были разделены на три группы в зависимости от метода лечения: 1) группа тамоксифена, пациенты, принимавшие тамоксифен более двух лет; 2) группа ингибиторов ароматазы, пациенты, принимающие анастрозол или летрозол более 2 лет; и 3) контрольная группа, пациенты, которые получали лечение, отличное от тамоксифена или AI ( e , g ., обычная химиотерапия, лучевая терапия или только хирургическое вмешательство). Химиотерапевтические средства противоопухолевых препаратов были разнообразны, однако наиболее широко использовалась химиотерапия на основе антрациклина и таксана.Клинические, гистологические, визуальные и лабораторные записи этих пациентов были ретроспективно проанализированы. Пациентам назначали тамоксифен или AI каждые три месяца с лабораторными исследованиями при каждом регулярном посещении. Для отслеживания возможных рецидивов рака молочной железы контрольная компьютерная томография (КТ) или УЗИ (УЗИ) проводилась каждые 6 месяцев для пациентов с высоким риском рецидива и каждые 12 месяцев для остальных, как рекомендовано в руководстве NCCN. [11] Если рецидива не наблюдалось в течение пяти лет, мониторинг проводился ежегодно.

Информированное согласие было отклонено из-за ретроспективного характера исследования, и в анализе использовались анонимные клинические данные. Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом университетской больницы Сунчунхян, Пучхон, Корея (SCHBC-2018-12-002-001). Протокол исследования соответствовал этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.

Диагностика ожирения печени

Частоту или тяжесть ожирения печени оценивали с помощью КТ без контрастирования или УЗИ брюшной полости.Мы использовали только один метод (среди КТ или УЗИ) в качестве диагностического инструмента для определения ожирения печени на протяжении всего периода наблюдения. Все изображения были оценены двумя опытными радиологами (LMH и LJE), которые не знали о целях исследования и введенном лекарстве. При обследовании УЗИ степень ожирения печени оценивалась как нормальная, легкая, умеренная или тяжелая в зависимости от эхогенности паренхимы печени [12]. При неконтрастном КТ стеатоз печени оценивался на основе аттенюации печени в единицах Хаунсфилда (HU) с использованием опубликованного метода.[13, 14] Печеночное ослабление измерялось как среднее значение трех круговых областей интереса (ROI) на трех поперечных срезах на разных уровнях печени: слияние правой печеночной вены, пупочной части левой воротной вены и задней ветви правой воротной вены. . Среднее ослабление в селезенке также рассчитывалось для трех случайных значений ROI для измерения ослабления на трех разных уровнях селезенки. Жирная печень определялась, когда отношение среднего уменьшения в печени к среднему уменьшению в селезенке было ниже 0.9. [13, 14]

Определение

Исходным уровнем считался непосредственно перед получением гормональной терапии после операции по поводу рака груди и последующей компьютерной томографии. Период наблюдения считался периодом либо во время приема гормональных препаратов, либо до момента потери или смерти. Пациенты были разделены на следующие четыре группы в соответствии с наличием жировой ткани печени на исходном уровне и изменением статуса жировой ткани печени в течение периода наблюдения. Группа без ожирения печени была определена как группа с нормальной печенью на исходном уровне и оставшаяся нормальной в течение периода наблюдения. Группа пациентов с жировой дистрофией печени de novo была определена как имеющая нормальную печень на исходном уровне, но развивающуюся новую жировую печень. Группа со стабильным ожирением печени была определена как группа с ожирением печени на исходном уровне и без изменения степени тяжести ожирения печени в течение периода наблюдения. Группа с ожирением печени определялась как наличие ожирения печени на исходном уровне и ухудшение статуса жировой ткани в любой момент в течение периода наблюдения ( e . г ., Повышенная степень ожирения печени при УЗИ брюшной полости или уменьшение печени значение индекса затухания на неконтрастном КТ).[15, 16] Эти четыре группы, упомянутые выше, также были разделены на категории в зависимости от обострения ожирения печени. De novo группа с ожирением печени и группа с ухудшенным ожирением печени были отнесены к группе с прогрессией , тогда как группа без ожирения печени и группа со стабильным ожирением печени были отнесены к группе без прогрессирования .

Статистический анализ

Частоты и проценты использовались для описательной статистики. Статистические различия между группами исследовали с использованием одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) или t-критерия Стьюдента для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных, в зависимости от ситуации.Анализ выживаемости Каплана-Мейера использовался для оценки выживаемости и частоты ожирения печени. Чтобы определить прогностические факторы, связанные с развитием ожирения печени в зависимости от возраста, был использован регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса (PH). Любая переменная, показывающая значимость 0,1 в одномерной модели, была выбрана в качестве кандидата для многомерной модели. [17] Окончательная модель множественной регрессии Кокса PH была выбрана путем пошагового отбора на основе информационного критерия Акаике ( AIC ).

Анализ соответствия баллов предрасположенности (PS) был проведен для минимизации вероятности систематической ошибки отбора путем объединения группы тамоксифена и контрольной группы на основании баллов предрасположенности. Соответствие PS было произведено с помощью множественных логистических регрессий. Эта модель включала все переменные, такие как возраст, индекс массы тела (ИМТ), стадию рака груди, диабет и гипертензию, которые могут повлиять на процесс отложения жира в печени. Мы использовали ближайший доступный метод сопоставления (1: 1) для сопоставления PS с калибром 0.05. Для проверки мы сгенерировали дополнительные сопоставленные наборы данных, используя измеритель 0,03 и 0,01.

Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения R (версия 3.6.1, The R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) и SPSS (версия 21.0; SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Статистическая значимость была определена при P <0,05.

Результаты

Демографические данные пациентов на исходном уровне

Исходные характеристики 911 пациентов, включенных в это исследование, описаны в таблице 1.Тамоксифен, назначенный 416 (45,7%) пациентам, составлял наибольшую долю, за которой следовала группа пациентов (296, 32,5%), которые не принимали гормональные препараты против эстрогенов, а затем группа пациентов (199, 21,8%). %), которым был прописан ИИ. Средний возраст и ИМТ составляли 50,13 ± 10,32 года и 24,17 ± 3,62 года соответственно. Средняя продолжительность лечения составила 49 месяцев [межквартильный размах ( IQR ) 32–58)], а средний период наблюдения — 85 месяцев ( IQR 50–118). С самого начала 260 (28.5%) пациентов уже имели жирную печень. Семьдесят (7,7%) пациентов страдали диабетом и 176 (19,3%) страдали гипертонией. Средний уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) составил 37,38 ± 30,15 МЕ / л. Наиболее распространенным был рак груди I стадии (42,4%), за ним следовали II стадии (40,8%) и III стадии (8,1%). Метастазы в лимфатические узлы обнаружены у 284 (31,2%) пациентов.

Изменения жирового статуса печени с течением времени

Не было изменений в жировом статусе печени у 499 (54,8%) пациентов (группа без прогрессирования), в то время как у 412 (45.2%) пациенты (группа прогрессирования). В таблице 2 представлены исходные данные по изменению жирового статуса печени. ИМТ, аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и уровень глюкозы в крови натощак у пациентов в группе прогрессирования были значительно выше, чем в группе без прогрессирования. Группа с ухудшенным ожирением печени имела самый высокий средний ИМТ, за ним следовали стабильная жирная печень, de novo, жирная печень и ни одна группа с ожирением печени. Уровни ферментов печени, включая АСТ, АЛТ и другие липидные профили, показали ту же картину.Следует отметить, что тамоксифен значительно увеличивал прогрессирование ожирения печени по сравнению с AI или контролем с течением времени ( P <0,001, рис. 1A). Эти различия были более выражены у пациентов, ранее страдавших ожирением печени (рис. 1В). У пациентов без базальной жировой дистрофии печени тамоксифен также увеличивал частоту возникновения de novo жировой печени больше, чем в контрольной группе (рис. 1С).

Рис. 1. Суммарная частота прогрессирования жировой дистрофии печени до сопоставления по шкале предрасположенности.

(A) Все пациенты (N = 911), (B) Пациенты с начальным ожирением печени (N = 260), (C) Пациенты без начального ожирения печени (N = 651).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236506.g001

Затем мы исследовали факторы, влияющие на прогрессирование ожирения печени, с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Таблица 3 показывает, что тамоксифен значительно способствовал прогрессированию ожирения печени [отношение рисков ( HR ): 1,598, 95% доверительный интервал ( CI ): 1,173–2,177, P = 0,003] по сравнению с другими методами лечения. после корректировки на ИМТ, рецептор прогестерона (PR) и ФСГ.Этот эффект тамоксифена на ожирение печени был значимым независимо от того, присутствовала ли жирная печень на исходном уровне (таблица S1).

Анализ соответствия баллов склонности

У этих пациентов мы выполнили сопоставление PS (таблица S2). После сопоставления PS факторы, которые могут влиять на развитие ожирения печени, такие как возраст, ИМТ, стадия рака, диабет и гипертония, были хорошо сбалансированы (S2, рис.). В подобранной когорте тамоксифен значительно увеличивал частоту прогрессирования жировой дистрофии печени по сравнению с контрольной группой ( P <0.001, рис. 2А). И это явление наблюдалось одинаково независимо от исходного состояния жировой ткани печени (рис. 2B и 2C). Одномерный (таблица S3) и многомерный анализ (таблица 4) в соответствии с исходным статусом жировой ткани печени также были выполнены для подобранной когорты, показав аналогичные результаты для несоответствующей когорты. В целом тамоксифен увеличивал риск ожирения печени в 1,385 раза (95% ДИ : 1,019–1,883, P = 0,037) по сравнению с контролем после поправки на ИМТ и статус PR.Эффект тамоксифена на прогрессирование ожирения печени был также подтвержден в той же степени и значимости в других сопоставленных наборах данных ( HR : 1,4, 95% CI : 1,018–1,927 в наборе данных с калибром 0,3; HR : 1,452, 95 % CI : 1.021–2.065 в наборе данных с толщиной 0,1) (таблицы S5 и S6).

Рис. 2. Кумулятивная частота прогрессирования жировой дистрофии печени после сопоставления показателей предрасположенности.

(A) Все пациенты (N = 512), (B) Пациенты с начальным ожирением печени (N = 124), (C) Пациенты без начального ожирения печени (N = 388).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236506.g002

Модель прогнозирования, связанная с прогрессированием ожирения печени

Помимо многомерного анализа, мы создали модели прогнозирования 1, 2, 3 и 4, включающие различные смешивающие факторы, чтобы еще раз подтвердить причинную связь между применением тамоксифена и прогрессированием ожирения печени. Как показано в Таблице 5, тамоксифен был значительно связан с прогрессированием ожирения печени независимо от всех этих факторов.После поправки на возраст, ИМТ, диабет, гипертензию, статус менопаузы, факторы, связанные с раком и другие лабораторные данные, тамоксифен был независимо связан с повышенным риском ожирения печени (до сопоставления, HR : 2,998, 95% CI : 1,646 –5,462, P <0,001; после сопоставления HR : 2,907, 95% CI : 1,451–5,821, P = 0,003).

Затем мы провели анализ подгрупп в группе тамоксифена, чтобы найти какие-либо корреляции между степенью стеатоза печени с продолжительностью приема препарата или изменениями ферментов печени.Однако мы не обнаружили значимых или клинически значимых корреляций при использовании коэффициента корреляции Спирмена (данные не показаны).

Влияние прогрессирования жировой дистрофии печени на смертность

Кроме того, мы проанализировали влияние ожирения печени на прогноз больных раком груди. Когда пациенты были разделены на две группы в соответствии с прогрессированием ожирения печени, не было существенной разницы в долгосрочной смертности между двумя группами (до сопоставления P = 0.928, S3A Рис; после сопоставления, P = 0,471, S3B фиг.). Учитывая период наблюдения с нашей когортой, сердечно-сосудистый риск, возможно, вызванный тамоксифеном, не был полностью оценен. В одномерном (таблица S4) и многомерном анализах (таблица 6) прогрессирование ожирения печени не оказало значительного влияния на смертность пациентов с раком груди ( HR : 0,753, 95% CI : 0,380–1,493, P = 0,417) , хотя стадия рака и возраст были связаны со смертностью.

Обсуждение

Недавние исследования показали, что 10-летняя адъювантная терапия тамоксифеном превосходит 5-летнюю терапию тамоксифеном в снижении риска рецидива рака груди или смерти.[8, 18] С тех пор расширенный адъювант тамоксифен (10 лет) рекомендуется для отдельных групп высокого риска. Однако исследований, посвященных влиянию тамоксифена на частоту ожирения печени у большой популяции, все еще мало. Поскольку использование тамоксифена было продлено до 10 лет, ожидается, что его побочные эффекты, такие как ожирение печени, еще больше увеличатся.

Крупнейшее исследование ожирения печени, вызванного тамоксифеном, было проведено в 2005 году, в нем приняли участие 5 408 пациентов в Италии [9]. Однако основным недостатком этого исследования было то, что возникновение ожирения печени оценивалось не с помощью визуализации, а по увеличению уровня печеночного фермента.Кроме того, пациенты, включенные в это исследование, были не больными раком груди, а здоровыми женщинами, перенесшими гистерэктомию. После этого, хотя было опубликовано несколько исследований, группа пациентов была настолько неоднородной, что можно было прийти к твердому заключению, и факторы, которые могли повлиять на развитие жировой дистрофии печени, не были скорректированы. [19, 20] В этом исследовании мы представили риск тамоксифена по сравнению с контролем или AI точно с использованием сопоставления PS и множественного регрессионного анализа Кокса с большой когортой пациентов.Тамоксифен оказал большое влияние как на развитие ожирения печени de novo , так и на ухудшение состояния жировой ткани печени по сравнению с другими методами лечения. Кроме того, наблюдалось устойчивое увеличение заболеваемости жировым гепатозом пропорционально кумулятивной дозе, как видно на кривой Каплана-Мейера.

Механизм того, как тамоксифен вызывает ожирение печени, еще недостаточно изучен. Наиболее репрезентативная гипотеза — это гипотеза «множественных ударов», которая предполагает, что накопление жира сделает печень уязвимой для оксидантов, а затем вторичные удары ( e . г ., Тамоксифен) может способствовать развитию стеатогепатита. [9] Известно, что в этом процессе производство большого количества активных форм кислорода, снижение митохондриального β-окисления и повышение TNF-α играет важную роль в лекарственном стеатогепатите. [21] Наше исследование подтвердило эту гипотезу тем фактом, что тамоксифен больше ассоциировался с ухудшением состояния жировой ткани печени у пациентов с уже существующей жировой тканью, чем у пациентов без нее.

Вторая гипотеза состоит в том, что тамоксифен снижает метаболизм липидов, подавляя эстроген.Эстроген может регулировать метаболизм липидов в печени посредством ERα, ERβ или GPER в зависимости от степени экспрессии генов печени. [22] Действительно, частота ожирения печени после менопаузы постепенно увеличивается. Это можно интерпретировать так, что при более сильном подавлении эстрогена происходит более ожирение печени. Тамоксифен, как известно, вызывает более высокий уровень депривации эстрогена, чем ИИ. В то время как AI блокирует выработку эстрогена у женщин в менопаузе, у которых уже было показано снижение выработки эстрогена, тамоксифен блокирует эстроген, связываясь с его рецептором в пременопаузальном статусе.[23, 24] Наше исследование также продемонстрировало, что частота ожирения печени была пропорциональна степени депривации эстрогена, которая была самой высокой в ​​группе тамоксифена, за которой следовали ингибиторы ароматазы и контрольная группа.

Поскольку тамоксифен может вызывать или усугублять ожирение печени в основном у восприимчивых пациентов, важно заранее провести тщательное наблюдение, особенно в группах высокого риска, таких как группы с высоким ИМТ или наличием базального ожирения печени. Однако в настоящее время неясно, следует ли отменить тамоксифен после развития ожирения печени.В нашем исследовании возникновение ожирения печени не повлияло на прогноз рака груди. Таким образом, мы не уверены в пользе и вреде прекращения приема тамоксифена, потому что трудно адекватно отразить риск сердечно-сосудистых заболеваний в течение пятилетнего периода наблюдения. В руководстве рекомендуется снизить вес на 10%, а не сразу же прекращать прием препарата [21]. Кроме того, был отчет, показывающий, что упражнения средней интенсивности продолжительностью более 150 минут в неделю могут снизить риск развития ожирения печени.[25] Если ожирение печени не улучшается с помощью этого метода, можно рассмотреть вопрос о приостановке приема тамоксифена или его замене на AI.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, главное ограничение — это ретроспективный характер. Пациенты не были случайно распределены по модальностям, что означало, что выбор методов мог быть необъективным. Кроме того, были некоторые субъекты, у которых не было визуальных исследований в течение периода последующего наблюдения, что привело к отсутствию данных. Наряду с указанными выше недостатками, это исследование было разработано для снижения систематической ошибки путем сопоставления оценок склонности.Этот результат может быть использован для дальнейшего проспективного когортного исследования. Во-вторых, количественная оценка стеатоза оценивалась с помощью УЗИ или КТ. Что касается диагностической способности КТ без усиления при жировой дистрофии печени, чувствительность макровезикулярного стеатоза 30% или выше составляла 0,991 (95% ДИ : 0,960–0,999), а специфичность — 1,0 (95% ДИ : 0,97, 1,00 [26, 27] В целом диагностические характеристики КТ без усиления сравнимы с УЗИ и MR-PDFF. [28] Учитывая доступность и цену, он имеет небольшие преимущества перед МРТ, а совместимость между считывающими устройствами и внутри считывателя превосходит УЗИ.Кроме того, недавние исследования Artz et al. [29] и Лука и др. [15] предположил, что простое измерение ослабления на основе ROI с помощью КТ имеет обратную линейную зависимость от содержания жира, измеренного с помощью МР-спектроскопии. Эти исследования предполагают, что КТ можно использовать в качестве биомаркера для количественной визуализации как для обнаружения, так и для количественной оценки содержания жира в печени. В-третьих, мы не оценивали, улучшилось ли ожирение печени после отмены тамоксифена из-за относительно короткого периода наблюдения. Это позволит установить причинную связь между употреблением тамоксифена и прогрессированием ожирения печени.Наконец, изучение азиатов может быть неприменимо ко всем другим расам.

В заключение, тамоксифен может быть важным фактором риска возникновения и прогрессирования ожирения печени. Пациентам с высоким риском необходимо тщательное наблюдение и скрининг. Кроме того, для этих групп населения следует рассмотреть возможность мультидисциплинарного подхода с участием гепатологов. В будущем могут потребоваться исследования с использованием точной количественной оценки стеатоза (например, транзиторная эластография, методика на основе МРТ) с большой проспективной когортой.

Благодарности

Мы благодарим Ын-Э Чжон (библиотекарь, медицинская библиотека, больница Пучхон при университете Сунчунхян) за тщательную корректуру рукописи.

Ссылки

1. 1. Лим Э, Мецгер-Филхо О., Винер ЕР. Естественная история рака груди, положительного по рецепторам гормонов. Онкология. 2012; 26 (8): 688–94, 96. pmid: 22957400.
2. 2. Тамоксифен для лечения рака груди на ранних стадиях: обзор рандомизированных исследований. Совместная группа исследователей раннего рака груди.Ланцет. 1998. 351 (9114): 1451–67. pmid: 9605801.
3. 3. Фишер Б., Костантино Дж., Редмонд С., Пуассон Р., Боуман Д., Кутюр Дж. И др. Рандомизированное клиническое испытание по оценке тамоксифена в лечении пациентов с раком молочной железы без лимфатических узлов и опухолями, положительными по рецепторам эстрогена. Медицинский журнал Новой Англии. 1989. 320 (8): 479–84. pmid: 2644532.
4. 4. Амир Э., Серуга Б., Нираула С., Карлссон Л., Окана А. Токсичность адъювантной эндокринной терапии у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ.Журнал Национального института рака. 2011. 103 (17): 1299–309. pmid: 21743022.
5. 5. Ли Би, Юнг Э.А., Ю ДжДж, Ким С.Г., Ли CB, Ким Ю.С. и др. Распространенность, частота возникновения и факторы риска неалкогольной жировой болезни печени, связанной с тамоксифеном: систематический обзор и метаанализ. Liver Int. 2020; 40 (6): 1344–55. Epub 2020/03/15. pmid: 32170895.
6. 6. Хонг Н, Юн Х.Г., Со Д.Х., Пак С., Ким С.И., Сон Дж. Х. и др. Различные модели риска недавно развившихся жировых отложений печени и изменений липидов при приеме тамоксифена по сравнению с ингибиторами ароматазы у женщин в постменопаузе с ранним раком груди: когортное исследование с согласованной оценкой склонности.Eur J Cancer. 2017; 82: 103–14. Epub 2017/06/27. pmid: 28651157.
7. 7. Нишино М., Хаякава К., Накамура Ю., Моримото Т., Мукаихара С. Влияние тамоксифена на содержание жира в печени и развитие стеатоза печени у пациентов с раком груди: высокая частота поражения и быстрое восстановление после завершения терапии тамоксифеном. AJR Американский журнал рентгенологии. 2003. 180 (1): 129–34. Epub 2002/12/20. pmid: 124
   .
8. 8. Дэвис С., Пан Х., Годвин Дж., Грей Р., Арриагада Р., Райна В. и др.Долгосрочные эффекты продолжения приема тамоксифена в адъювантном режиме до 10 лет по сравнению с прекращением лечения через 5 лет после постановки диагноза рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена: ATLAS, рандомизированное исследование. Ланцет. 2013. 381 (9869): 805–16. pmid: 23219286; PubMed Central PMCID: PMC3596060.
9. 9. Bruno S, Maisonneuve P, Castellana P, Rotmensz N, Rossi S, Maggioni M и др. Заболеваемость и факторы риска неалкогольного стеатогепатита: проспективное исследование с участием 5408 женщин, участвовавших в итальянском исследовании химиопрофилактики тамоксифена.Bmj. 2005; 330 (7497): 932. pmid: 15746106; PubMed Central PMCID: PMC556336.
10. 10. Чаласани Н., Юноси З., Лавин Дж. Э., Чарльтон М., Куси К., Ринелла М. и др. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология. 2018; 67 (1): 328–57. Epub 2017/07/18. pmid: 28714183.
11. 11. Градишар В.Дж., Андерсон Б.О., Балассаниан Р., Блэр С.Л., Бурштейн Г.Дж., Сир А. и др. Рак груди, версия 4.2017, Руководство NCCN по клинической практике в онкологии. J Natl Compr Canc Netw. 2018; 16 (3): 310–20. Epub 2018/03/11. pmid: 29523670.
12. 12. Сааде С., Юноси З.М., Ремер Э.М., Грамлих Т., Онг Дж. П., Херли М. и др. Польза радиологической визуализации при неалкогольной жировой болезни печени. Гастроэнтерология. 2002. 123 (3): 745–50. pmid: 12198701.
13. 13. Лупсор М., Бадеа Р. Визуализирующая диагностика и количественная оценка стеатоза печени: приемлемая альтернатива пункционной биопсии? Румынский гастроэнтерологический журнал.2005. 14 (4): 419–25. pmid: 16400362.
14. 14. Лиманонд П., Раман С.С., Лассман С., Сэйр Дж., Гобриал Р.М., Бусуттил Р.В. и др. Макровезикулярный стеатоз печени у живых родственных доноров печени: корреляция между КТ и гистологическими данными. Радиология. 2004. 230 (1): 276–80. pmid: 14695401.
15. 15. Саба Л., ди Мартино М., Боско С., Дель Монте М., де Чекко С.Н., Ломбардо В. и др. Классификация стеатозной печени по MDCT: мультицентрический анализ. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015; 27 (3): 290–7.Epub 2015/01/30. pmid: 25629573.
16. 16. Вохра С., Гойал Н., Гупта С. Предоперационная КТ-оценка потенциальных доноров при трансплантации печени от живого донора. Индийский журнал радиологии и визуализации. 2014; 24 (4): 350–9. pmid: 25489128; PubMed Central PMCID: PMC4247504.
17. 17. Дэвид В. Хосмер С.Л. младший, Сюзанна Мэй. Прикладной анализ выживаемости: регрессионное моделирование данных времени до события. Джон Вили и сыновья. 2011; 618.
18. 18. Аль-Мубарак М., Тибау А., Темплтон А.Дж., Сескон Д.В., Окана А., Серуга Б. и др.Расширенный адъювант тамоксифена при раннем раке груди: метаанализ. PloS один. 2014; 9 (2): e88238. pmid: 24586311; PubMed Central PMCID: PMC3930532.
19. 19. Пан Х. Дж., Чанг Х. Т., Ли Ч. Связь между лечением тамоксифеном и развитием различных стадий неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с раком груди. Журнал Медицинской ассоциации Формозан = Тайвань йи чжи. 2016; 115 (6): 411–7. Epub 2015/06/15. pmid: 26071793.
20. 20. Ян Й.Дж., Ким К.М., Ан Дж.Х., Ли Д.Б., Шим Дж.Х., Лим Ю.С. и др.Клиническое значение жировой болезни печени, вызванной тамоксифеном и торемифеном, у пациентов с раком груди. Грудь. 2016; 28: 67–72. Epub 2016/05/31. pmid: 27240168.
21. 21. Осман К.А., Осман М.М., Ахмед М.Х. Неалкогольный стеатогепатит, вызванный тамоксифеном: где мы сейчас и куда идем? Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств. 2007; 6 (1): 1–4. pmid: 17181445.
22. 22. Пальмизано Б.Т., Чжу Л., Стаффорд Дж. М.. Роль эстрогенов в регуляции липидного обмена печени.Adv Exp Med Biol. 2017; 1043: 227–56. Epub 2017/12/11. pmid: 29224098; PubMed Central PMCID: PMC5763482.
23. 23. Хак Р., Ахмед С.А., Фишер А., Авила С.К., Ши Дж., Го А. и др. Эффективность ингибиторов ароматазы и тамоксифена в уменьшении последующего рака груди. Лекарство от рака. 2012; 1 (3): 318–27. pmid: 23342281; PubMed Central PMCID: PMC3544463.
24. 24. Perez EA. Профили безопасности тамоксифена и ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии гормонально-зависимого рака груди на ранней стадии.Анналы онкологии: официальный журнал Европейского общества медицинской онкологии. 2007; 18 Дополнение 8: viii26–35. pmid: 178.
25. 25. Чанг ХТ, Пан Х.Дж., Ли Ч. Профилактика неалкогольной жировой болезни печени, связанной с тамоксифеном, у пациентов с раком молочной железы. Клинический рак груди. 2018; 18 (4): e677 – e85. pmid: 29287963.
26. 26. Зеб И., Ли Д., Насир К., Кац Р., Лариджани В. Н., Будофф MJ. Компьютерная томография в оценке жировой болезни печени в популяционном исследовании: многоэтническое исследование атеросклероза.Acad Radiol. 2012. 19 (7): 811–8. Epub 2012/04/24. pmid: 22521729; PubMed Central PMCID: PMC3377794.
27. 27. Пак С.Х., Ким П.Н., Ким К.В., Ли С.В., Юн С.Е., Пак С.В. и др. Макровезикулярный стеатоз печени у живых доноров печени: использование КТ для количественной и качественной оценки. Радиология. 2006. 239 (1): 105–12. Epub 2006/02/18. pmid: 16484355.
28. 28. Ли К., Дхьяни М., Граджо-младший, Сирлин С., Самир А. Текущее состояние визуализации при неалкогольной жировой болезни печени.Мир J Hepatol. 2018; 10 (8): 530–42. Epub 2018/09/08. pmid: 301; PubMed Central PMCID: PMC6120999.
29. 29. Artz NS, Hines CD, Brunner ST, Agni RM, Kuhn JP, Roldan-Alzate A, et al. Количественная оценка стеатоза печени с помощью двухэнергетической компьютерной томографии: сравнение с эталонными тканевыми стандартами и количественная магнитно-резонансная томография у мышей ob / ob. Invest Radiol. 2012. 47 (10): 603–10. Epub 2012/07/28. pmid: 22836309; PubMed Central PMCID: PMC34.

Предотвращение долгосрочных эффектов у онкологических больных после наркологических каникул — наука и исследования

Компьютерное моделирование предполагает, что комбинации лекарств могут защитить от длительного снижения уровня лекарств у некоторых пациентов после перерыва в приеме противоракового препарата тамоксифен.

— Автор Конн Гастингс

Исследователи из Германии использовали методы компьютерного моделирования, чтобы оценить, как перерыв в приеме противораковых препаратов влияет на количество лекарства в крови пациентов. Они обнаружили, что даже короткий двухнедельный перерыв может привести к длительному снижению уровня лекарств в крови, потенциально снижая эффективность лечения. Тем не менее, ученые также предлагают решение: конкретное лекарство и комбинацию доз, которые могут помочь быстро вернуть уровни лекарств на должный уровень.

Регулярный прием лекарств важен для поддержания соответствующих уровней в крови и достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Однако это сложно для пациентов, которым необходимо принимать лекарства в течение очень длительного времени или с лекарствами, имеющими неприятные побочные эффекты. Тамоксифен — это лекарство, используемое для лечения определенных типов рака груди, поскольку оно может предотвратить рост раковых клеток. Одобрен в качестве долгосрочной терапии, ее можно принимать до 10 лет. В целом тамоксифен хорошо переносится пациентами и является эффективным средством лечения рака груди.

Тамоксифен превращается в несколько активных молекул лекарственного средства ферментом в печени под названием CYP2D6. Одна из наиболее важных активных форм тамоксифена называется эндоксифеном. В зависимости от генетического фона пациента у них могут быть типы CYP2D6, которые более или менее эффективны при превращении тамоксифена в эндоксифен.

Пациенты с менее активными вариантами CYP2D6 называются слабыми метаболизаторами, пациенты с промежуточными вариантами — промежуточными метаболизаторами, а пациенты с наиболее активными вариантами — экстенсивными метаболизаторами.Обширные метаболизаторы связаны с лучшим терапевтическим эффектом от данной дозы тамоксифена по сравнению с промежуточными или слабыми метаболизаторами.

Если пациент уходит в «наркологический отпуск» и прекращает прием лекарств на длительный период, важно выяснить, насколько быстро могут упасть его уровни наркотиков в крови, и как быстро вернуть их к нормальным значениям. .

Обычно эти эффекты изучаются на здоровых добровольцах. Однако, учитывая, что тамоксифен иногда может иметь неприятные побочные эффекты, давать его здоровым добровольцам является этической проблемой.Также трудно точно оценить соблюдение пациентом режима приема лекарств. В исследовании, недавно опубликованном в журнале Frontiers in Pharmacology , исследователи из Bayer и Университета Мюнстера в Германии вместо этого использовали математическое моделирование для оценки эффектов отпусков препарата тамоксифеном у 24000 пациентов с виртуальным раком груди с различными уровнями активности CYP2D6.

Поразительно, но, согласно модели, даже короткие двухнедельные перерывы в лечении вызывают резкое снижение уровня активного метаболита эндоксифена в крови.После отпуска потребовалось более 100 дней использования стандартных доз тамоксифена, чтобы вернуть эндоксифен к предпраздничным уровням у экстенсивных метаболизаторов.

Однако одновременное введение определенной дозы тамоксифена и эндоксифена резко сократило время, необходимое для достижения предпраздничных уровней эндоксифена в крови. Эта специфическая комбинация лекарств и доза вернули уровни эндоксифена к требуемой концентрации всего за 5 или 7 дней, что на 116 и 54 дня быстрее, чем возобновление лечения перед отпуском, для экстенсивных или промежуточных метаболизаторов, соответственно.

«Эти результаты показывают, что для разных генотипов и разных комбинаций лекарств влияние отпусков лекарств сильно различается», — говорит автор-корреспондент д-р Майкл Блок, старший научный сотрудник отдела клинической фармакометрии фармацевтического подразделения Bayer. «Следующим возможным шагом могло бы стать начало аналогичных оценок для других соединений, которые демонстрируют генотип-зависимое поведение в организме».

Выбор антидепрессанта может повлиять на выживаемость женщин, принимающих тамоксифен при раке груди

Обновленную версию этого сообщения можно найти ЗДЕСЬ.

Тамоксифен — это СЭРМ (селективный модулятор рецепторов эстрогена), применяемый у женщин с раком груди; это снижает риск рецидива и улучшает общую выживаемость. Тамоксифен также может использоваться для снижения риска рака груди у женщин с высоким риском этого заболевания. Чтобы быть полностью эффективным, тамоксифен должен метаболизироваться до активного метаболита, эндоксифена, с помощью фермента печени CYP2D6. Следовательно, любой совместно вводимый агент, который ингибирует этот фермент, будет снижать превращение тамоксифена в эндоксифен, тем самым потенциально снижая эффективность тамоксифена в качестве терапии рака груди.

Многие, но не все, обычно используемые антидепрессанты являются ингибиторами CYP2D6. Многие женщины с раком груди принимают антидепрессанты для лечения расстройств настроения и тревожных расстройств; Кроме того, антидепрессанты SSRI и SNRI также широко используются в качестве негормональных средств лечения приливов. Более 25% женщин, испытывающих приливы, связанные с терапией тамоксифеном, в настоящее время назначают антидепрессанты для облегчения симптомов.

В 2006 году консультативный комитет FDA рекомендовал обновить этикетку продукта тамоксифена, чтобы отразить повышенный риск неэффективности лечения при совместном применении тамоксифена с мощными ингибиторами CYP2D6.Эта рекомендация была основана на данных нескольких исследований (в частности, Jin et al, 2005), которые пришли к выводу, что при одновременном назначении тамоксифена с антидепрессантами, ингибирующими CYP2D6, в частности пароксетином и флуоксетином, наблюдалось значительное снижение уровней циркулирующего эндоксифена у некоторых женщин. Однако эти более ранние исследования не оценивали долгосрочные клинические результаты.

Недавнее исследование, опубликованное в British Medical Journal , свидетельствует о том, что антидепрессанты, которые являются мощными ингибиторами ферментов CYP2D6, могут снижать эффективность тамоксифена и приводить к худшим результатам.

В этом ретроспективном популяционном исследовании Келли и его коллеги проанализировали данные 24 430 женщин (66 лет и старше), лечившихся от рака груди тамоксифеном за 13-летний период (с 1993 по 2005 гг.). Из этих женщин 30,6% получали хотя бы один антидепрессант во время приема тамоксифена. Наиболее часто назначаемым антидепрессантом был пароксетин (25,9%), за ним следовали сертралин (22,3%), циталопрам (19,2%), венлафаксин (15%), флуоксетин (10,4%) и флувоксамин (7,1%).2%). Трициклические антидепрессанты были назначены 18,3% женщин. Женщины с плохой приверженностью к тамоксифену и умершие от неизвестных причин были исключены из анализа. За субъектами наблюдали с даты индекса до смерти от рака груди или до конца периода исследования, в зависимости от того, что наступило раньше.

Из 2 430 женщин, получавших тамоксифен и один СИОЗС, 374 (15,4%) умерли от рака груди во время наблюдения; среднее время наблюдения составило 2,38 года. После поправки на возраст, продолжительность лечения тамоксифеном и другие потенциальные искажающие факторы исследователи обнаружили повышенный риск смерти от рака груди у женщин, принимающих пароксетин, мощный ингибитор CYP2D6).Напротив, повышенный риск смерти от рака груди не был связан с воздействием других антидепрессантов во время лечения тамоксифеном.

Исследование показало, что единственным антидепрессантом, повышающим риск смерти от рака груди, был пароксетин. Флуоксетин, сильный ингибитор CYP2D6, не влиял на риск; однако авторы предполагают, что это открытие может быть связано с небольшим количеством женщин, принимающих флуоксетин в этом исследовании. В заключение авторы рекомендуют клиницистам избегать использования любых препаратов, которые являются сильными ингибиторами CYP2D6.Эта рекомендация также подтверждается открытием Гетца и его коллег, которые продемонстрировали, что у женщин с недостаточной функцией фермента CYP2D6 (плохие метаболизаторы) риск рецидива рака груди почти в 2 раза выше по сравнению с женщинами, у которых была полная функция CYP2D6 (хорошие метаболизаторы). .

В то время как некоторые статьи рекомендуют избегать всех антидепрессантов SSRI, депрессия часто встречается у женщин, получающих лечение от рака груди, и может быть более распространена у тех, кто принимает тамоксифен.В этой ситуации нельзя игнорировать депрессию; консервативный подход к его управлению будет подчеркивать осторожность при совместном применении, чтобы избежать значительных взаимодействий.

1. По возможности избегайте приема антидепрессантов, включая флуоксетин и пароксетин, которые являются сильными ингибиторами фермента CPY2D6 (см. Список ниже).

2. Если антидепрессант используется исключительно для лечения приливов, вместо него можно использовать другие агенты, такие как габапентин (нейронтин).

3. Если невозможно избежать приема этих антидепрессантов, другим вариантом только для женщин в постменопаузе может быть переход с тамоксифена на ингибитор ароматазы, если это целесообразно с медицинской точки зрения.

Сильные ингибиторы (по возможности следует избегать):

• Пароксетин (Паксил)

• Флуоксетин (прозак)

• Бупропион (Веллбутрин)

• Дулоксетин (Cymbalta)

Умеренные ингибиторы:

• Сертралин (Золофт)

• Циталопрам / эсциталопрам (Celexa / Lexapro)

• Доксепин (синекван)

Слабые ингибиторы (применение не ограничивается лечением тамоксифеном):

• Венлафаксин (Эффексор)

• Десвенлафаксин (Пристик)

Рута Нонакс, MD, PhD

Хадин Иоффе, MD, MSc

Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, et al.Фармакогенетика биотрансформации тамоксифена связана с клиническими результатами эффективности и приливами. J Clin Oncol 23: 9312-9318, 2005

Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T., Storniolo AM, Li L, Araba A, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Rae JM, Hayes DF, Flockhart DA. Генотип CYP2D6, использование антидепрессантов и метаболизм тамоксифена во время адъювантного лечения рака груди. J Natl Cancer Inst. 2005 5 января; 97 (1): 30-9.

Келли CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, Paszat LF.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и смертность от рака груди у женщин, получающих тамоксифен: популяционное когортное исследование.

BMJ. 2010; 340: c693.

Подробнее:

CYP2D6 и тамоксифен: использование фармакогеномики для открытия старого лекарства (клиника Майо)

Тестирование на CYP2D6 для пациентов с раком груди: есть ли что-то еще? (Онкологическая сеть)

Молекулярные механизмы тамоксифен-ассоциированного рака эндометрия (Обзор)

1.Введение

Тамоксифен остается адъювантным препаратом первой линии для пациентов с пременопаузальным раком груди с рецептором эстрогена-α (ERα) положительные опухоли и часто назначают в постменопаузе. самки с опухолями ERα +. Тамоксифен действует как антагонист ERα и блокирует его сигнальный путь в клетках рака молочной железы ERα +. Риск рецидива рака груди и риск Тамоксифен значительно уменьшает рак контралатеральной груди лечение. Пять лет лечения тамоксифеном снизили риск рецидив через 10 лет на 37% у женщин в возрасте 50–59 лет и на 54% у женщин в возрасте 60–69 лет.Недавно проведенное исследование показало, что для пациенты с ERα + раком молочной железы, продолжающие прием тамоксифена до 10 лет вместо того, чтобы прекращать производство через пять лет, производит дальнейшее снижение частоты рецидивов и смертности (1). После его введения в 1970-е годы тамоксифен прописывали миллионам пациентов с ERα + рак груди, на который приходится ~ 70% всех случаев рака груди пациенты (2). Тамоксифен сейчас доступен как дженерик во всем мире, что сделало его единственным самый назначаемый препарат в мире для лечения любого рака (2).В 1998 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США Администрация также одобрила тамоксифен как средство от рака груди. профилактический препарат для групп пациентов высокого риска, увеличивающий количество женщин, которым прописывают тамоксифен и дальше.

Хотя тамоксифен чрезвычайно эффективен лечение рака груди, этот препарат также имеет серьезную сторону последствия. Один из самых значительных и вредных побочных эффектов лечения тамоксифеном в постменопаузе — его способность увеличивать вероятность развития поражений эндометрия у пациента, включая гиперплазия, полипы, карциномы и саркомы (3).Повышенный риск эндометрия рак варьируется между исследованиями, от 1,5 до 6,9 раз (4). Риск рака эндометрия не связан с суточной дозировкой тамоксифена, но с более длительная продолжительность и накопительное использование (5). Риск рака эндометрия у Пользователи тамоксифена значительно увеличиваются с увеличением массы тела среди женщин в постменопаузе (6).

Независимо от приема тамоксифена, рак груди пациенты имеют повышенный риск пролиферации эндометрия расстройства, включая гиперплазию, на что указывает высокий распространенность данной патологии у больных раком груди пройти оценку эндометрия до начала введение тамоксифена (7,8).В В недавнем исследовании исходная гистероскопическая оценка показала частота 31,3% от общей заболеваемости эндометрием при бессимптомном течении постменопаузальные ERα + пациенты с раком груди (9). Для пациентов с эндометрием такие состояния, как гиперплазия без атипии, до приема тамоксифена лечение, скорость перехода к более поздней стадии поражения эндометрия составляют почти 50% после 24 месяцев приема тамоксифена администрация (10).

Изначально рак эндометрия, вызванный тамоксифеном воздействия считались опухолями с хорошим прогнозом.Однако больше Недавние исследования показали, что у этого рака эндометрия есть относительно плохой прогноз. Рак эндометрия у пользователей тамоксифена часто относится к менее благоприятным морфологическим подтипам и таким образом может иметь повышенную смертность (1). Трехлетний рак эндометрия удельная выживаемость значительно снижается с 94% для непользователей до 76% для пользователей тамоксифена старше пяти лет (5). В большом исследовании случай-контроль риск и прогноз рака эндометрия после применения тамоксифена при раке груди произошел рак эндометрия III и IV стадии чаще у длительно принимающих тамоксифен, чем у лиц, не принимающих тамоксифен.В кроме того, у долгосрочных пользователей значительно выше риски развивающиеся злокачественные смешанные мезодермальные опухоли или саркомы эндометрий, чем у тех, кто не принимал тамоксифен (15,4% против 2,9%; P <0,02). Выжившие после рака груди, у которых был рак эндометрия. гистологического типа высокого риска имели более длительную медианную продолжительность предшествующее использование тамоксифена по сравнению с теми, у кого более низкий риск гистологические типы (11).

Поскольку чистая польза от тамоксифена значительно превышает риск, всемирное использование тамоксифена для лечения рака груди Ожидается, что пациенты будут продолжать, особенно в качестве дженерика.Следовательно, снижение риска рака эндометрия тамоксифеном пользователи становятся все более важной целью профилактики рака. К сожалению, поскольку побочные эффекты рака эндометрия в о пользователях тамоксифена сообщалось в 1997 г., текущее понимание как воздействие тамоксифена влияет на ткань эндометрия и вызывает рак эндометрия остается ограниченным, несмотря на несколько механизмов предлагается. Этот обзор суммирует текущий взгляд на возможные задействованные механизмы и перспективы на будущее исследования, направленные на предотвращение развития рака эндометрия у пользователей тамоксифена.

2. Молекулярные механизмы тамоксифен-индуцированный рак эндометрия

В отличие от большинства клеток рака молочной железы ERα +, тамоксифен вызывает рост клеток в раковых клетках эндометрия в пробирка. Несколько сигнальных путей, которые способствуют развитию клетки пролиферация, включая митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) пути, пути c-MYC и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), были повышены после воздействия тамоксифена (12). В соответствии с наблюдаемыми эффектами в культуре клеток in vitro воздействие тамоксифена способствует пролиферация клеток эндометрия in vivo.Разовая инъекция тамоксифена сильно вызывал увеличение влажной массы матки и пролиферация эндометрия через 16 часов после инъекции у мышей (13). Надежная индукция маркеры пролиферации, включая pRb, циклин D, циклин E, циклин A и циклин-зависимая киназа (CDK) 2 наблюдалась через 8–16 ч. постинъекция; снижение до базального уровня наступает к 48 ч (14). Клинические данные, сравнивающие эндометрий пользователей и непотребителей тамоксифена также указал, что Воздействие тамоксифена способствует разрастанию эндометрия.В индекс апоптоза / пролиферации, определяемый путем измерения маркер пролиферации Ki67 и маркеры апоптоза / антиапоптоза Fas, FasL и Bcl2 выше в доброкачественных поражениях эндометрия Пользователи тамоксифена по сравнению с теми, кто не употреблял тамоксифен (15,16). Недавно было обнаружено, что миметик Bh4 ABT-737 частично противодействуют гиперплазии эндометрия, вызванной тамоксифеном (17). Комбинированное введение ABT-737 с тамоксифеном для мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом для За 10 дней удалось обратить вспять увеличение веса матки, вызванное Только лечение тамоксифеном, возможно, через стимуляцию апоптоза.Однако молекулярный механизм действия миметиков Bh4 в блокирование эффектов тамоксифена требует дальнейшего изучения.

Помимо пролиферации клеток, тамоксифен имеет было показано, что способствует ремоделированию цитоскелета и миграции в клетки рака эндометрия. Воздействие тамоксифена вызывает очаговую адгезию фосфорилирование киназы (FAK) посредством регулируемого внеклеточными сигналами киназ (ERK) и передачи сигналов Src, что способствует миграции (18). Влияние тамоксифена на миграция клеток, по-видимому, зависит от передачи сигналов ER.В ERα положительный Клетки Исикавы, ингибирование ERα блокирует эффекты миграции тамоксифен, тогда как в ER-отрицательных клетках рака эндометрия RL95-2, миграция опосредуется через рецептор 30, связанный с G-белком (GPR30) и путь ERK / FAK (19). В частности, тамоксифен не только способствует инвазии клеток рака эндометрия, он более чем вдвое увеличивает инвазию стромальных клеток эндометрия в трехмерная модель сокультуры (20). Паракринные факторы высвобождаются из стромальные клетки эндометрия способны стимулировать эпителиальный пролиферация клеток эндометрия (21), подчеркивая важность стромального клетки в канцерогенезе эндометрия.Эти результаты ясно продемонстрировать роль тамоксифена на стромальных клетках эндометрия и повысить вероятность того, что тамоксифен способствует раку эндометрия частично за счет его воздействия на строму.

3. Повреждение ДНК, вызванное тамоксифеном

Тамоксифен метаболизируется до ряда метаболитов. с эстрогенными эффектами, а также с реактивными промежуточными продуктами, которые может образовывать аддукты белка или ДНК, вызывая повреждение ДНК. Следовательно, это была выдвинута гипотеза, что тамоксифен вызывает злокачественные новообразования за счет генотоксичность.Тамоксифен известен как сильный канцероген для печени в крысы (22-25) и высокая частота мутаций р53 обнаруживается в гепатокарциномах, вызванных воздействием тамоксифена (26). Внутрибрюшинный введение тамоксифена самкам мышей приводит к образованию аддуктов печеночной ДНК (27). Однако анализ аддуктов тамоксифен (Tam) -ДНК в эндометрии ткани пациентов, получавших тамоксифен, дали смешанные полученные результаты. В нескольких исследованиях не удалось обнаружить аддукты Там-ДНК в ткань эндометрия (28,29), в отличие от ряда других исследования (30,31).Кроме того, образование аддукта Там-ДНК был обнаружен в железистом и поверхностном эпителии после инкубация эксплантатов эндометрия человека с тамоксифеном (32). В то время как образование аддукта Там-ДНК возможно в тканях человека, неопровержимые доказательства того, что это приводит рак эндометрия отсутствует. Кроме того, риск развития гепатоцеллюлярный рак минимален у женщин, получавших тамоксифен, и образование аддукта Там-ДНК в ткани эндометрия происходит на чрезвычайно низкий уровень и только у нескольких женщин.В соответствии с отсутствие эффектов повреждения ДНК на эндометрий, связанный с тамоксифеном ткань, крупномасштабная хромосомная сравнительная геномная гибридизация анализ сравнения геномного профиля опухолей эндометрия из длительное (> 2 года) воздействие тамоксифена на грудь и без воздействия онкологические пациенты показали, что геномные аберрации неразличимы в двух группах (33). Вместо этого геномные профили коррелирует с морфологическими подтипами опухолей эндометрия (33). Следовательно, важность генотоксичность как основной путь развития эндометрия, индуцированного тамоксифеном рак неясен.

4. Влияние тамоксифена на гены-драйверы спорадический рак эндометрия

Было показано, что несколько генов связаны с спорадический рак эндометрия. Один из самых распространенных генетических изменения — это мутация или потеря гетерозиготности в фосфатазы и ген гомолога тензина (PTEN), встречающийся в 35–50% карциномы эндометрия I типа. Другие распространенные изменения ДНК включают повышенную нестабильность микроспутников (MSI) из-за дефектов в генах семейства репарации несоответствия ДНК и генных мутациях в K-ras (34), β-катенин и p53.Мутация протоонкогена K-ras чаще всего встречается в кодонах 12 и 13 экзона 1 и обнаружен в 4,5–23% эндометрия. гиперплазия и 18–26% карцином эндометрия (35,36). Мутации β-катенина присутствуют в 14–44% эндометрия I типа. раковые заболевания и мутации в MSI выявляются у 20–40% больных типа I карциномы эндометрия и часто сосуществуют с мутациями PTEN. Секвенирование и анализ генетических мутаций этих генов в образцы тканей тамоксифен-ассоциированного и спорадического эндометрия онкологические больные были проведены рядом исследовательских групп.В большинстве случаев пациенты, подвергшиеся воздействию тамоксифена, имели аналогичная частота мутаций в генах PTEN, p53 и MSI, как у не подвергшихся воздействию женщины с раком эндометрия (37–40).

Частота мутации K-ras в тамоксифен-связанных полипы эндометрия спорны; о заболеваемости сообщили быть высоким (43–64%) в некоторых случаях по сравнению с 4,5–23% наблюдается с непользователями (41,42). Кроме того, наличие мутации K-ras значительно зависит от продолжительности лечения тамоксифеном (43).Напротив, в других отчетах нет значительная разница наблюдалась между Пациенты, принимавшие и не лечившиеся тамоксифеном (37–39). Аналогичным образом, более высокие показатели мутации или сверхэкспрессии р53 были сообщается в нескольких исследованиях (5,39), но нет в других (44). β-катенин частота мутаций может быть повышена у женщин, получавших тамоксифен (38), однако результаты также непоследовательны. Вероятность увеличения тамоксифена частота рака эндометрия за счет увеличения мутаций генов-драйверов для спорадический рак эндометрия низкий.Вместо этого тамоксифен длительно воздействие может способствовать канцерогенезу эндометрия преимущественно за счет негеномных изменений. Возможно, что тамоксифен предлагает клетки эндометрия, которые содержат уже существующие мутации — преимущество роста за счет эстрогенных и эпигенетических переделки. Результатом этих мероприятий является значительный увеличение заболеваемости раком эндометрия в долгосрочной перспективе пользователи тамоксифена.

5. Эстрогенное действие тамоксифена

В клетках рака молочной железы тамоксифен действует как ER антагонист, конкурируя с эстродиолом за связывание и индуцируя конформационные изменения, которые блокируют взаимодействие ER с белки-соактиваторы (45).Однако как селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), тамоксифен действует как антагонист и / или агонист ER, в зависимости от на ткани-мишени и может модулировать передачу сигнала пути эстроген-чувствительных генов. В ткани эндометрия тамоксифен, как известно, оказывает эстрогенное действие.

Один механизм, который может объяснить антагонизм и агонистические эффекты тамоксифена в различных тканях-мишенях дифференциальное рекрутирование ко-регуляторов в ген-мишень ER промоутер.В клетках рака молочной железы тамоксифен вызывает набор корепрессоров, корепрессоров ядерных рецепторов и сайленсинга медиатор рецепторов ретиноидов и гормонов щитовидной железы к мишени ER промоторы (12). Однако в эндометрий, тамоксифен рекрутирует соактиваторы стероидного рецептора коактиватор-1 (SRC-1), усиленный при раке груди-1 (AIB1) и CREB-связывающий белок (CBP), а не корепрессоры, нацелены на ER ген (12). Ингибирование SRC-1 в Клетки Исикавы устранили экспрессию генов, индуцированную тамоксифеном (12).Этот дифференциал наем сорегулятора, по-видимому, ограничивается целями ER, которые не содержат классический эстрогеновый ответный элемент (ERE) в своих промоторы, включая c-MYC и IGF1 (12). Тканзависимый механизм действия тамоксифена можно объяснить относительным обилием кофакторы в разных тканях (46). Уровень экспрессии ко-регуляторов таких как SRC-1, находится на низком уровне в клетках рака молочной железы MCF7 по сравнению с клетки эндометрия Ishikawa (12). Кроме того, активность SRC-1 регулируется киназой Src, которая высокоактивен в клетках рака эндометрия по сравнению с молочной железой раковые клетки (47).Однако это механизм лишь частично объясняет различия, наблюдаемые между клетки рака груди и эндометрия, поскольку тамоксифен не проявляет агонистические эффекты во всех генах-мишенях эстрогена, что указывает на участие других молекулярных механизмов.

А также влияет на транскрипционную активность ERα, тамоксифен, как было показано, регулирует уровни экспрессии ERα в эндометрии. Несколько исследований показали, что экспрессия ERα в доброкачественном эндометрии выше при раке груди пациенты, принимающие тамоксифен, по сравнению с пациентами, не принимающими тамоксифен (48,15), тем самым способствуя эстроген-опосредованному рост клеток.И наоборот, снижение экспрессии ERα на эндометрии. также сообщалось о раке. Более 60% тамоксифена длительного приема пользователи имеют ERα-отрицательный эндометрий, тогда как только 26,2% непользователи являются ERα-отрицательными (5). Это наблюдение согласуется с данными о том, что мыши перорально дозированный тамоксифен на раннем этапе развития показал заметное снижение экспрессии ERα при отсутствии или очень слабом окрашивании эндометрий, строма и миометрий (49). Объяснение этого несоответствия может быть, что в клетках с пониженной регуляцией ERα повышенная регуляция другие варианты или изоформы сплайсинга ER при воздействии тамоксифена компенсировал потерю ERα.ER-α36, вариантная форма ERα, которая локализуется на плазматической мембране, было показано, что активируется в раковых клетках эндометрия (50). Экспрессия ER-α36 увеличивается с воздействием тамоксифена на клетки рака эндометрия (50). Кроме того, ER-α36 опосредует тамоксифен-индуцированные пути MAPK и Akt и необходимы для Тамоксифен-стимулированный рост клеток эндометрия (50).

Кроме активации ядерных рецепторов эстрогена на индуцируют нижестоящую геномную передачу сигналов, также известно, что эстроген активируют быстрые негеномные сигнальные события независимо от ядерная ER.GPR30, сиротский рецептор, связанный с G-белком, был предложен как новый мембраносвязанный рецептор эстрогена, участвующий в быстрые негеномные эффекты эстрогена. Провода активации GPR30 к высвобождению фактора роста, связанного с гепарином (HB-EGF), который в в свою очередь, запускает рецептор эпидермального фактора роста человека (EGFR) / путь трансдукции MAPK (51). При раке эндометрия сверхэкспрессия GPR30 чаще встречается в тяжелой и поздней стадии опухоли, что коррелирует с плохим прогнозом (52).

Тамоксифен действует как агонист GPR30, стимулируя пролиферация и рост клеток. GPR30 опосредует тамоксифен стимулирующее воздействие на клетки карциномы эндометрия in vitro, возможно, за счет стимуляции фосфорилирования MAPK (53). Подавление GPR30 устраняет Тамоксифен-стимулированная пролиферация клеток рака эндометрия (53). Что еще более важно, значимая корреляция между экспрессией GPR30 и выявлена ​​патология эндометрия, вызванная тамоксифеном (54). Когортное исследование, сравнивающее паттерн экспрессии GPR30 в ткани эндометрия из груди онкологические пациенты, получавшие тамоксифен или другой адъювант терапии, показали, что интенсивность экспрессии GPR30 была существенно коррелировал со временем между началом лечение тамоксифеном и развитие эндометрия нарушение.Среди пациентов с раком молочной железы, получавших тамоксифен, 43,8% показали полноценное окрашивание GPR30, тогда как только 13,6% были наблюдается в контрольной группе (54).

6. Гены, регулируемые тамоксифеном, обнаруживают перекрывающийся, но отличный профиль по сравнению с генами-мишенями эстрадиол

Исследования с использованием различных модельных систем были проводится для систематического определения молекулярных путей под действием тамоксифена и эстрадиола in vitro и в естественным образом. Эти исследования показали, что, хотя перекрытие между генами, индуцированными тамоксифеном и эстрадиолом профили экспрессии, тамоксифен также регулирует свой собственный специфический набор генов в клетках эндометрия.

В исследовании Tamm-Rosenstein et al (55) раковая клетка эндометрия Ishikawa линии обрабатывали тамоксифеном или эстрадиолом в течение 12 часов, после чего РНК-секвенирование. Воздействие тамоксифена изменило экспрессию 1013 гены. Из них только 224 (22%) гена перекрываются с эстрадиолом. лечение; все остальные были мишенями для гена, специфичного для тамоксифена, в пути, включая репликацию, рекомбинацию и репарацию ДНК, в в дополнение к прогрессированию клеточного цикла и клеточной сборке и организация. Примечательно, что хотя тамоксифен часто считается агонист эстрогена в клетках эндометрия, результаты транскриптома указывают на то, что тамоксифен является антагонистом и агонистом в отношении Клеточная линия Исикавы.Точно так же исследование с использованием первичных культур культур эпителия эндометрия человека показали, что большинство генов, измененных лечением тамоксифеном в течение 24 часов, были эстроген-независимый (56). Фонг и др. (13) вводили разовая доза тамоксифена или этинилэстрадиола для незрелых овариэктомированных мышей, и наблюдалось значительное увеличение маточного влажная масса через 24 ч. Анализ микроматрицы показал, что тамоксифен гены-мишени этинилэстрадиола перекрываются, но тамоксифен также независимо регулируемые гены, связанные с ростом клеток и пролиферация, организация цитоскелета, внеклеточный матрикс модификация, синтез нуклеотидов, репликация ДНК, белок синтез и обмен, метаболизм липидов, гликолиз и иммунологические ответы (13).Кроме того, микроматричный анализ тканей эндометрия пациента выявили, что 67% регулируемых тамоксифеном генов перекрываются с лечение эстрадиолом (13). В частности, эти исследователи обнаружили, что тамоксифен использует тот же набор клеточных гены цикла, такие как эстрадиол, чтобы способствовать пролиферации клеток в ткань эндометрия, однако, в меньшей степени (57).

Большинство экспериментов, направленных на понимание механизм рака эндометрия, вызванного тамоксифеном. с коротким воздействием тамоксифена, в диапазоне от 16 до 72 часов после одиночного администрация.Результаты, полученные с помощью этих методов, помогают в выявление непосредственных мишеней тамоксифена на эндометрии клетки. Однако связь заболеваемости раком эндометрия частота с продолжительностью воздействия тамоксифена указывает на то, что длительное воздействие тамоксифена оказывает дополнительное стимулирующее действие на канцерогенез эндометрия. Поскольку канцерогенез эндометрия — это прогрессирующее, а не внезапное событие, кратковременное воздействие клетки эндометрия к тамоксифену вряд ли выявляют все сигнальные пути, которые имеют решающее значение для промотированного тамоксифеном рак эндометрия.Чтобы понять эффекты долгосрочного воздействие тамоксифена на ткань эндометрия, анализы гена профиль экспрессии на основе крупномасштабных клинических данных и экспериментов при длительном лечении тамоксифеном не требуется.

На сегодняшний день только небольшие исследования по сравнению профили экспрессии тамоксифен-ассоциированного и спорадического рака эндометрия из образцов пациентов. В одно исследование, никаких различий в экспрессии генов не наблюдалось профиль, когда рак, вызванный тамоксифеном, был сопоставлен по степени и стадия рака эндометрия, не связанного с тамоксифеном; это может были связаны с небольшим количеством образцов опухоли (58).Однако другое исследование с на микрочипе ткани пациента, соответствующем стадии профили экспрессии в опухолях эндометрия различны в Пользователи тамоксифена по сравнению с теми, кто не употреблял тамоксифен (59). Неконтролируемая кластеризация всех генов во всех образцах выявлено, что опухоли от пациентов, которые использовали тамоксифен сгруппировался вместе и был отделен от образцов тем, кто никогда не принимал тамоксифен. Это исследование выявило 256 по-разному выраженные гены, большинство из которых были тамоксифен-специфичный. Примечательно, что некоторые из этих генных продуктов, включая p53, RelA, MYC, EGFR и β-катенин, имеют решающее значение компоненты проводящих путей, которые, исходя из их нормальных физиологических функции, могут быть важны в канцерогенезе эндометрия (59).Кроме того, эти гены также было показано, что он активирует и модулирует резистентность к тамоксифену клетки рака груди, что указывает на то, что длительное лечение тамоксифен может стимулировать аналогичные генные сети, способствующие развитию рака прогрессирование клеток эндометрия и преодоление чувствительности в груди раковые клетки.

7. Путь передачи сигналов UPR-mTOR-аутофагия

Исследование эндокринной резистентности при раке груди продемонстрировал, что путь передачи сигналов UPR часто активируется эндокринными терапевтическими вмешательствами (60).На эндоплазматическом ретикулуме (EnR) стресс, шаперонный белок GRP78 высвобождается из сенсора белки и, таким образом, активирует три различных звена пути UPR: IRE1-XBP1, PERK-eIF2α и ATF6. Путь UPR, способствующий выживанию: временно активируется для защиты клеток от стресса EnR в норме клетки; однако он часто постоянно активируется в раковых клетках, содействие выживанию. Компоненты UPR, такие как XBP1 и GRP78, являются высоко экспрессируется в эндокринно-устойчивых клетках рака груди, которые подвергались длительному воздействию тамоксифена или фаслодекса (61,62).Фаслодекс — чистый антагонист ЭР, который активирует деградацию рецепторного белка. Активированный UPR играет важную роль в регуляции клеточной судьбы посредством модуляции апоптоз и аутофагия в клетках рака груди (61). Как последствия длительного приема тамоксифена воздействие на индукцию сигнального пути UPR в груди раковые клетки часто не зависят от ЭР, поэтому разумно предсказать что длительное воздействие тамоксифена может индуцировать передачу сигналов UPR в клетки эндометрия аналогичным образом. Активированная сигнализация UPR может способствовать выживанию клеток и уклонению от апоптоза, которые необходим для прогрессирования рака в ткани эндометрия.

В соответствии с этой гипотезой, лечение тамоксифеном индуцирует экспрессию стрессового шаперона EnR GRP78 в железистых и поверхностный эпителий в эксплантатах эндометрия человека, что указывает на активация сигнального пути стресса EnR / UPR в этих клетках (32). Наши предварительные данные, показывает, что ткань эндометрия, длительно лечившаяся тамоксифеном, крысы экспрессируют более высокие уровни компонентов UPR генов фосфора-eIF2α и CHOP по сравнению с контрольными крысами, не получавшими тамоксифен (неопубликованные данные) также подтверждают эту гипотезу.При раке груди клеток, GRP78, как было показано, модулирует активность mTOR для стимулирования аутофагия (61). Номер исследования показали, что сигнальный путь mTOR важен при тамоксифен-ассоциированном раке эндометрия. Среднее выражение mTOR у пациентов с тамоксифен-ассоциированным раком эндометрия был значительно выше по сравнению с группой без тамоксифена (63). Добавление mTOR ингибитор RAD001 (Эверолимус) может предотвратить тамоксифен-ассоциированный гиперплазия эндометрия у мышей и значительно уменьшается окрашивание ядерного антигена пролиферирующих клеток, вызванное тамоксифеном в эпителиальных и железистых клетках (64).Кроме того, RAD001 снижает пролиферация стромальных клеток эндометрия при лечении тамоксифеном мышей, которые, как известно, посылают паракринные сигналы, чтобы способствовать пролиферация эпителиальных клеток эндометрия (64). Дальнейшее расследование для определения роль сигнального пути стресса EnR-UPR-mTOR-аутофагия в тамоксифен-ассоциированный рак эндометрия, особенно после долгосрочное воздействие, необходимо срочно дать представление о разработка стратегий профилактики рака для пациентов, принимающих тамоксифен.

Блокировка путей, необходимых для эндокринная резистентность груди и эндометрия, связанного с тамоксифеном канцерогенез имеет огромное значение при клиническом раке профилактика. Тамоксифен является доказанным эффективным терапевтическим и профилактический препарат от рака груди, направленный на два основных препятствия которые ограничивают его клиническое использование, имеют значительную пользу для груди онкологические больные. Сигнальный путь EnR стресс-UPR может быть идеальная цель, если доказано, что она имеет решающее значение для тамоксифен-ассоциированного рак эндометрия.Кроме того, накопление доказательств указывает на то, что что физиология и гомеостаз передачи сигналов EnR и UPR пути связаны с ожирением. В частности, IRE1α-XBP1 ветвь пути UPR имеет решающее значение в метаболизм глюкозы и липидов в дополнение к функции инсулина. Ожирение является установленным фактором риска как рака груди, так и рак эндометрия. Следовательно, помимо прямого воздействия на эндокринная резистентность при раке молочной железы и тамоксифен-индуцированном рак эндометрия, блокирование пути UPR может косвенно приносят пользу тамоксифену, подавляя ожирение.

8. Выводы

Тамоксифен — наиболее широко используемый рак груди терапия и профилактические препараты во всем мире. Понимание молекулярные механизмы рака эндометрия, вызванного тамоксифеном, важно для определения стратегий по снижению риска развития рак эндометрия у пациентов с раком груди, получающих лечение тамоксифен. Поскольку метаболиты тамоксифена могут быть генотоксичными, тамоксифен функционирует главным образом через негеномные пути, чтобы способствовать канцерогенез эндометрия.Модуляция эстрогенных путей важен в опосредовании эффектов, способствующих пролиферации клеток тамоксифена в клетках эндометрия. Кроме того, тамоксифен известен для регулирования генных мишеней, которые не зависят от эстрогена. Тем не мение, генные мишени или сети, которые необходимы для тамоксифена при длительном воздействии тамоксифена рак эндометрия остается быть определенным. Недавние исследования и наши собственные данные показывают, что UPR и передача сигналов mTOR может иметь значение при длительном применении тамоксифена рак эндометрия, вызванный воздействием.Поскольку эти два пути также основные факторы, способствующие развитию эндокринной резистентности в клетки рака молочной железы, нацеленные на них, могут принести пользу при лечении тамоксифеном больных раком груди за счет снижения эндокринной резистентности, а также рак эндометрия после длительного использования. Большой масштаб данные клинического профиля генов и долгосрочные эксперименты с тамоксифеном с исследования на животных in vitro и in vivo необходимы для дополнительно прояснить участие этих двух путей и молекулярных механизмы, которые необходимы для эндометрия, связанного с тамоксифеном рак.

Список литературы

1	Дэвис С., Пан Х., Годвин Дж. И др .; Адъювант Тамоксифен. Группа сотрудничества «Дольше против короткого» (ATLAS): Долгосрочные эффекты продолжения адъювантного тамоксифена до 10 лет по сравнению с прекращением приема через 5 лет после диагностики эстрогена рецептор-положительный рак молочной железы: ATLAS, рандомизированное исследование. Ланцет. 381: 805–816. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar:
2	Jordan VC: Тамоксифен: вестник нового эпоха профилактической терапии.J Natl Cancer Inst. 89: 747–749. 1997. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
3	Джонс М.Э., ван Лиувен Ф.е., Хоогендорн МЫ и др.: Выживаемость рака эндометрия после рака груди в зависимости от к лечению тамоксифеном: объединенные результаты из трех стран. Грудь Cancer Res. 14: R	2. Вид Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI
4	Коэн I: патологии эндометрия связанные с лечением тамоксифеном в постменопаузе.Gynecol Oncol. 94: 256–266. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
5	Бергман Л., Белен М.Л., Галле М.П., ​​Холлема H, Benraadt J и van Leeuwen FE: Риск и прогноз эндометрия рак после тамоксифена при раке груди. Комплексный рак Группа ALERT Центров по оценке рака печени и эндометрия Риск после приема тамоксифена. Ланцет. 356: 881–887. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
6	Swerdlow AJ и Jones ME; Британский Вторая группа по изучению рака тамоксифена.Тамоксифен для лечения груди рак и риск рака эндометрия: исследование случай-контроль. J Natl Cancer Inst. 97: 375–384. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
7	Берлиер М., Шарль А., Галант С. и Доннез J: Побочные эффекты тамоксифена со стороны матки: необходимость систематического предварительный скрининг. Obstet Gynecol. 91: 40–44. 1998. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
8	Гарути Дж., Целлани Ф., Сентинайо Дж., Сита Дж., Nalli G и Luerti M: исходная оценка эндометрия до тамоксифен при раке груди у бессимптомных женщин в менопаузе.Gynecol Oncol. 98: 63–67. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
9	Лопес Д.М., Фернандес Ю.Г., Санчес А.В., Альварес М. И., Рейнальдо М. И. и Дельгадо Р. К.: исходная гистероскопия оценка эндометрия у бессимптомных женщин в постменопаузе с эстроген-рецептор-положительный рак груди. Менопауза. 20: 64–71. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar
10	Гарути Дж., Целлани Ф., Сентинайо Дж., Сита Дж., Налли Дж. И Луерти М: гистопатологическое поведение эндометрия гиперплазия во время терапии тамоксифеном при раке груди.Гинеколь Онкол. 101: 269–273. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar
11	Бланд А.Е., Калингерт Б., Секорд А.А. и др .: Связь между применением тамоксифена и раком эндометрия высокого риска гистологические типы. Gynecol Oncol. 112: 150–154. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar
12	Шан И и Браун М: Молекулярный детерминанты тканевой специфичности SERM. Наука.295: 2465–2468. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
13	Фонг CJ, Burgoon LD, Williams KJ, Forgacs А.Л. и Захаровский Т.Р.: сравнительные временные и дозозависимые морфологические и транскрипционные эффекты матки, вызванные тамоксифен и этинилэстрадиол у неполовозрелых мышей, подвергшихся овариэктомии. BMC Genomics. 8: 1512007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
14	Чжан Х., МакЭлрат Т., Тонг У. и Поллард JW: Молекулярные основы индукции тамоксифена в матке мышей пролиферация эпителиальных клеток.J Endocrinol. 184: 129–140. 2005 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
15	Mourits MJ, Ten Hoor KA, van der Zee AG, Willemse PH, de Vries EG и Hollema H: Влияние тамоксифена на пролиферация и экспрессия стероидных рецепторов в постменопаузе эндометрий. J Clin Pathol. 55: 514–519. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
16	Mourits MJ, Hollema H, de Vries EG, Ten Хор К.А., Виллемсе PH и Van Der Zee AG: Апоптоз и параметры, связанные с апоптозом, в отношении воздействия тамоксифена в постменопаузальном эндометрии.Hum Pathol. 33: 341–346. 2002 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
17	Вайллант Ф., Мерино Д., Ли Л. и др.: Нацеливание на BCL-2 с помощью миметика Bh4 ABT-199 в эстрогенах рецепторно-положительный рак груди. Раковая клетка. 24: 120–129. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
18	Акконча Ф, Барнс Си Джей и Кумар Р. Эстроген и тамоксифен вызывают ремоделирование и миграцию цитоскелета в раковых клетках эндометрия.Эндокринология. 147: 1203–1212. 2006 г. Просмотр статьи: Google Scholar
19	Tsai CL, Wu HM, Lin CY и др.: Эстрадиол и тамоксифен вызывают миграцию клеток через GPR30 и активацию киназа фокальной адгезии (FAK) при раке эндометрия с низким или без ядерного рецептора эстрогена α (ERα). PLoS One. 8: e729992013. Просмотр статьи: Google Scholar
20	Тейлор А.Х., Калати В. и Хабиба М.: Эстрадиол и тамоксифен усиливают инвазию в строму эндометрия клетки в трехмерной совместной модели аденомиоза.Удобрение Стерил. 101: 288–293. 2014. Просмотр статьи: Google Scholar
21	Кук П.С., Бьюкенен Д.Л., Янг П. и др.: Стромальные рецепторы эстрогенов опосредуют митогенные эффекты эстрадиола на эпителий матки. Proc Natl Acad Sci U S. A. 94: 6535–6540. 1997. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
22	Уильямс GM, Ятропулос MJ, Джорджевич М.В. и Кальтенберг OP: Трифенилэтиленовый препарат тамоксифен является сильным канцероген печени у крыс.Канцерогенез. 14: 315–317. 1993 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
23	Hard GC, Williams GM и Iatropoulos MJ: Тамоксифен и рак печени. Ланцет. 342: 444–445. 1993. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
24	Картью П., Мартин Э.А., Уайт И.Н. и др .: Тамоксифен вызывает кратковременное кумулятивное повреждение ДНК и опухоли печени. у крыс: продвижение фенобарбиталом.Cancer Res. 55: 544–547. 1995. PubMed / NCBI
25	Hirsimäki P, Hirsimäki Y, Nieminen L и Payne BJ: Тамоксифен вызывает гепатоцеллюлярную карциному в печени крыс: 1-летнее исследование с двумя антиэстрогенами. Arch Toxicol. 67: 49–54. 1993. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
26	Премьер-министр Ванкуцем, генеральный директор Лазаруса П. и Уильямса: Частые и специфические мутации гена p53 крысы в гепатокарциномы, вызванные тамоксифеном.Cancer Res. 54: 3864–3867. 1994. PubMed / NCBI
27	Ферр Б.Дж. и Джордан В.Ч .: Фармакология. и клиническое использование тамоксифена. Pharmacol Ther. 25: 127–205. 1984 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
28	Кармайкл П.Л., Сардар С., Крукс Н. и др.: Отсутствие данных ВЭЖХ 32P-пост-мечения тамоксифен-ДНК аддукты в эндометрии человека. Канцерогенез.20: 339–342. 1999 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
29	Беланд Ф.А., Черчвелл М.И., Дёрге Д.Р. и др. al: Электрораспылительная ионизация-тандемная масс-спектрометрия и Анализ аддуктов тамоксифен-ДНК после мечения 32P у людей. J Natl Cancer Inst. 96: 1099–1104. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
30	Шибутани С, Равиндернатх А, Сузуки Н, Terashima I, Sugarman SM, Grollman AP и Pearl ML: Идентификация аддуктов тамоксифен-ДНК в эндометрии женщин, получавших тамоксифен.Канцерогенез. 21: 1461–1467. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
31	Шибутани С, Сузуки Н, Терашима I, Sugarman SM, Grollman AP и Pearl ML: аддукты тамоксифен-ДНК обнаружен в эндометрии женщин, получавших тамоксифен. Chem Res Toxicol. 12: 646–653. 1999. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
32	Андерссон Х., Хельместам М, Зебровска А, Olovsson M и Brittebo E: Тамоксифен-индуцированное образование аддуктов и клеточный стресс в железах эндометрия человека.Утилизация наркотиков. 38: 200–207. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar
33	Fles R, Hoogendoorn WE, Platteel I и др .: Геномный профиль опухолей эндометрия зависит от морфологического подтипа, а не тамоксифена. Гены Хромосомы Рак. 49: 699–710. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
34	Ерамян А., Морено-Буэно Дж., Дольчет Х и др. al: Карцинома эндометрия: молекулярные изменения, вовлеченные в опухоль развитие и прогресс.Онкоген. 32: 403–413. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar
35	Lagarda H, Catasus L, Arguelles R, Матиас-Гуйю X и Прат Дж .: мутации K-ras при карциномах эндометрия с микроспутниковой нестабильностью. J Pathol. 193: 193–199. 2001 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
36	Сан Х., Эномото Т., Шройер К.Р. и др .: Клональный анализ и мутации в генах PTEN и K-ras в гиперплазия эндометрия.Diagn Mol Pathol. 11: 204–211. 2002 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
37	Прасад М, Ван Х, Дуглас В, Баракат Р. Р. и Элленсон LH: Молекулярно-генетическая характеристика тамоксифен-ассоциированный рак эндометрия. Gynecol Oncol. 96: 25–31. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar
38	Турбинер Дж., Морено-Буэно Дж., Дахия С. и др. al: Клинико-патологический и молекулярный анализ эндометрия. карцинома, связанная с тамоксифеном.Мод Pathol. 21: 925–936. 2008 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
39	Ясуэ А., Хасэгава К. и Удагава Ю.: Эффекты тамоксифена на эндометрий и его механизм канцерогенность. Hum Cell. 24: 65–73. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
40	Хольц Д., Рамондетта Л. М., Берк Т. В., Палаццо JP, Dunton CJ, Atkinson EN и Broaddus RR: экспрессия PTEN в тамоксифен-ассоциированный рак эндометрия.Anticancer Res. 22: 2945–2948. 2002.
41	Валлен М., Томас Э, Висакорпи Т., Холли К. и Mäenpää J: Мутации эндометрия K-ras в груди в постменопаузе онкологические пациенты, получавшие адъювантную терапию тамоксифеном или торемифеном. Cancer Chemother Pharmacol. 55: 343–346. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar
42	Хатисуга Т, Миякава Т, Цудзиока Х, Horiuchi S, Emoto M и Kawarabayashi T: мутация K-ras в полипы эндометрия, связанные с тамоксифеном.Рак. 98: 1890–1897. 2003 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
43	Хатисуга Т., Цудзиока Х, Хориучи С., Удоу Т, Эмото М и Каварабаяси Т: мутация K-ras в эндометрии пациентов с раком молочной железы, получавших тамоксифен, при сравнении тамоксифен и торемифен. Br J Cancer. 92: 1098–1103. 2005 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
44	Миранда С.П., Трайман П., Кандидо Б.Б. и др.: Экспрессия белков p53, Ki-67 и CD31 в полипах эндометрия женщин в постменопаузе, получавших тамоксифен.Int J Gynecol Рак. 20: 1525–1530. 2010.PubMed / NCBI
45	Бжозовский А.М., Пайк А.С., Даутер З. и др .: Молекулярные основы агонизма и антагонизма эстрогенов рецептор. Природа. 389: 753–758. 1997. Просмотр Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI
46	Макдоннелл Д.П.: Молекулярные детерминанты фармакологии рецепторов эстрогенов. Maturitas. 48 (Дополнение 1): S7–12. 2004 г.Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
47	Шах Ю.М. и Роуэн Б.Г.: киназа Src. Этот путь способствует действию агониста тамоксифена в эндометрии Исикавы клетки за счет фосфорилированной стабилизации эстрогена рецептор (альфа) промотор взаимодействия и повышенный стероидный рецептор коактиватор 1 активность. Мол Эндокринол. 19: 732–748. 2005 г. Просмотр статьи: Google Scholar
48	Элкас Дж., Армстронг А., Поль Дж., Каттитта Ф., Мартинес А и Грей К. Модуляция стероидных рецепторов эндометрия и гены, регулирующие рост, тамоксифеном.Obstet Gynecol. 95: 697–703. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
49	Мехассеб МК, Белл СК и Хабиба МА: эффекты тамоксифена и эстрадиола на дифференцировку миометрия и организация во время раннего развития матки у мышей CD1. Репродукция. 138: 341–350. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
50	Lin SL, Yan LY, Zhang XT и др.: ER-alpha36, вариант ER-alpha, способствует развитию агониста тамоксифена действие на клетки рака эндометрия через MAPK / ERK и PI3K / Akt пути.PLoS One. 5: e 010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
51	Filardo EJ, Quinn JA, Frackelton AR Jr и Bland KI: Действие эстрогена через рецептор, связанный с G-белком, GPR30: стимуляция аденилатциклазы и цАМФ ослабление рецептора эпидермального фактора роста к MAPK сигнальная ось. Мол Эндокринол. 16: 70–84. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
52	Смит Х.О., Лесли К.К., Сингх М., Куоллз К.Р., Revankar CM, Joste NE и Prossnitz ER: GPR30: новый индикатор плохая выживаемость при раке эндометрия.Am J Obstet Gynecol. 196: 3862007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
53	Vivacqua A, Bonofiglio D, Recchia AG, Musti AM, Picard D, Andò S и Maggiolini M: связанный с белком G рецептор GPR30 опосредует пролиферативные эффекты, вызванные 17бета-эстрадиол и гидрокситамоксифен в клетках рака эндометрия. Мол Эндокринол. 20: 631–646. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar
54	Игнатов Т., Эггеманн Х., Семчук А. и др .: Роль GPR30 в патологии эндометрия после тамоксифена для груди рак.Am J Obstet Gynecol. 203: 5952010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
55	Тамм-Розенштейн К., Симм Дж., Сухорущенко М., Салуметс А. и Метсис М.: Изменения в транскриптоме линия клеток рака эндометрия Ishikawa человека, индуцированная эстрогеном, прогестерон, тамоксифен и мифепристон (RU486) по данным РНК-секвенирование. PLoS One. 8: e6813. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
56	Pole JC, Gold LI, Orton T, Huby R и Кармайкл П.Л .: Изменения экспрессии генов, вызванные эстрогенами и селективные модуляторы рецепторов эстрогена у человека, выращенного в первичной культуре клетки эндометрия: сигналы, которые распознают канцероген для человека тамоксифен.Токсикология. 206: 91–109. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar
57	Gielen SC, Santegoets LA, Hanifi-Moghaddam P, Burger CW и Blok LJ: передача сигналов эстрогенами и тамоксифеном в эндометрий человека. Дж. Стероид Биохим Мол Биол. 109: 219–223. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
58	Ferguson SE, Olshen AB, Viale A, Awtrey CS, Barakat RR и Boyd J: Профилирование экспрессии генов тамоксифен-ассоциированный рак матки: доказательства двух молекулярных классы рака эндометрия.Gynecol Oncol. 92: 719–725. 2004 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
59	Gielen SC, Kühne LC, Ewing PC, Blok LJ и Burger CW: Лечение рака груди тамоксифеном требует отчетливый профиль экспрессии генов на эндометрии человека: поисковое исследование. Endocr Relat Cancer. 12: 1037–1049. 2005 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
60	Кларк Р., Кук К.Л., Ху Р. и др.: Стресс эндоплазматического ретикулума, развернутый белковый ответ, аутофагия и комплексная регуляция клеток рака груди судьба.Cancer Res. 72: 1321–1331. 2012.PubMed / NCBI
61	Кук К.Л., Шаджахан А.Н., Вярри А., Джин Л., Hilakivi-Clarke LA и Clarke R: белок, регулируемый глюкозой 78 контролирует перекрестный обмен между апоптозом и аутофагией для определения антиэстрогеновая реакция. Cancer Res. 72: 3337–3349. 2012 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI
62	Гомес Б.П., Риггинс Р.Б., Шаджахан А.Н. и др .: Человеческий X-бокс-связывающий белок-1 обеспечивает независимость от эстрогена и устойчивость к антиэстрогенам в клеточных линиях рака груди. No related posts. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт